陳飏 李趙龍 李海清 趙強(qiáng)

缺血性二尖瓣反流（IMR）是急性心肌梗死或心肌缺血引起心室重構(gòu)，導(dǎo)致心室局部或整體擴(kuò)大、乳頭肌功能或結(jié)構(gòu)異常，進(jìn)而引起的功能性二尖瓣反流，而二尖瓣瓣葉本身無(wú)病變。IMR 是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）的常見并發(fā)癥，有40%心肌梗死的患者發(fā)生IMR，嚴(yán)重影響預(yù)后[1]。

1 IMR發(fā)病機(jī)制

IMR 發(fā)病不涉及二尖瓣瓣膜本身[2]。IMR 分為急性IMR 及慢性IMR。急性IMR 定義為急性心肌梗死發(fā)生16 d 內(nèi)出現(xiàn)的二尖瓣反流[3]。在急性IMR 中，急性心肌梗死引起的乳頭肌斷裂可導(dǎo)致急性二尖瓣脫垂。后內(nèi)側(cè)乳頭肌由單支動(dòng)脈（右冠狀動(dòng)脈，左優(yōu)勢(shì)時(shí)為回旋支）供血，因此，約2/3乳頭肌斷裂的急性IMR 病例涉及后內(nèi)側(cè)乳頭肌。急性IMR 中最常見的是急性心肌缺血引起的二尖瓣附件細(xì)微變化，但無(wú)瓣葉脫垂[4]。慢性IMR 主要是由于心肌缺血引起心室重構(gòu)，心室收縮力減弱、收縮不協(xié)調(diào)，導(dǎo)致乳頭肌移位、斷裂、變性延長(zhǎng)和功能異常，二尖瓣環(huán)變形擴(kuò)大，進(jìn)而引起二尖瓣關(guān)閉不全。心室重構(gòu)后，心室形態(tài)從橢圓形變成圓形，乳頭肌向心尖及側(cè)方移動(dòng)、重排，導(dǎo)致心室收縮期二尖瓣瓣葉活動(dòng)受限，瓣葉對(duì)合不全[5]。二尖瓣反流引起的左室前負(fù)荷的變化，進(jìn)一步加重左室重構(gòu)[6]。

2 IMR患者的評(píng)估

2.1 心臟超聲

目前主要通過(guò)經(jīng)胸或經(jīng)食管心臟超聲來(lái)評(píng)估IMR，心臟超聲方便、無(wú)創(chuàng)，可反映二尖瓣反流程度，明確二尖瓣的反流機(jī)制。在麻醉狀態(tài)下，心臟前后負(fù)荷減輕，可能低估二尖瓣的反流程度。因此，推薦在術(shù)前靜息狀態(tài)下行心臟超聲檢查[7]。若冠心病患者存在二尖瓣反流、下壁心肌梗死或左室擴(kuò)張，則提示二尖瓣反流的病因是心肌缺血。二維超聲心動(dòng)圖可發(fā)現(xiàn)二尖瓣瓣葉受牽拉，導(dǎo)致瓣葉關(guān)閉時(shí)不能回到二尖瓣瓣環(huán)水平，引起二尖瓣反流。運(yùn)動(dòng)負(fù)荷超聲（ESE）用于評(píng)估瓣膜疾病癥狀與瓣膜病變程度不符的患者。ESE 可以識(shí)別無(wú)癥狀和亞臨床型缺血性心功能障礙患者。ESE 對(duì)于有癥狀的患者，可以客觀地量化癥狀，確認(rèn)或排除缺血性病因，評(píng)估心肌活力，指導(dǎo)治療。

心臟超聲主要通過(guò)有效反流瓣口面積（EROA）、反流束寬度（VC）、近端等流速面面積（PISA）、反流量（R vol）、反流比（RF）等指標(biāo)判斷二尖瓣反流的嚴(yán)重程度，見表1[8]。ESE 可用于預(yù)后判斷，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷時(shí)EROA≥13 mm2與患者二尖瓣反流發(fā)病率、死亡率和主要不良心血管事件的增加有關(guān)[9]。

