崔旋旋 師維 陸宗慶 李惠 楊旻

作者單位：230601 安徽合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)二科，心肺復(fù)蘇與危重病實(shí)驗(yàn)室

對于危重癥患者，合理的抗感染治療可顯著改善其臨床預(yù)后，但由于自身疾病和其他潛在危險(xiǎn)因素的影響，危重癥患者常具有顯著的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)差異，臨床上常規(guī)抗菌藥物種類以及劑量的選擇并不適用于此類患者［1］。因此，由歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）等多個(gè)機(jī)構(gòu)聯(lián)名成立研究小組，通過對成人危重癥患者抗菌藥物治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）的現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧和分析，于2020年發(fā)表了《抗菌藥物監(jiān)測在成人危重癥患者中的應(yīng)用》。本指南在對每種抗菌藥物進(jìn)行詳細(xì)分析后指出，通過TDM可使危重癥患者的抗菌藥物劑量個(gè)體化，從而提高患者的臨床療效；最后，該指南針對危重癥患者進(jìn)行抗菌藥物治療時(shí)是否推薦使用TDM以及如何使用TDM給出了詳細(xì)的介紹及建議。本文對該指南抗菌藥物部分進(jìn)行解讀，旨在為我國重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)師能更好地使用抗菌藥物提供參考。

1 指南制定流程

由ESICM、歐洲臨床微生物學(xué)和感染疾病協(xié)會(huì) （European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases，ESCMID）的危重癥患者藥物代謝動(dòng)力學(xué)/ 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetic/pharmacodynamics， PK/PD）研究組、國際治療藥物監(jiān)測和臨床毒理 學(xué)協(xié)會(huì)（International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology，IATDMCT）、 際抗菌藥物化療學(xué)會(huì)（International Society of Antimicrobial Chemotherapy，ISAC）組建指南撰寫小組，通過在PubMed數(shù)據(jù)庫使用（“anti-bacterial agents” OR “antifungal agents” OR “antiviral agents”）AND（“drug monitoring” OR “pharmacokinetics” OR “pharmacodynamics”）AND（“critical care” OR “critical illness” OR “intensive care units”）等關(guān)鍵詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，同時(shí)對每種抗菌藥物（如美羅培南）和相關(guān)的抗菌藥物類別（如碳青酶烯類）進(jìn)行檢索，不限定檢索期限。各小組對成人危重癥患者使用抗菌藥物的臨床療效及不良反應(yīng)進(jìn)行回顧分析和總結(jié)，評估每種抗菌藥物是否適用于TDM，針對意見分歧之處進(jìn)行協(xié)商討論。最終采用李克特（Likert）七級(jí)量表法（1＝強(qiáng)烈不推薦，2＝不推薦，3＝稍微不推薦，4＝中立，5＝弱推薦，6＝推薦，7＝強(qiáng)烈推薦）來評估專家組成員對于危重癥患者應(yīng)用TDM指導(dǎo)抗菌藥物使用的立場。當(dāng)1和2（消極共識(shí)）或6和7（積極共識(shí)）≥75%時(shí)達(dá)成共識(shí)。

2 危重癥患者的PK/PD問題

2.1 PK的改變 PK主要運(yùn)用數(shù)學(xué)原理和方法闡述藥物在機(jī)體內(nèi)代謝的動(dòng)態(tài)規(guī)律，是定量研究藥物在生物體內(nèi)過程（包括吸收、分布、代謝和排泄）的一門學(xué)科。PK通過監(jiān)測給藥劑量和間隔時(shí)間，評估藥物在其作用部位能否達(dá)到安全的有效濃度。藥物在體內(nèi)的代謝過程決定了藥物在作用部位的濃度，危重癥患者由于自身因素（如基礎(chǔ)疾病和自身疾?。┘爸委煾深A(yù)措施共同影響器官功能，可改變藥物在患者體內(nèi)的分布容積（volume of distribution，Vd）和（或）藥物清除率（clearance rate，CL），顯著影響抗菌藥物的PK。

