賈 佳，金莉蓉，杜 鵬，范 薇*

1.上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院徐匯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200031 2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200032

1 病例資料

1.1 患者病史 患者女性，61歲，主因“雙下肢乏力3個(gè)月余，四肢遠(yuǎn)端麻木2個(gè)月”于2021年11月30日于上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院?；颊?月下旬起無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢乏力，可獨(dú)自行走，自感運(yùn)動(dòng)耐量下降，休息后未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。9月初自覺(jué)四肢末端麻木，下肢麻木逐漸加重，從足底上升至膝部。9月23日就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查頭頸MRI發(fā)現(xiàn)：（1）雙側(cè)大腦半球白質(zhì)內(nèi)多發(fā)小缺血灶；（2）雙側(cè)篩竇及右側(cè)上頜竇炎；（3）頸椎間盤(pán)輕度突出。予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)（B族維生素）、中藥、針灸、理療治療（具體不詳），癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)。既往有高血壓、腎結(jié)石手術(shù)史，否認(rèn)糖尿病病史、酗酒、中毒、長(zhǎng)期素食等，否認(rèn)家族史。

1.2 入院查體 神志清晰，精神可，言語(yǔ)流利，對(duì)答切題，記憶力、計(jì)算力、定向力、理解力、判斷力粗測(cè)正常。雙側(cè)閉目稍差，余顱神經(jīng)查體未見(jiàn)異常。雙上肢平舉、屈肘、伸肘、屈腕、伸腕肌力Ⅴ級(jí)，對(duì)指肌力Ⅳ＋級(jí)，拇指對(duì)掌Ⅴ－級(jí)；左下肢髂腰肌肌力Ⅳ＋級(jí)，右下肢髂腰肌肌力Ⅴ級(jí)，雙側(cè)伸膝屈膝肌力Ⅴ級(jí)，雙足背屈肌力Ⅳ級(jí)，跖屈肌力Ⅴ級(jí)，雙趾背屈肌力Ⅳ級(jí)，跖屈肌力Ⅴ級(jí)，四肢肌張力正常，腱反射（＋）。雙側(cè)Hoffmann征（－），雙側(cè)掌頦反射（－），雙側(cè)下肢病理征（－）。雙上肢輕度姿勢(shì)性震顫。顏面部觸覺(jué)、針刺覺(jué)對(duì)稱，雙手指尖針刺覺(jué)減退，雙踝以下針刺覺(jué)減退，雙上肢關(guān)節(jié)位置覺(jué)正常，雙下肢關(guān)節(jié)位置覺(jué)減退，四肢音叉振動(dòng)覺(jué)對(duì)稱。雙側(cè)指鼻、輪替完成可，閉目難立征陰性，行走左下肢稍拖步。頸軟，腦膜刺激征陰性。

1.3 輔助檢查 患者血維生素B12濃度 986 pg/mL（參考值197～771 pg/mL），余血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂、出凝血、肌酶、心肌標(biāo)志物、骨代謝、肝炎標(biāo)志物、甲狀腺功能全套、自身抗體、免疫固定電泳、腫瘤標(biāo)志物等均未見(jiàn)明顯異常。胸部CT示右肺微小結(jié)節(jié)，兩肺少許慢性炎癥；腹部以及淺表器官B超示雙腎囊腫；甲狀腺左葉增生結(jié)節(jié)；心超未見(jiàn)異常。肌電圖提示：（1）多發(fā)性周圍神經(jīng)損害之電生理表現(xiàn)：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)脫髓鞘伴軸索損害，面神經(jīng)和脊神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支均受累，上肢伴感覺(jué)神經(jīng)完全性軸索損害或感覺(jué)神經(jīng)元損害，下肢感覺(jué)神經(jīng)輕度受累傾向；（2）四肢體感誘發(fā)電位明顯異常；（3）視覺(jué)、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位正常。腰穿壓力130 mmH2O（1 mmH2O＝0.098 kPa）。腦 脊 液檢查：蛋白1.58 g/L、葡萄糖 3.9 mmol/L、氯 128 mmol/L、乳酸脫氫酶 19 U/L、白蛋白 1210 mg/L、 免疫球蛋白G 245 mg/L、免疫球蛋白A 31.6 mg/L、 免疫球蛋白M 5.8 mg/L。血清指標(biāo)：白蛋白 41.9 g/L、免疫球蛋白G 12.3 g/L、免疫球蛋白A 2.44 g/L、免疫球蛋白M 1.52 g/L、腦脊液/血清白蛋白比值（QALB）28.9×103、腦脊液/血清IgG比值（QIGG）19.9×103、腦脊液/血清IgA比 值（QIGA）13×103、腦 脊 液/血 清IgM比 值（QIGM）3.8×103、IgG指數(shù) 0.69，腦脊液病原微生物、脫落細(xì)胞均陰性。外送血＋腦脊液周圍神經(jīng)（神經(jīng)節(jié)苷脂）抗體均陰性，血＋腦脊液郎飛結(jié)以及結(jié)旁抗體（CBA法）：抗接觸蛋白相關(guān)蛋白1（contactin-associated protein-1，Caspr1）抗體陽(yáng)性（＋）1:320，抗神經(jīng)束蛋白155（neurofascin155，NF155)抗體、抗神經(jīng)束蛋白186（neurofascin186，NF186)抗 體、抗 接 觸 蛋 白-1（contactin-1，CNTN1）抗體和和CNTN2抗體陰性（圖1、圖2）。

