周立宇

山東省滕州市中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科，山東滕州 277599

糖尿病作為臨床常見(jiàn)慢性代謝性疾病，患者血糖的長(zhǎng)期紊亂，可導(dǎo)致其機(jī)體發(fā)生多器官功能異常，甚至出現(xiàn)功能障礙性疾病，且隨著病程的延長(zhǎng)，患者可出現(xiàn)一系列并發(fā)癥[1]。冠心病作為糖尿病患者常見(jiàn)心血管并發(fā)癥的一種，主要由于冠狀動(dòng)脈血管出現(xiàn)粥樣硬化，進(jìn)而發(fā)生血管腔狹窄甚至阻塞，進(jìn)而心肌因缺血、缺氧壞死。目前，臨床上對(duì)該類(lèi)患者以藥物治療為主[2-3]，美托洛爾作為β 受體阻滯劑，是治療冠心病的常用藥物[4]。蔡旭陽(yáng)等[5]指出，美托洛爾能夠有效改善患者糖代謝紊亂等情況，進(jìn)而緩解患者心肌缺血癥狀，但目前，美托洛爾的使用劑量存在一定爭(zhēng)議，本研究基于此選取110 例冠心病合并糖尿病患者開(kāi)展試驗(yàn)，探究不同劑量美托洛爾對(duì)冠心病合并糖尿病患者的治療效果，旨在尋找最佳給藥劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月至2021年2月滕州市中醫(yī)醫(yī)院的110 例冠心病合并糖尿病患者作為研究對(duì)象。其中男62 例，女48 例；年齡53～78 歲，平均（70.15±2.81）歲；糖尿病病程3～15年，平均（7.95±2.12）年；冠心病病程1.5～9年，平均（4.73±2.05）年；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)47 例，Ⅲ級(jí)63 例。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組及常規(guī)組，每組55 例，兩組患者的性別、年齡、心功能分級(jí)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的一般資料比較（±s）

表1 兩組患者的一般資料比較（±s）

性別[n（%）]男組別例數(shù)年齡（歲）女糖尿病病程（年）冠心病病程（年）心功能分級(jí)[n（%）]Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)研究組常規(guī)組χ2/t 值P 值55 55 30（54.55）32（58.18）25（45.45）23（41.82）23（41.82）24（43.64）32（58.18）31（56.36）2.883 0.090 70.41±2.59 69.87±2.98 0.759 0.451 7.73±2.31 8.14±1.95 0.757 0.452 4.86±2.16 4.58±1.89 0.544 0.588 0.037 0.847

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者檢查結(jié)果符合世界衛(wèi)生組織提出的2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②患者符合《臨床冠心病診斷與治療指南》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；③患者認(rèn)知及溝通能力正常；④患者對(duì)本次研究知情，并自愿參與。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者伴有其他類(lèi)型心臟疾?。虎诨颊甙橛懈?、腎等其他功能障礙；③患者伴有其他類(lèi)型并發(fā)癥或近期出現(xiàn)過(guò)心血管事件；④患者對(duì)本次研究中使用的藥物存在嚴(yán)重過(guò)敏史或不耐受。

1.3 方法

兩組均進(jìn)行常規(guī)降糖、降脂等基礎(chǔ)治療，并采取低糖、低脂飲食干預(yù)，在此基礎(chǔ)上，兩組均給予維格列?。ū本┲Z華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180055，產(chǎn)品批號(hào)B14202075405）早晚各給藥1 次，每次50 mg，100 mg/d。同時(shí)給與美托洛爾（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025391，產(chǎn)品批號(hào)：B14202000531），研究組患者用量為12.5 mg/次，2 次/d；常規(guī)組患者用量為25 mg/次，2 次/d，均為口服，兩組治療時(shí)間均為2 周。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 治療效果 根據(jù)患者心功能改善情況，分為顯效、有效、無(wú)效，其中顯效為患者心功能降低幅度≥2 級(jí)或達(dá)到Ⅰ級(jí)，且在治療后未出現(xiàn)心絞痛癥狀；有效為患者心功能降低幅度≥1 級(jí)，且在治療后心絞痛發(fā)生率顯著降低；無(wú)效為患者心功能分級(jí)及心絞痛發(fā)生率無(wú)明顯改變[7]?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)100%。