2.2 Vd的改變 Vd是當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物按此時(shí)的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時(shí)所需的體液容積。危重癥患者體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的改變顯著影響抗菌藥物的Vd，當(dāng)出現(xiàn)血管內(nèi)皮障礙時(shí)，親水性抗菌藥物（如氨基糖苷類、β-內(nèi) 酰胺類、達(dá)托霉素和糖肽類）的Vd將增大［2］；當(dāng)發(fā)生低蛋白血癥時(shí)，頭孢曲松、達(dá)托霉素、厄他培南和替考拉寧等高蛋白結(jié)合率抗菌藥物的游離（或未結(jié)合）部分增加，致使Vd增大［3］。此外，患者體質(zhì)也會(huì)影響抗菌藥物的Vd［4］，如肥胖患者由于組織間液和肌肉含量增加，使親水性藥物的Vd明顯增大，而過多的脂肪組織將顯著影響親脂性藥物的Vd。

2.3 CL的改變 CL是機(jī)體清除器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積，即單位時(shí)間內(nèi)有多少體積的血漿中所含藥物被清除。藥物大多通過腎臟代謝清除，危重癥患者因腎功能較差而影響CL。因此，人們開始關(guān)注腎清除增強(qiáng)（augmented renal clearance，ARC）對危重癥患者的影響。ARC定義為收集8～ 24 h尿液測量肌酐清除率＞130 mL·min-1·1.73 m-2， 即腎臟對循環(huán)溶質(zhì)（如代謝廢物和藥物）的清除能力增強(qiáng)［5］。雖然其潛在機(jī)制尚不清楚且鑒別比較困難，但ARC對危重癥患者體內(nèi)抗菌藥物的PK影響顯著，增加的肌酐清除率與抗菌藥物血藥濃度呈負(fù)相關(guān)。當(dāng)患者出現(xiàn)ARC時(shí)，可能需要增加給藥劑量或延長輸注時(shí)間來確保療效。此外，一些重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）常見治療方法的使用也會(huì)影響CL，如腎臟替代療法（renal replacement therapy，RRT）、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等。

2.4 PD的改變 PD主要研究的是藥物對疾病療效及劑量對療效的影響，可通過聯(lián)合抗菌藥物的PK與致病病原體的最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）進(jìn)行描述?？咕幬锿ǔ＞哂胁煌腜K/PD指數(shù)（見表1）［6］，可分為：① 最大藥物濃度（Cmax）與MIC比值（Cmax/MIC）；② 給藥間隔時(shí)間內(nèi)游離藥物濃度保持在MIC以上的時(shí)間 （fT＞MIC）；③ 24 h藥物濃度-時(shí)間曲線下面積與MIC 的比值（AUC0-24/MIC）［7］。在體外抑菌試驗(yàn)中，通過 計(jì)算抑制50%或90%細(xì)菌的抗菌藥物濃度（MIC50和MIC90）來反映抗菌藥物對細(xì)菌抑制作用的強(qiáng)弱。因此早期的大多數(shù)研究中，主要用MIC50和MIC90等參數(shù)來描述PK/PD的關(guān)系，除此以外，還采用其他指標(biāo)〔如獲得50%最大抑菌效應(yīng)所需的體外濃度（concentration for 50% of maximal effect，EC50）〕作為PK/PD指數(shù)的分母。這些指標(biāo)的分母也是一個(gè)重要的考慮因素，因?yàn)楫?dāng)分母增加時(shí)，為確保PK/PD指數(shù)達(dá)到最佳，對應(yīng)的PK暴露也需相應(yīng)增加。這點(diǎn)在ICU患者中表現(xiàn)得更為明顯。Monton等［8］強(qiáng)調(diào)，由于與MIC測定相關(guān)的檢測結(jié)果不準(zhǔn)確且具有高度變異性，單獨(dú)使用MIC來指導(dǎo)抗菌藥物的給藥劑量并不合適。測量MIC的方法各不相同〔如微量肉湯稀釋法（broth microdilution，BMD）和E-test〕，目前首選BMD。基于TDM調(diào)整藥物劑量時(shí)，還應(yīng)考慮MIC的變異，更應(yīng)在試驗(yàn)變異、物種鑒定和野生型分布的基礎(chǔ)上加以解釋。對MIC分布進(jìn)行測量，如病原菌MIC流行病學(xué)臨界值（epidemiological cutoff，ECOFF），將細(xì)菌種群分為野生型菌群和耐藥性低或高的菌群，可以更有效地指導(dǎo)抗菌藥的用藥劑量。同時(shí)，Mouton等［8］也提出了一些可行的方案來優(yōu)化患者的抗菌藥物劑量，如通過分析測定的細(xì)菌菌株與野生型分布范圍之間的關(guān)系來指導(dǎo)抗菌藥物劑量，其主要分為以下3種情況：① 測定的細(xì)菌菌株的MIC在野生型分布范圍內(nèi)，直接將ECOFF值作為目標(biāo)藥量的PD指標(biāo)；② 測定的MIC略高于ECOFF，將MIC稀釋兩倍作為目標(biāo)藥量；③ 測定的MIC明顯高于ECOFF和臨床耐藥臨界值，不選擇MIC進(jìn)行指導(dǎo)治療。