圖1 抗Caspr1 抗體陽(yáng)性的結(jié)旁疾病患者血清郎飛結(jié)旁相關(guān)抗體檢測(cè)結(jié)果A：血清Caspr1陽(yáng)性；B：血清Caspr1陰性對(duì)照; C：血清CNTN1 陰性；D：血清CNTN2陰性；E：血清NF155陰性；F： 血清NF186陰性。

圖2 抗Caspr1 抗體陽(yáng)性的結(jié)旁疾病患者腦脊液郎飛結(jié)旁相關(guān)抗體檢測(cè)結(jié)果A：腦脊液Caspr1陽(yáng)性；B：腦脊液Caspr1陰性對(duì)照; C：腦脊液CNTN1 陰性；D：腦脊液CNTN2陰性；E：腦脊液NF155陰性；F： 腦脊液NF186陰性。

1.4 診斷以及治療 考慮患者診斷明確，知情同意后予以甲潑尼龍500 mg 沖擊治療×7 d后，甲潑尼龍240 mg×3 d，甲潑尼龍120 mg×2 d，甲潑尼龍80 mg×2沖擊治療，口服激素序貫治療，輔以營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、監(jiān)測(cè)血糖及保鉀護(hù)胃補(bǔ)鈣等預(yù)防激素并發(fā)癥治療。患者治療后肌力、姿勢(shì)性震顫、雙手麻木均較前好轉(zhuǎn)，雙下肢麻木部分改善，查體：對(duì)指、拇指對(duì)掌Ⅴ級(jí)，左下肢髂腰肌肌力Ⅴ－級(jí)，右下肢髂腰肌肌力Ⅴ級(jí)，雙側(cè)伸膝屈膝肌力Ⅴ級(jí)，雙足背屈肌力Ⅴ－級(jí)，跖屈肌力Ⅴ級(jí)，雙趾背屈肌力Ⅴ－級(jí)，跖屈肌力Ⅴ級(jí)。雙手針刺覺(jué)對(duì)稱，雙踝以下針刺覺(jué)減退。

2 討論

朗飛結(jié)是有髓神經(jīng)纖維的重要結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)軸突上“跳躍式”的信息傳遞。目前，郎飛結(jié)被劃分為3個(gè)區(qū)域：結(jié)區(qū)、結(jié)旁區(qū)、近結(jié)旁區(qū)［1］。近年來(lái)，針對(duì)郎飛結(jié)結(jié)區(qū)、結(jié)旁區(qū)蛋白如上述報(bào)告中提及的NF155、NF186、CNTN1以及Caspr1的自身抗體已經(jīng)在部分慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。╟hronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）和吉蘭巴雷綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）的患者中被發(fā)現(xiàn)。雖然這類患者表現(xiàn)出以脫髓鞘為主的電生理改變，符合CIDP的電生理診斷，但這些抗體破壞了郎飛結(jié)以及結(jié)旁的軸膠質(zhì)的相互作用，神經(jīng)活檢未出現(xiàn)典型的巨噬細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，以及其導(dǎo)致的髓鞘降解等病理變化，此外，發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及對(duì)治療的反應(yīng)與典型的CIDP也不盡相同［2］。2021年歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)/外周神經(jīng)學(xué)會(huì)（EFNS/PNS）關(guān)于慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病診斷和治療指南［3］將此類疾病從CIDP中分開(kāi)，稱之為自身免疫性郎飛結(jié)病，不再是為CIDP的變異體，其中抗Caspr1（＋）的報(bào)道罕見(jiàn)。

