顏建飛 陳方紅 盧偉業(yè) 劉燁鼎 陳志輝

從2007年至2016年，肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的發(fā)病率每年增加23%，其死亡率在過(guò)去十年中也有所上升[1]。HCC高危人群包括肝硬化、慢性乙型病毒性肝炎或HCC復(fù)發(fā)患者。HBV感染是我國(guó)HCC高發(fā)病率的主要原因[2]。作為最常見(jiàn)的肝癌類(lèi)型，HCC和肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC）分別約占70%和15%[3]。HCC與ICC的治療方案及預(yù)后有明顯差異，因此HCC的鑒別診斷是臨床實(shí)現(xiàn)最佳管理、提高治療效果的重要步驟。

超聲造影（contrast-enhanced ultrasound,CEUS）肝臟成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（liver imaging reporting and data system,LI-RADS）是由美國(guó)放射學(xué)會(huì)（American College of Radiology,ACR）開(kāi)發(fā)的，用于標(biāo)準(zhǔn)解釋、報(bào)告和數(shù)據(jù)收集。根據(jù)存在的主要和輔助影像學(xué)特征，使用類(lèi)別來(lái)反映高危人群HCC的相對(duì)概率[4]。ICC的廓清開(kāi)始通常在1 min之前（比HCC早），而且ICC的廓清程度比HCC更明顯[5]。但一些研究表明，35%～48%的HCC被誤診為CEUS LI-RADS M類(lèi)（LR-M類(lèi)），這導(dǎo)致高陰性預(yù)測(cè)值和低HCC靈敏度[6]。因此，有必要通過(guò)減少LR-M類(lèi)的誤判來(lái)提高HCC的診斷效率。Zheng等[7]表明，通過(guò)將LR-M分類(lèi)里5 min內(nèi)未出現(xiàn)晚期顯著廓清的結(jié)節(jié)重新歸為CEUS LI-RADS 5類(lèi)（LR-5類(lèi)），可以提高對(duì)HCC的靈敏度；Li等[8]發(fā)現(xiàn)，如果將早期廓清的開(kāi)始時(shí)間調(diào)整到＜45 s，特異度可以進(jìn)一步提高，且不會(huì)降低靈敏度。因此，本研究旨在評(píng)估CEUS LI-RADS分類(lèi)2017版[9]HBV感染HCC患者分類(lèi)診斷的價(jià)值，并探討CEUS LR-M類(lèi)別標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整后對(duì)HCC診斷效能的改善效果。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧2018年1月至2021年12月麗水市中心醫(yī)院病例系統(tǒng)中298例HBV抗原陽(yáng)性HCC患者的326個(gè)肝結(jié)節(jié)，患者男287例，女11例，年齡32～83（57.5±10.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）在影像系統(tǒng)中有存儲(chǔ)動(dòng)態(tài)影像資料；（3）本次就診時(shí)HBV抗原陽(yáng)性；（4）病理活檢或綜合臨床及影像學(xué)檢測(cè)確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）曾手術(shù)或介入治療過(guò)的病變或局部復(fù)發(fā)病灶；（2）HBV抗原陰性；（3）血管疾病所致的肝硬化，如遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、布-加氏綜合征、慢性門(mén)靜脈阻塞、心臟充血或彌漫性結(jié)節(jié)性再生性增生；（4）彌漫性肝癌；（5）脂肪肝或結(jié)節(jié)位置深，影像質(zhì)量差；（6）診斷不明確。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法 采用Logic E9超聲診斷儀（美國(guó)GE公司），6C1凸陣探頭（頻率為 1～6 MHz），或者 RS80A超聲診斷儀（韓國(guó)三星公司），7C1凸陣探頭?；颊呷∑脚P位或左側(cè)臥位，常規(guī)超聲檢查描述病灶的數(shù)目、大小、位置、回聲及肝臟背景。然后選取目標(biāo)病灶進(jìn)行CEUS檢查。在肘正中靜脈注射2 ml注射用六氟化硫微泡，隨后快速推注0.9%氯化鈉注射液5 ml。在注射對(duì)比劑后開(kāi)始計(jì)時(shí)，連續(xù)記錄動(dòng)態(tài)成像80 s。間斷掃描病灶并記錄超過(guò)5 min以確定廓清特征。

1.3 CEUS LI-RADS圖像分析 由2位分別有12年和9年的肝臟超聲和CEUS經(jīng)驗(yàn)的超聲科副主任醫(yī)師進(jìn)行雙盲、隨機(jī)和獨(dú)立檢查，且對(duì)病理檢查結(jié)果和其他影像學(xué)表現(xiàn)不知情。當(dāng)意見(jiàn)不一致時(shí)，由第3位有20年肝臟超聲和CEUS經(jīng)驗(yàn)的超聲科主任醫(yī)師重新評(píng)估，直到達(dá)成共識(shí)。