表1 心臟超聲指導(dǎo)IMR分級(jí)

2.2 冠狀動(dòng)脈及存活心肌的評(píng)估

冠狀動(dòng)脈造影可評(píng)估患者血管情況，條件允許時(shí)行放射性核素心肌灌注顯像聯(lián)合正電子發(fā)射斷層顯像（PET）或行心血管磁共振成像評(píng)估患者心肌缺血情況以及患者是否存在冬眠心肌。釓造影可觀察心臟形態(tài)、運(yùn)動(dòng)情況及心肌灌注，從而識(shí)別心肌節(jié)段性瘢痕，評(píng)價(jià)左室重構(gòu)[10]。

2.3 利鈉肽水平

利鈉肽升高程度與患者預(yù)后不良呈正相關(guān)。N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平隨二尖瓣反流程度的加重而升高，是心因性死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，也是因心力衰竭入院的預(yù)測(cè)指標(biāo)[11]。

3 IMR分類

超聲心動(dòng)圖可有效評(píng)估左室整體或局部的形態(tài)功能，二尖瓣裝置（瓣葉、瓣環(huán)、腱索、乳頭肌、左心室肌、左心房肌）的形態(tài)結(jié)構(gòu)。超聲心動(dòng)圖可根據(jù)反流束方向分為偏心性反流和中心性反流。偏心性反流在超聲心動(dòng)圖上顯示為“曲棍球桿”或者海鷗型，這是由于后內(nèi)側(cè)乳頭肌向側(cè)后方移位，牽拉后葉所致，是典型的下壁或側(cè)壁心肌梗死的表現(xiàn)；中心性反流在超聲心動(dòng)圖上顯示為二尖瓣葉合攏欠佳，瓣口收縮期可見中心性反流束，主要是由于左心室整體重構(gòu)呈球狀，雙側(cè)乳頭肌向心尖方向移位，前后瓣葉均受牽拉所致，多見于前壁心肌梗死或多發(fā)心肌梗死[3]。

4 IMR的治療

IMR 患者的治療目標(biāo)是改善患者癥狀和生活質(zhì)量，減少患者心力衰竭入院率并提高患者生存率。目前主要是針對(duì)左室功能不全的治療，包括針對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）的最佳藥物治療和適當(dāng)?shù)男呐K同步化治療（CRT）[8]。對(duì)心肌缺血并存在存活心肌的患者應(yīng)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建。外科二尖瓣修復(fù)或置換可中斷左室容量超負(fù)荷的惡性循環(huán)，改善心力衰竭癥狀，延緩心室重構(gòu)。

4.1 藥物治療

藥物治療是IMR 治療的基石，主要包括阿司匹林、P2Y12 抑制劑（用于心臟再血管化治療后）、β 受體阻滯劑、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，必要時(shí)可使用利尿劑減輕患者容量負(fù)荷。存在左室收縮障礙的IMR 患者，建議使用β 受體阻滯劑和ACEI[12-13]，通過(guò)防止或減輕左室重構(gòu)減輕二尖瓣的反流程度。對(duì)于HFrEF 患者，推薦使用ARNI 沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉[14]。PRIME研究[15]顯示，與纈沙坦相比，ARNI 在用藥1 年時(shí)可使患者EROA、R vol 及左室收縮末期內(nèi)徑指數(shù)（LVESDI）等明顯改善。僅接受藥物治療的IMR患者病死率仍較高，臨床預(yù)后較差[16]。