Caspr1是一種由結(jié)旁的神經(jīng)元表達(dá)的細(xì)胞黏附蛋白，與位于軸膜端的CNTN1形成復(fù)合物［4-5］， 后與NF155結(jié)合，形成軸突-膠質(zhì)隔膜樣連接（橫向帶），將髓鞘連接至軸突上，該連接使結(jié)區(qū)的電壓門控鈉通道（Nav1.6）和近結(jié)區(qū)的電壓門控鉀通道（Kv1.1/1.2/1.4/1.6）分隔開(kāi)［6-7］。急性起病的CIDP其Caspr1抗體亞型主要為IgG3，可激活補(bǔ)體、調(diào)理吞噬作用以及抗原交聯(lián)和內(nèi)化［8-9］，而典型CIDP表現(xiàn)者其抗體亞型則為IgG4，缺乏這些Fc受體介導(dǎo)的效應(yīng)因子功能，且不參與補(bǔ)體激活途徑?？笴aspr1 IgG4抗體能侵犯郎飛結(jié)旁區(qū)域，并破壞NF155/CNTN1/Caspr1復(fù)合體的完整性，破壞軸-膠質(zhì)相互作用，影響郎飛結(jié)的功能和神經(jīng)沖動(dòng)的跳躍式的傳導(dǎo)，這是導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降、傳導(dǎo)阻滯的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。病程中亞型可以轉(zhuǎn)換，急性期IgG3，逐漸向IgG1、IgG2過(guò)渡，慢性期以IgG4為主［2,9-10］。研究［11］發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原（HLA）-DRB15是與抗NF155抗體相關(guān)的CIDP的危險(xiǎn)因素，在病程中抗體產(chǎn)生和轉(zhuǎn)換的個(gè)體間差異是否取決HLA等位基因、抗原暴露或進(jìn)一步的免疫機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

最初的2例抗Caspr1抗體（＋）的病例是2016年 Doppler等［10］分別在35例CIDP和22例GBS的患者中篩查出來(lái)的，2例患者表現(xiàn)為嚴(yán)重的神經(jīng)病理性疼痛和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)受累，無(wú)小腦及自主神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。隨后，又有學(xué)者在CIDP隊(duì)列中報(bào)告了2例抗Caspr1抗體（＋）患者，但未詳細(xì)描述其臨床特征［12］。2020年的一項(xiàng)納入了342例CIDP的患者的研究［13］中亦發(fā)現(xiàn)抗Caspr1抗體陽(yáng)性者6例，但是與Doppler教授的報(bào)道的臨床特征不同，該篇文章中的6例Caspr1（＋）的患者均無(wú)明顯神經(jīng)病理性疼痛：2例有震顫，3例有共濟(jì)失調(diào)，1例有顱神經(jīng)受損，表現(xiàn)為吞咽困難。后續(xù)國(guó)內(nèi)外關(guān)于Caspr1（＋）的6例報(bào)道［9,14-16］，僅有一半（3/6）的患者有神經(jīng)病理性疼痛，2例患者有顱神經(jīng)受累伴呼吸衰竭，2例患者有震顫，國(guó)內(nèi)目前已報(bào)道的2例病例均無(wú)顱神經(jīng)損害相關(guān)的臨床表現(xiàn)。上述可見(jiàn)，在所有已知且寫(xiě)明主要臨床表現(xiàn)的14例Caspr1（＋）的患者中，6例有神經(jīng)病理性疼痛，5例有震顫，5例有共濟(jì)失調(diào)，3例有顱神經(jīng)受累。

