葛旭，王國興

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院急診科，北京 100050)

膿毒癥是一種由細(xì)菌等病原微生物侵襲機(jī)體而引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，以發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)[1]，且隨著病情進(jìn)展，可發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克甚至多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)[2]，具有發(fā)生率高、并發(fā)癥嚴(yán)重、病死率高等特點(diǎn)。膿毒癥合并MODS的發(fā)生主要由機(jī)體炎癥細(xì)胞過度激活，炎癥因子過度釋放，機(jī)體免疫防御系統(tǒng)失衡導(dǎo)致[3]。西醫(yī)主要采用早期復(fù)蘇、消除感染、切除病灶、機(jī)械通氣、血管加壓等措施治療，雖能延緩患者病情進(jìn)展，但對免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)作用有限[4-5]。中藥在膿毒癥合并MODS的輔助治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢，能夠明顯緩解患者的病情進(jìn)展。其中，生大黃能促進(jìn)膿毒癥患者機(jī)體內(nèi)毒素的排泄，改善炎癥反應(yīng)[6]。但臨床關(guān)于生大黃保留灌腸與烏司他丁聯(lián)合應(yīng)用能否進(jìn)一步改善膿毒癥合并MODS患者的炎癥反應(yīng)及免疫功能的研究報(bào)道較少。本研究旨在探討生大黃保留灌腸聯(lián)合烏司他丁對膿毒癥合并MODS患者免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)及炎癥水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年1月至2020年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院收治的145例膿毒癥合并MODS患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[7]中膿毒癥合并MODS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者動脈收縮壓、平均動脈壓、血乳酸、心率、體溫等均表現(xiàn)異常；③臨床資料完整；④患者均簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1周內(nèi)有燒傷、手術(shù)史者；②合并慢性腎衰竭、糖尿病者；③既往有腫瘤史或現(xiàn)伴有腫瘤者；④依從性差者。按照治療方法不同分為對照組(72例)和觀察組(73例)，其中對照組男38例、女34例；年齡20～68歲，平均(45.1±8.7)歲；原發(fā)?。褐匕Y肺部感染7例、腹腔感染7例、膽道感染35例、泌尿系感染8例、重癥急性胰腺炎15例。觀察組男38例、女35例；年齡20～68歲，平均(45.2±8.6)歲；原發(fā)?。褐匕Y肺部感染6例、腹腔感染8例、膽道感染38例、泌尿系感染7例、重癥急性胰腺炎14例。兩組患者的性別、年齡、原發(fā)病等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會審批(批準(zhǔn)文號：2021-P2-421-01)。

1.2治療方法 兩組均給予常規(guī)治療，包括通氣、糾正乳酸酸中毒、抗炎、復(fù)蘇、補(bǔ)液等。其中，對照組在上述治療的基礎(chǔ)上給予烏司他丁(常州天普制藥有限公司生產(chǎn)，批號：20180221)治療，將100 000 U的藥物溶于500 ml的0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，每次靜脈滴注1～2 h，每日3次，連續(xù)治療1周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予生大黃治療，取生大黃30 g水煎，取150 ml藥液降溫至39～40 ℃，行緩慢灌腸并保留2 h，每日2次，烏司他丁用法同對照組，連續(xù)治療1周。

1.3觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn) ①治療前后采用急性生理學(xué)和慢性健康狀況評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation score Ⅱ，APACHEⅡ)[8]、序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)[9]評估兩組患者病情進(jìn)展情況，APACHEⅡ與SOFA的評分范圍分別為0～71分和0～24分，患者得分越高表明病情越嚴(yán)重。②治療前后分別抽取患者空腹外周靜脈血4 ml，以離心半徑10 cm，3 500 r/min離心10 min分離血清。采用山東博科BK-600全自動生化分析儀檢測患者白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平；采用上海賽默飛Attune NxT流式細(xì)胞儀檢測患者CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞水平，并計(jì)算CD4+/CD8+比值；采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測患者N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平；采用德國西門子ACUSON NX2 Elite超聲心動圖機(jī)檢測患者左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。③觀察并記錄治療期間兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況，包括急性心肌損傷、急性呼吸窘迫綜合征、急性腎功能不全、彌散性血管內(nèi)凝血等。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者APACHEⅡ、SOFA比較 治療前后APACHEⅡ、SOFA的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時(shí)間，兩組間APACHEⅡ、SOFA的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；APACHEⅡ、SOFA的時(shí)點(diǎn)間與組間存在交互作用(P<0.01)。治療前，兩組APACHEⅡ、SOFA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組APACHEⅡ、SOFA均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組膿毒癥合并MODS患者的APACHEⅡ、SOFA比較 (分，