1.4.2 血糖改善情況 記錄患者空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、餐后2 h 血糖（2 hours postprandial blood glucose，2 h PG）及糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平。

1.4.3 心功能改善情況 于干預(yù)前后，對(duì)患者左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收縮末期內(nèi)徑 （left ventricular end contractile diame ter，LVESD）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular enddiastolic diameter，LVEDD）進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)時(shí)，指導(dǎo)患者保持側(cè)臥位，并對(duì)各指標(biāo)連續(xù)檢查3 次，取其平均值。

1.4.4 不良反應(yīng) 記錄患者治療期間出現(xiàn)的惡心嘔吐、乏力及腹瀉等發(fā)生率。

1.4.5 血清炎癥因子 采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)患者治療前后的白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平進(jìn)行測(cè)定，即在400 倍鏡下，選取5 個(gè)不重疊視野，使用Image-Pro Plus6.0 測(cè)定視野中IL-6、IL-8、CRP 及TNF-α 的累計(jì)光密度值，以5 次的平均值作為其相對(duì)表達(dá)水平，記錄并比較其數(shù)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果的比較

兩組患者的治療總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療效果的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血糖水平的比較

兩組患者治療前的FPG、2 h PG 及HbA1c 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后FPG、2 h PG 及HbA1c 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且治療后，研究組的FPG、2 h PG及HbA1c 均低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后血糖水平的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血糖水平的比較（±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05；FPG： 空腹血糖；2 h PG： 餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白

組別FPG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%）研究組（n=55）治療前治療后常規(guī)組（n=55）治療前治療后9.46±1.53 6.49±0.89a 11.34±1.40 9.15±1.16a 9.46±1.26 6.07±1.15a t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值9.37±1.42 8.13±0.97a 0.319 0.749 9.239＜0.001 11.21±1.19 10.57±1.24a 0.525 0.601 6.202＜0.001 9.89±1.31 7.43±1.23a 1.754 0.082 5.599＜0.001

2.3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)的比較

治療前兩組的心功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的LVEF 高于治療前，LVESD、LVEDD 低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；且研究組的LVEF 高于常規(guī)組，LVESD、LVEDD 低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)的比較（±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVESD：左心室收縮末期內(nèi)徑；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑

組別LVEF（%）LVESD（mm）LVEDD（mm）研究組（n=55）治療前治療后常規(guī)組（n=55）治療前治療后36.48±4.15 47.26±4.41a 65.82±7.45 41.27±6.29a 56.53±5.45 36.16±4.07a t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值37.08±3.37 44.16±4.29a 0.832 0.407 3.373 0.003 64.24±7.46 49.43±5.27a 1.111 0.269 7.375<0.001 57.08±5.24 45.27±4.13a 0.539 0.591 11.65<0.001

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

研究組的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

2.5 兩組患者治療前后血清炎癥因子的比較

治療前，兩組患者的IL-6、IL-8、CRP 及TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的IL-6、IL-8、CRP 及TNF-α 水平均低于治療前，且研究組患者的IL-6、IL-8、CRP 及TNF-α 水平低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表6）。

表6 兩組患者治療前后血清炎癥因子的比較（±s）

表6 兩組患者治療前后血清炎癥因子的比較（±s）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05；IL-6：白細(xì)胞介素-6；IL-8：白細(xì)胞介素-8；CRP：C 反應(yīng)蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

組別IL-6（ng/L）IL-8（ng/L）CRP（mg/L）TNF-α（ng/L）研究組（n=55）治療前治療后常規(guī)組（n=55）治療前治療后149.53±16.48 28.64±3.49a 46.87±4.80 10.36±2.58a 43.16±4.36 11.38±3.46a 54.80±5.87 16.68±3.24a t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值148.64±15.67 48.10±4.85a 0.290 0.772 24.15＜0.001 46.49±4.87 30.58±3.46a 0.412 0.681 34.74＜0.001 42.68±4.53 32.43±4.57a 0.566＞0.572 27.23＜0.001 53.44±5.69 26.48±3.69a 1.234 0.220 14.80＜0.001