本研究報(bào)道的患者雖然查體僅見(jiàn)可疑面神經(jīng)受累（雙側(cè)閉目差）的體征，但是肌電圖提示面神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支脫髓鞘伴軸索損害，證實(shí)了患者的顱神經(jīng)受累的亞臨床表現(xiàn)，這可能并不是Caspr1陽(yáng)性的自身免疫性郎飛結(jié)病的特異性臨床表現(xiàn)。既往的關(guān)于CIDP的報(bào)道［17-18］中，顱神經(jīng)受累總比例是5%～11%，主要是眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)神經(jīng)麻痹、面神經(jīng)麻痹以及球麻痹，但并沒(méi)有根據(jù)具體的抗體進(jìn)行具體的分型。

值得注意的是，2021年一項(xiàng)研究［19］總結(jié)了15例anti-Caspr1/CNTN1復(fù)合物陽(yáng)性的CIDP患者的臨床特征，7例（47%）由于急性-亞急性起病，最初診斷為GBS，6例（40%）患者有顱神經(jīng)受累，8例（53%）患者有神經(jīng)病理性疼痛，12例（80%）共濟(jì)失調(diào)。顱神經(jīng)受累的主要臨床表現(xiàn)包括眼外肌麻痹、面肌以及吞咽肌群受累，作者認(rèn)為該復(fù)合物的主要靶點(diǎn)是Caspr1。所以，在臨床上，若碰到伴有顱神經(jīng)受累的CIDP還是需要考慮篩查Caspr1抗體，必要時(shí)要篩查抗Caspr1/CNTN1抗體復(fù)合物。

抗Caspr1抗體（＋）的患者神經(jīng)生理學(xué)檢查顯示繼發(fā)于脫髓鞘的神經(jīng)傳導(dǎo)減慢、潛伏期延長(zhǎng)等，但也檢測(cè)到復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（compound muscle action potential，CMAP）波幅下降和早期去神經(jīng)支配，提示存在軸索性，患者腦脊液蛋白水平升高，神經(jīng)影像學(xué)檢查中可以看到MRI上顯示神經(jīng)根增強(qiáng)［8-14］。神經(jīng)活檢中觀察到IgG的沉積、郎飛結(jié)結(jié)區(qū)的延伸以及CASPR1和神經(jīng)束蛋白沉積［10］，有髓纖維的次全丟失（但保留小的無(wú)髓鞘軸突），軸索變性，輕度到中度神經(jīng)周圍水腫，罕見(jiàn)炎癥細(xì)胞，無(wú)洋蔥球樣表現(xiàn)。

靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG）未見(jiàn)明顯反應(yīng)或者僅部分反應(yīng)，皮質(zhì)類固醇治療部分有效，90%的患者對(duì)利妥昔單抗反應(yīng)良好，可能是由抗體類型的差異造成的。由于目前報(bào)道的患者總數(shù)數(shù)量少，證據(jù)不足，關(guān)于治療的選擇需要更多的研究證據(jù)。

本例患者表現(xiàn)為面神經(jīng)受累的Caspr1陽(yáng)性的自身免疫性郎飛結(jié)病，無(wú)明顯的神經(jīng)病理性疼痛，伴姿勢(shì)性震顫，是目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的第3例，也是目前唯一1例明確有面神經(jīng)受累的患者。因條件限制及患者的依從性，本研究未完善抗體分類和神經(jīng)活檢。該患者對(duì)激素反應(yīng)尚可，暫時(shí)未予以其他免疫抑制治療，后續(xù)仍需要進(jìn)行進(jìn)一步的隨訪以決定下一步的治療方案。

綜上所述，抗Caspr1抗體陽(yáng)性患者主要的臨床表現(xiàn)是急性、亞急性起病的周圍神經(jīng)病，伴有共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)性疼痛、震顫以及顱神經(jīng)受累，IVIG反應(yīng)不佳，皮質(zhì)類固醇治療部分有效，而利妥昔單抗效果較好。建議對(duì)合并上述臨床表現(xiàn)的CIDP患者進(jìn)行Caspr1抗體的篩查，必要時(shí)要篩查抗Caspr1 /CNTN1抗體復(fù)合物。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。