根據(jù)CEUS LI-RADS 2017版對(duì)所有結(jié)節(jié)進(jìn)行分類(lèi)，并被分為CEUS LR-1類(lèi)～LR-5類(lèi)或LR-M類(lèi)。動(dòng)脈期高增強(qiáng)（arterial phase hyperenhancement,APHE）定義為與周?chē)鷮?shí)質(zhì)相比，完全或部分（既非環(huán)狀也非周?chē)g斷）高回聲。廓清是指在動(dòng)脈后期或門(mén)脈期、延遲期開(kāi)始的相對(duì)于肝臟的整體或部分的低強(qiáng)化。早期廓清發(fā)生在注射對(duì)比劑后60 s內(nèi)。此外，為了評(píng)估調(diào)整后的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將廓清開(kāi)始時(shí)間調(diào)整為注射對(duì)比劑后45 s，以及晚期5 min內(nèi)有無(wú)顯著廓清（顯著呈黑色，反之為輕度）為新標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)確定為良性時(shí)，劃分為L(zhǎng)R-1類(lèi)。當(dāng)最大徑＜10 mm的實(shí)性結(jié)節(jié)或任何大小的非腫塊樣特征在所有階段均顯示等強(qiáng)化時(shí)，劃分為L(zhǎng)R-2類(lèi)。當(dāng)不符合其他分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，且有中等概率為HCC或良性時(shí)，劃分為L(zhǎng)R-3類(lèi)。當(dāng)超聲圖像特征提示HCC可能但不能明確診斷HCC時(shí)，劃分為L(zhǎng)R-4類(lèi)。當(dāng)確定為HCC時(shí)，劃分為L(zhǎng)R-5類(lèi)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)可能或肯定是惡性，但不是HCC的特征時(shí)[呈動(dòng)脈期環(huán)狀增強(qiáng)或早期廓清和（或）早期顯著廓清]，劃分為L(zhǎng)R-M類(lèi)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用配對(duì)χ2檢驗(yàn)。以病理活檢或綜合臨床及影像學(xué)確診為標(biāo)準(zhǔn)，LR-5類(lèi)中符合確診標(biāo)準(zhǔn)的HCC個(gè)數(shù)為真陽(yáng)性，LR-M類(lèi)符合確診標(biāo)準(zhǔn)的非HCC惡性腫瘤個(gè)數(shù)為真陽(yáng)性，計(jì)算真陽(yáng)性、假陽(yáng)性、真陰性、假陰性的個(gè)數(shù)，并從準(zhǔn)確度、靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值等方面評(píng)估CEUS LI-RADS的總體診斷效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 326個(gè)結(jié)節(jié)中，惡性301個(gè)（92.3%），其中HCC 273個(gè)（占總數(shù)的83.7%，下同），ICC 16個(gè)（4.9%）；轉(zhuǎn)移6個(gè)（1.8%）；混合型肝細(xì)胞性膽管癌2個(gè)（0.6%）；其他惡性腫瘤4個(gè)（1.2%）。良性結(jié)節(jié)25個(gè)，其中血管瘤6個(gè)（1.8%），炎性結(jié)節(jié)5個(gè)（1.5%），不均勻性脂肪肝4個(gè)（1.2%），局灶性結(jié)節(jié)增生（FNH）4個(gè)（1.2%），肝硬化結(jié)節(jié) 4個(gè)（1.2%），膽管腺瘤 2個(gè)（0.6%）。這些結(jié)節(jié)通過(guò)活檢（156個(gè)）或綜合臨床及影像學(xué)檢測(cè)（170個(gè)）證實(shí)診斷。

2.2 CEUS LI-RADS分類(lèi)和診斷性能 2位醫(yī)師對(duì)316個(gè)結(jié)節(jié)（96.9%）分類(lèi)類(lèi)別達(dá)成一致，其余10個(gè)經(jīng)與第3位醫(yī)師重新評(píng)估后達(dá)成一致。326個(gè)結(jié)節(jié)中，分類(lèi)LR-1類(lèi)～LR-5類(lèi)、LR-M類(lèi)分別為12個(gè)（3.7%）、2個(gè)（0.6%）、11個(gè)（3.4%）、37個(gè)（11.3%）、161個(gè)（49.4%）、103個(gè)（31.6%）。良性結(jié)節(jié)分級(jí)為L(zhǎng)R-1類(lèi)或LR-2類(lèi)。HCC的發(fā)生率在LR-3類(lèi)～LR-5類(lèi)中逐漸升高：LR-3類(lèi) 36.4%（4/11）、LR-4 類(lèi) 83.4%（31/37）、LR-5 類(lèi)94.4%（152/161），另外 LR-M 類(lèi) 83.5%（86/103）。