3 討論

冠心病作為糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，其臨床癥狀主要包括心絞痛、心肌梗死等，其發(fā)病機(jī)制為糖尿病患者常伴有高血脂等情況，進(jìn)而在患者冠狀動(dòng)脈形成粥樣斑塊并貼附于患者血管壁，導(dǎo)致血管腔變窄，影響血液供應(yīng)，張洪波等[8]指出，如冠心病合并糖尿病患者未能得到治療，極易導(dǎo)致患者死亡。本次研究探討了美托洛爾不同劑量分別聯(lián)合維格列汀治療對(duì)冠心病合并糖尿病患者療效、炎癥因子表達(dá)及安全性的影響，取得顯著效果。

維格列汀屬于二肽基肽酶-4 抑制劑，能夠使內(nèi)源性的腸促胰素活性水平得到顯著提高，從而使患者血糖得到有效控制。此外該藥還可以抑制胃液分泌和胃腸蠕動(dòng)，延緩胃排空，提高患者的飽腹感，強(qiáng)化外周組織對(duì)于胰島素的反應(yīng)作用，便于葡萄糖得到利用與攝取。相關(guān)的研究報(bào)道稱(chēng)[9]，維格列汀能夠在人體中被迅速吸收，在給藥1.5 h 后會(huì)出現(xiàn)血漿藥物峰濃度，而且生物利用率約為85%，因此治療效果顯著。而美托洛爾作為臨床常用藥物，能夠有效治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主動(dòng)脈夾層、心律失常等癥狀，該藥物為2A 類(lèi)即無(wú)部分激動(dòng)活性的β1-受體阻斷藥，對(duì)β1-受體具有選擇性阻斷作用，藥理作用約與普萘洛爾相等，能夠達(dá)到減慢心率、抑制心收縮力、降低自律性和延緩房室傳導(dǎo)時(shí)間等作用。同時(shí)，王柳等[10]指出，該藥物能夠有效提高胰島素抵抗水平，并通過(guò)改善骨骼肌的血流程度、降低血漿腎素活性等方式，改善患者血糖及血脂水平，另外，該藥物還能夠通過(guò)激發(fā)脂質(zhì)氧化酶，降低患者血脂水平，進(jìn)而達(dá)到改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的效果[11]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的治療總有效率及治療后心功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示降低美托洛爾的給藥量，對(duì)治療效果的影響較小，其原因可能包括：①冠心病的發(fā)生與發(fā)展主要與患者血脂水平有關(guān)，王淼等[12]通過(guò)給予冠心病患者不同劑量美托洛爾，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著給藥劑量的提高，患者甘油三酯、總膽固醇等血脂水平改善程度有所提高，但對(duì)粥樣硬化的改善程度相對(duì)較低；②該藥物口服后可快速吸收[13]，其生物利用率為50%，且吸收后快速進(jìn)入細(xì)胞外組織，在服用后1.5 h 后，血藥濃度達(dá)到峰值，最大使用時(shí)間為1～2 h，另外，研究發(fā)現(xiàn)[14]，該藥物血藥濃度與患者血壓不平衡，但與患者心率的降低呈直線關(guān)系[15]，因此，當(dāng)血藥濃度達(dá)到有效劑量后，增加給藥劑量對(duì)冠心病的治療效果影響較小[16]。

本次研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者降糖效果與安全性均優(yōu)于常規(guī)組，該結(jié)果與李春杏等[17]學(xué)者研究結(jié)果相符，表明隨著給藥劑量的增加，對(duì)患者血糖的控制水平逐漸降低，其原因可能包括：①美托洛爾能夠抑制糖原分解，達(dá)到降糖的作用；②研究發(fā)現(xiàn)，該藥物對(duì)β2受體的阻斷作用相對(duì)較小，而胰島β 細(xì)胞中受體的影響程度也較低，但隨著給藥劑量的增肌啊，對(duì)胰島素分泌的抑制效果逐漸增加，導(dǎo)致控糖效果的減弱；③隨著給藥劑量的增加，其對(duì)糖原分解的控制能力也有所增加，進(jìn)而促進(jìn)人體胰高血糖素的分泌，影響血糖的控制效果；④隨著給藥劑量的增加，藥物的毒副作用及對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的負(fù)荷也逐漸增加，導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。

綜上所述，采用美托洛爾治療對(duì)冠心病合并糖尿病患者時(shí)，將劑量控制在12.5 mg/次，能夠在保證治療效果的同時(shí)，提高對(duì)患者血糖的控制水平，同時(shí)有助于降低患者不良反應(yīng)的發(fā)生概率，同時(shí)能顯著改善患者炎癥因子水平，值得推廣。