4.2 CRT

CRT 可改善心室收縮不同步患者的二尖瓣反流程度，而二尖瓣反流的改善是IMR 患者預(yù)后良好的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。CRT 不能對(duì)瘢痕區(qū)域進(jìn)行起搏，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估。CRT 主要針對(duì)存在心室收縮不同步及寬QRS 波的心力衰竭患者。對(duì)于左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%、左束支傳導(dǎo)阻滯（LBBB）和QRS 間期≥150 ms 且在藥物治療基礎(chǔ)上心功能為Ⅱ～Ⅳ級(jí)的竇性心律患者，建議進(jìn)行CRT（Ⅰ類推薦）；對(duì)于竇性心律和QRS 間期≥150 ms 的非左束支傳導(dǎo)阻滯患者以及左束支傳導(dǎo)阻滯但QRS 持續(xù)時(shí)間為120～149 ms 的患者行CRT 有益（Ⅱa 類推薦）[17]。RCT 研究[18]表明，無(wú)論是否具有除顫功能，接受 CRT 的患者生存率和因心力衰竭事件再入院率均有所改善，同時(shí)左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）均減小，LVEF 有所改善。盡管多數(shù)研究表明二尖瓣反流程度隨著左室收縮障礙和重構(gòu)的改善而降低，但接受CRT 的患者二尖瓣反流程度并未隨著左室收縮障礙和重構(gòu)的改善而降低[19]。在接受CRT的重度IMR 患者中，＜1/2 的患者二尖瓣反流程度得到改善[19]。2008 年，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)心律協(xié)會(huì)（HRS）指南中推薦使用植入式心臟除顫器（ICD），以預(yù)防心肌梗死和左室收縮功能障礙患者心臟驟停引起的死亡[20]。

4.3 外科治療

IMR 的外科治療主要包括再血管化治療、二尖瓣修復(fù)或置換、機(jī)械性左室輔助設(shè)備植入和原位心臟移植。盡管IMR 可以通過(guò)二尖瓣手術(shù)進(jìn)行糾正，但是沒有明確的證據(jù)證明二尖瓣手術(shù)可以改善IMR 患者的預(yù)后[21-23]。因此，IMR 患者手術(shù)方案的選擇比原發(fā)性和退行性二尖瓣反流患者更為保守。CTSN 進(jìn)行的2 項(xiàng)里程碑式隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了重度和中度IMR 的手術(shù)結(jié)果。對(duì)于重度IMR 患者，根據(jù)臨床癥狀、非侵入性檢查和血管造影結(jié)果，決定是否同期行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）。術(shù)后1 年時(shí)，二尖瓣修復(fù)組與保留瓣下結(jié)構(gòu)的二尖瓣置換組的左室收縮末期容積指數(shù)（LVESVI）、病死率和主要不良心腦血管事件（MACCE）的發(fā)生率均無(wú)明顯差異，而在二尖瓣修復(fù)組中，中度和重度二尖瓣反流的復(fù)發(fā)率高于置換組（32.6%對(duì)2.3%，P＜0.001）[24]。術(shù)后2 年時(shí)，二尖瓣修復(fù)組仍然存在較高的中度和重度二尖瓣反流復(fù)發(fā)率，并且與術(shù)后心力衰竭事件、心血管原因再入院相關(guān)[24-25]。CABG＋二尖瓣修復(fù)減輕或消除中度IMR 的療效較單獨(dú)行CABG顯著，但術(shù)后1年時(shí)，2組的LVESVI和MACCE并無(wú)差異，CABG＋二尖瓣修復(fù)組因?yàn)樾g(shù)中對(duì)二尖瓣的操作增多，增加了早期神經(jīng)系統(tǒng)事件（P＝0.03）和室上性心律失常（P＝0.03）[26]。術(shù)后2 年時(shí)，雖然2 組間LVESVI和MACCE 并無(wú)明顯差異，但CABG＋二尖瓣修復(fù)組Duke 體力活動(dòng)指數(shù)（DASI）較高，表明二尖瓣修復(fù)組術(shù)后活動(dòng)耐量更好[26-27]。在2012 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)（EACT）指南中，對(duì)孤立、重度IMR 行二尖瓣修復(fù)為Ⅱb 類推薦，但僅適用于LVEF≥30%的低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)患者[28]。

4.3.1 中度以下IMR 處理指征及策略 針對(duì)中度以下IMR 患者，只需行單純CABG 改善梗死區(qū)心肌血供，即可改善心肌舒縮功能和二尖瓣關(guān)閉不全[29-30]。因此針對(duì)心肌缺血引起的輕度及輕中度IMR，通常行CABG 改善缺血區(qū)的心肌血供。