表1 藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（PK/PD）指數(shù)和抗菌藥物臨床療效及毒性比較

3 治療藥物監(jiān)測的四大基本原則

進(jìn)行治療藥物監(jiān)測時(shí)，只有按照特定的標(biāo)準(zhǔn)才能發(fā)揮抗菌藥物的潛在療效（見表2），因此本指南提出以下4點(diǎn)。

3.1 個(gè)體內(nèi)與個(gè)體間顯著的PK差異性 危重癥患者的抗菌藥物PK經(jīng)常表現(xiàn)出極大的變異性，一部分可通過患者的協(xié)變量（如體質(zhì)量和腎功能指標(biāo)）來解釋，但在不同患者之間（即個(gè)體間的變異性）和同一患者內(nèi)部（即個(gè)體內(nèi)的變異性）也存在無法解釋的PK變異性。當(dāng)無法解釋的個(gè)體間PK變異性超過個(gè)體內(nèi)PK變異性時(shí)，基于劑量調(diào)整的TDM可以最大程度發(fā)揮抗菌藥物的療效。反之，則只需要根據(jù)患者協(xié)變量（如體質(zhì)量和腎功能指標(biāo)）調(diào)整給藥劑量。

3.2 確定與藥理學(xué)反應(yīng)（臨床反應(yīng)和毒性）相關(guān)的暴露范圍 抗菌藥物TDM的PK一般都是在每次給藥間隔結(jié)束時(shí)獲得谷濃度樣本（給藥間隔中的最小濃度，Cmin）。Cmin可獲得有關(guān)藥物CL的部分信息，但Vd測定需要在給藥間隔早期額外取樣。為了估算派生的PK參數(shù)（如AUC）和PK/PD目標(biāo)（如 fT＞MIC），提出了一個(gè)優(yōu)化的PK抽樣方案，即有限采樣法（limited sampling strategy，LSS），該方法使用最具“信息性”的濃度時(shí)間點(diǎn)（通常為1～3個(gè)采樣時(shí)間點(diǎn)）來描述藥物PK，容易執(zhí)行，也可以提供全面藥物暴露的精準(zhǔn)估算［46-47］。

3.3 制定相關(guān)的采樣時(shí)間點(diǎn) 藥物的最佳采樣時(shí)間點(diǎn)可以在“有限取樣”研究期間確定。該時(shí)間點(diǎn)可用于預(yù)測AUC0-24，因此這種方法對于一些主要決定因素是AUC0-24/MIC的抗菌藥物來說是有益的（見表3）。如左氧氟沙星通常需10～15個(gè)時(shí)間點(diǎn)來計(jì)算總AUC的80%，但Alsultan等［48］研究表明，使用LSS時(shí)只需2個(gè)時(shí)間點(diǎn)（在給藥后4 h和6 h采樣）就可以對AUC進(jìn)行估計(jì)。對于持續(xù)輸注給藥的抗菌藥物，可在給藥過程中的任何時(shí)間段采樣。

表3 對危重患者使用抗菌藥物進(jìn)行治療性藥物監(jiān)測（TDM）的建議

大多數(shù)抗菌藥物與病原體的相互作用都發(fā)生在感染部位。因此，應(yīng)首選感染部位進(jìn)行抗菌藥物濃度檢測（如肺炎患者的肺泡上皮細(xì)胞表面液和腦膜炎患者的腦脊液）。在實(shí)際情況中，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)中心使用血漿藥物濃度代替實(shí)際感染部位的藥物濃度，其弊端是有些抗菌藥物在體內(nèi)分布不均，血漿藥物濃度并不能直接反映感染部位的藥物濃度。

