胡杰，吳慧群，鄔甦，龔愛斌，艾文偉

（1.江西省人民醫(yī)院全科，南昌 330006；2.江西省人民醫(yī)院婦產科，南昌 330006）

腦小血管病 （Cerebral Small Vessel Disease，CSVD）是指由腦小血管病變引起的疾病，其中包括腦內小動脈、小靜脈和毛細血管[1]。 這些腦血管構成腦組織供血的基本單位， 對維持腦功能起著重要作用。 而在糖尿病患者中，腦小血管病發(fā)生率明顯升高。 因此，找到糖尿病腦小血管病的影響因素，對于干預其發(fā)生發(fā)展尤為重要。 長期高糖狀態(tài)引起的細胞因子表達失衡、 氧化應激化及腦血流動力學改變在糖尿病腦小血管的病程中起著非常重要的作用。 氧化應激與炎癥的致病機制密不可分， 炎性信號通路與氧化應激相互影響。 本研究中， 通過測定糖尿病腦小血管病患者外周血清中IL-1β、TNF-α 炎癥因子的水平變化， 旨在探討NF-κB 介導的炎癥因子表達在糖尿病腦小血管發(fā)生、發(fā)展中的作用，深入認識糖尿病腦小血管的發(fā)病機制及演變過程，提出新的診療靶點。

1 資料與方法

1.1 入選標準 臨床資料選取2019 年9 月1 日至2020 年12 月31 日在我院住院的2 型糖尿病患者，患者符合2009 年美國糖尿病協(xié)會的2 型糖尿病診斷標準， 所有患者均經過MRI 診斷證實皮質下的白質以及基底節(jié)區(qū)至少一處發(fā)生損傷或者梗塞，以及腦室周圍有缺血性白質。 患者頭腦清醒對本研究知情同意。 根據PI 將患者分為高PI 組（PI＞1.5)、正常PI 組（1.2≤PI≤1.5）。 同時選擇正常組50 例。 排外標準：（1）合并嚴重的肺、肝、腎等重要器官功能不全。（2）高血壓疾病及腦血管畸形、大腦中動脈雙側供血區(qū)病變患者; 先天性大腦中動脈、頸動脈狹窄或異?；颊摺?/p>

1.2 一般資料 患者年齡、體重指數(shù)、血壓等。 代謝檢測：將患者抽取的靜脈血檢測FBG、Hb A1c、TG、Scr、BUN，LDL-C、HDL、URIC、PI。 本研究經本院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.3 CSVD 神經影像學特征包括以下4 項 （1）靜息性腔隙性腦梗死（LI），（2）腦白質高信號(WMH)（3）血管周圍間隙(EPVS),（4）深部腦微出血(CMB)。評為1 分包括：其中靜息性LI≥1 個腔隙灶；WMH或者不規(guī)則的已延伸到深部白質的腦室旁WMH；深部CMB≥1 個CMB 評為1 分；EPVS＞10 個基底節(jié)區(qū)EPVS。 評為2 分包括： 早期融合的深部WMH；4 項相加為CSVD 總負荷評分，范圍0～4 分，MRI 未發(fā)現(xiàn)CSVD 病變以0 分表示。 CSVD 總負荷越重評分越高。

1.4 ELISA 檢測IL-1β、TNF-α 炎癥因子

1.5 統(tǒng)計方法 所有計數(shù)資料以[n（%）]表示，計量資料用（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗，采用多因素有序回歸分析IL-1β、TNF-α 炎癥因子與CSVD 總負荷評分的關系。 用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組間一般情況比較 見表1。

表1 糖尿病與正常組間一般情況比較

2.2 不同CSVD 總負荷臨床特征比較 見表2。

表2 糖尿病組中不同CSVD 總負荷臨床特征比較

2.3 多因素有序回歸分析 經校正年齡、 空腹血糖、糖化血紅蛋白、LDL-C、IL-1β 、TNF-α 后，進行的多因素有序回歸分析顯示， 空腹血糖、LDL-C、IL-1β 、TNF-α 水 平 是CSVD 總負荷評分升高的獨立危險因素（OR=1.092，95%CI：1.009～1.101，P=0.018）。 見表3。

表3 高PI 組與正常PI 組間一般情況比較

3 討論

腦小血管病主要包括LI 和WML，可引起共濟失調、認知能力下降等癥狀，常在磁共振掃描時被發(fā)現(xiàn)[2]。 腦小血管病患病率隨著血糖的升高而升高。2 型糖尿病是腦小血管病的一個最重要的危險因素[3]。 大腦的神經細胞通過線粒體將葡萄糖和氧轉化為能量和水，同時也產生大量的活性氧(ROS)，而在腦組織中不飽和脂肪酸較多， 單位質量耗氧更高，導致產生的脂質過氧化物更多，同時在腦中的抗氧化防御機制差， 產生大量的活性氧易對腦內細胞產生氧化應激損傷[4]。 本研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中，炎癥因子的表達明顯高于正常組，提示炎癥調節(jié)在糖尿病腦小血管病中起重要作用。 且高PI 組明顯高于正常PI 組，可能炎癥調節(jié)及氧化應激參與影響了腦部血管的動脈硬化的發(fā)生發(fā)展，進一步影響了腦部的供血。 研究顯示高PI 說明了腦動脈阻力增大，與腦小血管病的發(fā)生密切相關。

NF-κB 和Nrf2 信號是細胞內兩條重要的參與炎癥調節(jié)及抗氧化基因表達調控的信號通路，在氧化應激下游信號通路中起著重要的作用。 IL-1β、IL-6,TNF-α 等多種炎癥遞質的基因啟動子和增強子中均包含NF-κB 位點[5]，活化的NF-κB 可誘導多種Nrf2 相關黏附分子、 趨化因子及細胞因子等的表達[6]，參與腦缺血損傷的炎癥過程[7-8]。 在急性腦缺血中，神經元細胞、膠質細胞及血管內皮細胞中都有NF-κB 的激活， 而此時神經元細胞大量增殖[9]。 NF-κB 在腦血管的內皮細胞、神經元細胞和神經膠質細胞中有較低量的表達。 NF-κB 作為重要轉錄因子，其與Nrf2 相互作用，對各種炎癥和免疫反應，基因的轉錄起著關鍵性作用[10]。 在神經系統(tǒng)中，Nrf2 主要通過調節(jié)下游的血紅素加氧酶1 (HO-1)和GSH 保護各種腦內細胞免受氧化活性等物質的損傷[11]， 在多個實驗中表明活化Keap1-Nrf2 信號通路可以清除ROS， 減輕腦缺血后神經元細胞的氧化損傷[12-13]。 在本研究中，發(fā)現(xiàn)在不同的CSVD 總負荷中，年齡、空腹血糖、糖化血紅蛋白、LDL-C、IL-1β 、TNF-α 有明顯差異， 在進一步多因素有序回歸分析顯示，空腹血糖、LDL-C、IL-1β 、TNF-α 水平是CSVD 負荷評分增加的獨立危險因素。 提示由NF-κB 和Nrf2 介導的信號通路通過炎癥激活參與了糖尿病腦部小血管病的發(fā)生與發(fā)展。 但本研究樣本量少，入選的多為老年人群，動脈硬化較為明顯，腦小血管疾病發(fā)病率高，因此可能對CSVD 總負荷評分有所影響。

長期高糖狀態(tài)引起的細胞因子表達失衡、氧化應激化在腦小血管疾病的病程中起著重要的作用。 氧化應激與炎癥的致病機制密不可分，炎性信號通路與氧化應激相互影響，相互作用。