4.3.2 中度IMR 處理指征及策略 2014 年，AHA/美國(guó)心臟病學(xué)院基金會(huì)（ACCF）指南針對(duì)中度IMR 是否行二尖瓣手術(shù)的建議相對(duì)保守[31]。CABG＋二尖瓣修復(fù)在減少或消除中度IMR 方面比單行CABG 更有效，但二尖瓣反流程度的減輕并未降低中度IMR 患者的左室重構(gòu)、提高中度IMR患者的生存率以及降低中度IMR 患者的MACCE發(fā)生率。增加二尖瓣操作與早期嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)事件和室上性心律失常有關(guān)[26]。2 項(xiàng)樣本量較小的隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CABG＋二尖瓣修復(fù)可使冠心病和中度IMR 患者顯著受益，包括更好地降低二尖瓣反流程度，改善LVEF、LVESD 和心功能分級(jí)[32-33]。有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前超聲心動(dòng)圖提示有較小瓣環(huán)平面角（非平面角＜158.1°）和較小瓣葉牽拉角度（P3牽拉角度＜28.8°）的患者，單純行CABG 后二尖瓣反流程度可得以減輕[34]。

對(duì)于中度IMR，選擇單獨(dú)的CABG 還是CABG＋二尖瓣手術(shù)一直存在爭(zhēng)議。2016 年，美國(guó)胸外科協(xié)會(huì)（AATS）指南建議根據(jù)患者的主要癥狀決定手術(shù)方式：當(dāng)患者以呼吸困難、胸悶等心力衰竭癥狀為主時(shí)，應(yīng)該考慮在CABG 的基礎(chǔ)上行二尖瓣修復(fù)術(shù)；當(dāng)患者以不伴有胸悶、呼吸困難的心絞痛癥狀為主時(shí)，應(yīng)考慮行單純性CABG 改善患者心肌缺血癥狀；當(dāng)患者年老體弱且存在嚴(yán)重的合并癥（慢性阻塞性肺疾病、周圍血管疾病、腦血管意外、腎衰竭等）時(shí)，除非患者有明顯的心力衰竭癥狀，單獨(dú)行CABG 可能更合適[35]。

體外循環(huán)時(shí)低體溫、心肌缺血以及轉(zhuǎn)機(jī)對(duì)血細(xì)胞的破壞等因素可使機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈炎性反應(yīng)[36]，釋放凝血和纖溶因子、趨化因子、血管活性物質(zhì)、細(xì)胞毒素、活性氧及蛋白酶，導(dǎo)致器官功能障礙[37]。體外循環(huán)和主動(dòng)脈阻斷時(shí)間越長(zhǎng)，炎性反應(yīng)程度越重[38]。因此，術(shù)中心肌保護(hù)以及盡量縮短主動(dòng)脈阻斷時(shí)間是減輕體外循環(huán)對(duì)機(jī)體損傷的關(guān)鍵。Raja等[39]研究發(fā)現(xiàn)，先在非體外循環(huán)下完成冠狀動(dòng)脈的遠(yuǎn)端吻合，再阻斷升主動(dòng)脈行心臟瓣膜手術(shù)以縮短主動(dòng)脈阻斷時(shí)間，可提高對(duì)心肌的保護(hù)水平，縮短住院時(shí)間，降低病死率。

4.3.3 重度IMR 處理策略 對(duì)于重度IMR 患者，在冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建基礎(chǔ)上選擇二尖瓣修復(fù)或者二尖瓣置換一直存在爭(zhēng)議。一般認(rèn)為二尖瓣修復(fù)可減少術(shù)后早、中期的不良事件發(fā)生，避免長(zhǎng)期抗凝，但術(shù)后中、重度二尖瓣反流的復(fù)發(fā)率也更高。

存在室壁瘤或者室壁運(yùn)動(dòng)障礙是進(jìn)行二尖瓣成形術(shù)后二尖瓣反流復(fù)發(fā)的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素[40]。其他預(yù)測(cè)術(shù)后反流復(fù)發(fā)的因素包括超聲心動(dòng)圖測(cè)量的瓣葉束縛程度和左室重構(gòu)程度。其中前葉角度＞25°是二尖瓣反流的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