3.4 準(zhǔn)確而及時(shí)的藥物監(jiān)測生物分析方法 用于測量抗菌藥物濃度的生物分析方法應(yīng)精準(zhǔn)，對特定藥物具有高度選擇性，測定方法應(yīng)能及時(shí)提供結(jié)果，最好可以在采樣的同天內(nèi)進(jìn)行測定。為確保檢測方法對常規(guī)TDM和患者管理有充足的準(zhǔn)確性、精密性和特異性，應(yīng)定期對高效檢驗(yàn)程序進(jìn)行質(zhì)控［49-50］。 理想情況下，游離藥物濃度應(yīng)在生理狀態(tài)下測定［51］；但實(shí)際臨床工作中，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室只報(bào)告藥物的總濃度。此外，某些藥物只根據(jù)總暴露量來定義暴露目標(biāo)（如萬古霉素）。

基于TDM的劑量調(diào)整可通過幾種方法進(jìn)行，第一種是通過比較和評估單一藥物濃度（如Cmin）與治療范圍目標(biāo)進(jìn)行調(diào)整，這種方法最常用且比較簡單，但結(jié)果的準(zhǔn)確性較差；第二種是通過劑量列線表進(jìn)行調(diào)整，這種方法可以將PK/PD指數(shù)和器官功能測量值（如使用肌酐清除率描述腎功能）結(jié)合起來，使結(jié)果更準(zhǔn)確，但使用單個(gè)劑量列線圖不能實(shí)現(xiàn)分離PK變異性的來源并納入＞1個(gè)的協(xié)變量（如肌酐清除率和體質(zhì)量）進(jìn)行劑量調(diào)整。此外，如果未嚴(yán)格按照預(yù)先制定的PK采樣/給藥時(shí)間表進(jìn)行，劑量列線圖的預(yù)測結(jié)果將不準(zhǔn)確；使用給藥軟件可克服這些不足［52］。并且上述方法已被證明優(yōu)于萬古霉素的傳統(tǒng)抗菌藥物劑量測定方法［53］，尤其是在以下幾種情況下：① 最初可使用蒙特卡洛模擬的方法，對患者進(jìn)行個(gè)體化治療；② PK變異性的來源可以分為個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間變異性；③ 可在達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)前進(jìn)行PK采樣；④ 用最佳采樣時(shí)間來提供患者體內(nèi)藥物PK特性的大部分信息，并且選擇與目標(biāo)人群匹配的合適的PK模型作為貝葉斯先驗(yàn)?zāi)Ｐ蜁r(shí)，貝葉斯定理是最準(zhǔn)確的［54］。通過貝葉斯定理，可以從單個(gè)PK樣本中估計(jì)算出抗菌藥物的整個(gè)PK曲線。完成初次TDM后，應(yīng)重復(fù)TDM（大多數(shù)藥物在1～2 d 內(nèi)）以確認(rèn)已經(jīng)達(dá)到治療暴露，如PK有顯著變化（如腸道吸收、腎功能指標(biāo)），則應(yīng)再次進(jìn)行TDM。

4 結(jié)語

綜上所述，該指南主要介紹了在成人危重癥患者中以TDM為導(dǎo)向確定抗菌藥物給藥劑量，從而使抗菌藥物劑量個(gè)體化并且確保所有危重癥患者均可達(dá)到治療性抗菌藥物暴露。指南通過分析危重癥患者的PK、CL、Vd及PD，結(jié)合TDM的基本原則探討分析后明確表示，對于危重癥患者使用氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類、替考拉寧、萬古霉素、利奈唑胺等抗菌藥物時(shí)，建議常規(guī)進(jìn)行TDM；使用其他抗菌藥物（如復(fù)方新諾明、達(dá)托霉素、氟喹諾酮類、黏菌素、多黏菌素B等）時(shí)既不推薦也不反對TDM。

目前，在我國主要開展的TDM有免疫抑制劑（如環(huán)孢素）、抗腫瘤藥物（如甲氨蝶呤）、抗菌藥物（如萬古霉素）等。目前，國內(nèi)TDM發(fā)展尚不均衡，開展TDM項(xiàng)目的主要是一些三甲醫(yī)院，基層醫(yī)院開展較少；其次，國內(nèi)缺乏統(tǒng)一的TDM標(biāo)準(zhǔn)，造成了醫(yī)院間檢測報(bào)告存在一定差異。本文通過對指南中部分內(nèi)容進(jìn)行解讀，以期為我國危重癥患者抗菌藥物的使用以及進(jìn)一步開展TDM工作提供一定幫助。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突