2.3 早期廓清調(diào)整分類(lèi)前后LR-5類(lèi)和LR-M類(lèi)結(jié)節(jié)的診斷價(jià)值 161個(gè)LR-5類(lèi)結(jié)節(jié)中，HCC 152個(gè)（94.4%）。在103個(gè)（31.6%）LR-M結(jié)節(jié)中，HCC 86個(gè)（83.5%），ICC 10個(gè)（9.7%），混合肝細(xì)胞性膽管癌3個(gè)（2.9%）和其他細(xì)胞源性腫瘤4個(gè)（3.9%）。在103個(gè)LR-M結(jié)節(jié)中，35個(gè)（34.0%）顯示為APHE，并在45 s內(nèi)廓清，其余68個(gè)結(jié)節(jié)也顯示為APHE，但廓清≥45 s，典型病例見(jiàn)圖1。這68個(gè)結(jié)節(jié)被重新歸為L(zhǎng)R-5類(lèi)，以重新評(píng)估診斷效能。與調(diào)整分類(lèi)前結(jié)果相比，調(diào)整分類(lèi)后診斷效能發(fā)生了變化，見(jiàn)表1。

圖1 73歲男性HCC患者超聲影像圖[a：超聲示右肝23 mm×20 mm稍低回聲團(tuán)；b：動(dòng)脈期超聲對(duì)比劑注射后17 s出現(xiàn)APHE；c：門(mén)脈期50 s早期廓清（d-f：延遲期晚期輕度廓清，d為2 min 6 s，e為3 min 1 s，f為4 min 30 s）；根據(jù)CEUS肝臟成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)2017版分類(lèi)為L(zhǎng)R-M類(lèi)。根據(jù)修改的標(biāo)準(zhǔn)將其重新歸類(lèi)為L(zhǎng)R-5類(lèi)。]

表1 45 s早期廓清調(diào)整分類(lèi)前后LR-5和LR-M的診斷效能

2.4 晚期顯著廓清調(diào)整分類(lèi)前后LR-5類(lèi)和LR-M類(lèi)結(jié)節(jié)的診斷價(jià)值 103個(gè)LR-M類(lèi)結(jié)節(jié)中有42個(gè)（40.8%）在5 min內(nèi)表現(xiàn)出晚期顯著廓清，其余61個(gè)結(jié)節(jié)重新組合為L(zhǎng)R-5類(lèi)，以重新評(píng)估診斷效能，典型病例見(jiàn)圖2。診斷效能與調(diào)整分類(lèi)之前相比也發(fā)生了變化，見(jiàn)表2。

圖2 54歲男性HCC患者超聲影像圖[a：超聲示右肝前葉23 mm×21 mm稍低回聲團(tuán)；b：動(dòng)脈期超聲對(duì)比劑注射后16 s出現(xiàn)APHE；c、d為門(mén)脈期開(kāi)始廓清，c為47 s，d為54 s；根據(jù)CEUS肝臟成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)2017版分類(lèi)為L(zhǎng)R-M類(lèi)；e-f：延遲期仍為輕度廓清，e為2 min 39 s，f為4 min 56 s，采用新標(biāo)準(zhǔn)5 min內(nèi)沒(méi)有晚期顯著廓清出現(xiàn)將其重新歸類(lèi)為L(zhǎng)R-5類(lèi)]

表2 5min晚期顯著廓清調(diào)整分類(lèi)前后LR-5和LR-M的診斷效能

3 討論

慢性HBV感染是發(fā)生肝細(xì)胞癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素[10]。ACR提出了超聲造影診斷算法，即CEUS LIRADS，該算法的診斷準(zhǔn)確度主要在西方各種原因的肝硬化患者中進(jìn)行了測(cè)試[11]。因此，本研究通過(guò)分析298例HBV抗原陽(yáng)性患者的326個(gè)肝結(jié)節(jié)來(lái)評(píng)估CEUS LI-RADS 2017版的診斷效能。本研究結(jié)果顯示，LR-5類(lèi)對(duì)HCC的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較高（0.944），與Terzi等[6]研究結(jié)果相似，驗(yàn)證了APHE和晚期輕度廓清作為L(zhǎng)R-5類(lèi)結(jié)節(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)指南指出部分ICC偶爾顯示的血管模式與CEUS中被認(rèn)為指示HCC的血管模式（APHE，門(mén)脈期或延遲期廓清）相似，可能導(dǎo)致誤診[12]。由于高比例的HCC（86/103）分類(lèi)錯(cuò)誤，在診斷非HCC惡性腫瘤時(shí)，LRM類(lèi)顯示陰性預(yù)測(cè)值高（0.951），而陽(yáng)性預(yù)測(cè)值低（0.165），因此LR-M類(lèi)的診斷存在挑戰(zhàn)，需要進(jìn)一步細(xì)化[13]。