2016 年AATS 指南中推薦，對(duì)于經(jīng)過(guò)最佳藥物治療和心室輔助裝置治療后，仍有明顯癥狀并且存在基底部室壁瘤、室壁運(yùn)動(dòng)障礙、明顯瓣葉牽拉或嚴(yán)重左室擴(kuò)張的患者（LVEDD＞65 mm），行二尖瓣置換(Ⅱa 類推薦,B 級(jí)證據(jù))；對(duì)于經(jīng)過(guò)最佳藥物治療和心室輔助裝置治療后，仍有明顯癥狀但不存在基底部室壁瘤、室壁運(yùn)動(dòng)障礙、明顯瓣葉牽拉或者嚴(yán)重左室擴(kuò)張的患者（LVEDD＞65 mm），行二尖瓣修復(fù)（Ⅱb 類推薦,B 級(jí)證據(jù)）[35]。

4.4 介入治療

對(duì)于存在體外循環(huán)高風(fēng)險(xiǎn)（如高齡、心功能差、慢性阻塞性肺疾病、周圍血管疾病、腦血管意外史、腎衰竭等），有心力衰竭癥狀的中度以上IMR 患者，推薦行介入治療。二尖瓣反流介入治療技術(shù)可以分為經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)（TMVR）和經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置入術(shù)（TMVI）。

TMVR 按技術(shù)原理可以分為以下幾類：（1）經(jīng)導(dǎo)管緣對(duì)緣二尖瓣修復(fù)術(shù)（以MitraClip 為代表）；（2）經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣環(huán)成形術(shù)，包括直接瓣環(huán)成形術(shù)（如Cardioband）及間接瓣環(huán)成形術(shù)；（3）經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣人工腱索植入術(shù)（如NeoChord）；（4）心室瓣環(huán)重構(gòu)術(shù)（如iCoapsys）。

經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣技術(shù)產(chǎn)品繁多，目前獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)證的只有MitraClip。2 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（COAPT 試驗(yàn)、MITRA-FR 試驗(yàn)）在IMR 患者中比較使用MitraClip 裝置行TMVR 與繼續(xù)單純藥物治療的效果，得出的結(jié)論略有差異。MITRA-FR 試驗(yàn)顯示在隨訪1 年和2 年時(shí)，全因死亡和因心力衰竭再入院的主要復(fù)合終點(diǎn)在組間無(wú)明顯差異，但COAPT 試驗(yàn)顯示MitraClip 組2 年時(shí)因心力衰竭再入院率（主要終點(diǎn)）和全因死亡率（次要終點(diǎn)）更低。與MITRA-FR 試驗(yàn)相比，COAPT 試驗(yàn)規(guī)模更大，隨訪時(shí)間更長(zhǎng)，患者腦鈉肽（BNP）水平更高，二尖瓣反流程度更嚴(yán)重，這些術(shù)前患者的基線數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致了試驗(yàn)結(jié)果的差異。綜合2 項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，TMVR 可能降低某些在最佳循證治療（最佳藥物治療＋心室輔助治療）后仍有心力衰竭癥狀的中度及以上IMR 患者因心力衰竭再入院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但在重度繼發(fā)性二尖瓣反流患者中無(wú)此效果[41-42]。

基于COAPT 試驗(yàn)[41]的研究結(jié)果，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)MitraClip 用于治療在使用最佳藥物治療或心臟輔助治療后，LVEF在20%～50%、LVESD≤70 mm的中重度或重度IMR 患者。

5 小結(jié)

IMR 是缺血性心肌病病理改變的一部分，由于心肌缺血引起左室功能障礙，應(yīng)整體考慮缺血性心肌病的病理生理及發(fā)病機(jī)制，包括冠狀動(dòng)脈病變、二尖瓣反流程度、室壁瘤、存活心肌等。IMR治療采取藥物治療、CRT、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)、CABG、二尖瓣修復(fù)、二尖瓣置換、TMVR、TMVI 及心臟移植等的綜合治療，治療前需評(píng)估處理二尖瓣反流能否使患者獲益。