2.2兩組患者炎癥因子水平比較 治療前后IL-6、CRP、TNF-α水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時(shí)間，兩組間IL-6、CRP、TNF-α水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；IL-6、CRP、TNF-α水平的時(shí)點(diǎn)間與組間存在交互作用(P<0.01)。治療前，兩組IL-6、CRP、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組IL-6、CRP、TNF-α水平均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組膿毒癥合并MODS患者的炎癥因子水平比較

2.3兩組患者免疫功能指標(biāo)比較 治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時(shí)間，兩組間CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的時(shí)點(diǎn)間與組間存在交互作用(P<0.01)。治療前，兩組患者的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4兩組患者心功能指標(biāo)比較 治療前后LVEF、NT-proBNP水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時(shí)間，兩組間LVEF、NT-proBNP水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；LVEF、NT-proBNP水平的時(shí)點(diǎn)間與組間存在交互作用(P<0.01)。治療前，兩組患者的LVEF、NT-proBNP水平

表3 兩組膿毒癥合并MODS患者的免疫功能指標(biāo)比較

比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的LVEF高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)；NT-proBNP水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組膿毒癥合并MODS患者的心功能指標(biāo)比較

2.5兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較 兩組患者總并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.472，P=0.375)，見表5。

表5 兩組膿毒癥合并MODS患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

膿毒癥是一種由外科大手術(shù)、重度創(chuàng)傷以及嚴(yán)重感染等因素導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，其具有高發(fā)病率、高病死率、病情進(jìn)展迅速等特點(diǎn)，可快速發(fā)展為MODS[10]。膿毒癥合并MODS是導(dǎo)致患者死亡的重要因素。烏司他丁是常用的廣譜蛋白酶抑制劑之一，能降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度，從而減輕炎癥對機(jī)體組織的損傷，對膿毒癥合并MODS有一定的效果，但作用有限[11]。因此，需輔助其他方式治療，以期獲得更好的臨床效果。隨著中醫(yī)對膿毒癥合并MODS病機(jī)及治療研究的深入，中藥能從多環(huán)節(jié)降低患者炎癥反應(yīng)程度，改善患者病理生理狀態(tài)，為膿毒癥合并MODS的治療提供了新方案。

膿毒癥合并MODS是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念，中醫(yī)認(rèn)為此病屬于熱毒熾盛，導(dǎo)致一個(gè)或多個(gè)臟氣受損，進(jìn)而導(dǎo)致臟腑功能紊亂，故治療上以清熱解毒為主[12]。本研究中所用的生大黃具有涼血、瀉下攻積、祛瘀、清熱解毒的作用，現(xiàn)代藥理學(xué)表明其含有蒽醌類、芪類等活性成分，其中蒽醌類能發(fā)揮瀉下、抗炎、抗菌的作用，芪類具有抗氧化作用[13-14]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的APACHEⅡ、SOFA均低于對照組(P<0.05)。提示生大黃保留灌腸聯(lián)合烏司他丁治療能明顯控制患者病情進(jìn)展。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，膿毒癥合并MODS病情進(jìn)展的關(guān)鍵在于機(jī)體中多種炎癥因子過度釋放，自身免疫功能下降，而IL-6、TNF-α等炎癥因子水平升高能導(dǎo)致患者微循環(huán)障礙，引起機(jī)體組織器官受損，進(jìn)而導(dǎo)致MODS的發(fā)生[15]。CRP是一種急性炎癥因子，在機(jī)體受到急性損傷時(shí)，其被大量釋放入血，故可反映膿毒癥合并MODS患者的炎癥反應(yīng)程度[16]。在膿毒癥合并MODS發(fā)生時(shí)，機(jī)體細(xì)胞免疫功能紊亂，CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等水平降低，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降無法抵抗自身炎癥反應(yīng)[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的IL-6、CRP、TNF-α水平均低于對照組(P<0.05)；CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均高于對照組(P<0.05)。提示生大黃保留灌腸聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥合并MODS能降低患者的炎癥反應(yīng)程度，提高免疫功能。其原因可能為生大黃能夠刺激腸道蠕動，清除胃腸積熱、改善腸黏膜充血水腫現(xiàn)象[18]，同時(shí)可抑制器官缺血再灌注過程中炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，減少病灶處滲出，促進(jìn)病情改善[19-20]。此外，膿毒癥合并MODS的發(fā)生可導(dǎo)致患者心功能出現(xiàn)異常。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的LVEF高于對照組，NT-proBNP水平低于對照組(P<0.05)，提示生大黃保留灌腸聯(lián)合烏司他丁治療能提高患者心功能，利于臟器功能的恢復(fù)[21]。同時(shí)，本研究中兩組患者總并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，生大黃保留灌腸聯(lián)合烏司他丁可有效治療膿毒癥合并MODS，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，提高患者的免疫功能和心功能，促進(jìn)疾病早期轉(zhuǎn)歸。