本研究將早期廓清時(shí)間在45～60 s的LR-M類(lèi)結(jié)節(jié)調(diào)整分類(lèi)到LR-5類(lèi)后，LR-5類(lèi)和LR-M類(lèi)的診斷準(zhǔn)確度都有所提高。LR-5類(lèi)的準(zhǔn)確度從0.601提高到0.779，LR-M類(lèi)的準(zhǔn)確度從 0.702提高到 0.880（P＜0.01）。LR-5類(lèi)靈敏度（0.557對(duì) 0.788，P＜0.01）和陰性預(yù)測(cè)值（0.267對(duì)0.317，P＜0.05）也有所提高，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和特異度沒(méi)有明顯下降。同時(shí)，LR-M類(lèi)特異度也有顯著提高（0.711對(duì) 0.923，P＜0.01），陽(yáng)性預(yù)測(cè)值改善（0.165對(duì)0.343，P＜0.05），靈敏度沒(méi)有明顯降低。因此該結(jié)果表明，如果早期廓清被調(diào)整到＜45 s，可以將HCC誤診為ICC的概率降低，與Li等[8]研究結(jié)果類(lèi)似，其中的原因也許是一些低分化HCC的早期廓清時(shí)間可能在45～60 s，從而被錯(cuò)誤歸類(lèi)至LR-M類(lèi)[14]。

然后，本研究再次嘗試Zheng等[7]對(duì)LR-5類(lèi)和LR-M類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的修改，將早期廓清但5 min內(nèi)未出現(xiàn)晚期顯著廓清的LR-M類(lèi)結(jié)節(jié)重新分類(lèi)為L(zhǎng)R-5類(lèi)。經(jīng)過(guò)調(diào)整后，LR-5類(lèi)顯示出更高的準(zhǔn)確度（0.601對(duì)0.752，P＜0.01）和靈敏度（0.557 對(duì) 0.758，P＜0.01），特異度的變化可以忽略不計(jì)（P＞0.05），陽(yáng)性預(yù)測(cè)值仍然很高（P＞0.05）。同時(shí)，LR-M類(lèi)的準(zhǔn)確度從0.602提高到0.853（P＜0.01），特異度也從0.711提高到0.896（P＜0.01），這與 Zheng等[7]報(bào)道一致，可以試圖解決LR-M類(lèi)HCC比例高的問(wèn)題。

本研究的局限性：（1）本研究為單中心乙肝患者的回顧性研究；（2）樣本量相對(duì)較小，未來(lái)的研究將需要多中心和更大樣本量的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證；（3）受樣本量的限制，沒(méi)有根據(jù)CEUS LI-RADS系統(tǒng)2017版進(jìn)行詳細(xì)的亞組分析，如LI-RADS在不同腫瘤大小中的療效差異，肝硬化背景對(duì)療效的影響等；（4）在實(shí)際應(yīng)用中，系統(tǒng)的一些參數(shù)相對(duì)主觀，如廓清時(shí)間等；（5）在本研究中，HCC的發(fā)生率明顯高于非HCC惡性腫瘤（83.7%對(duì)8.6%），這種不平衡可能導(dǎo)致了LR-5類(lèi)診斷HCC的高陽(yáng)性預(yù)測(cè)值但陰性預(yù)測(cè)值低和LRM類(lèi)診斷非HCC惡性腫瘤的高陰性預(yù)測(cè)值而陽(yáng)性預(yù)測(cè)值低，未來(lái)的研究可能需要糾正這種不平衡。

綜上所述，CEUS LI-RADS分類(lèi)2017版的LR-5類(lèi)是預(yù)測(cè)乙肝患者HCC風(fēng)險(xiǎn)的有效和實(shí)用的診斷工具。調(diào)整算法后，將表現(xiàn)為APHE、早期廓清（45～60 s）且在5 min內(nèi)未出現(xiàn)晚期顯著廓清的LR-M類(lèi)結(jié)節(jié)重新分類(lèi)為L(zhǎng)R-5類(lèi)，可以提高HBV感染患者的診斷效能。算法的調(diào)整對(duì)區(qū)分HCC和非HCC惡性腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)背景可能是一個(gè)潛在方法。