曹振魯，叢亞男，劉斌，殷楚強(qiáng)，王月磊，王志超，劉宸境，王亭

SAPHO綜合征（滑膜炎-痤瘡-膿皰病-骨質(zhì)增生-骨炎）1987 年由Chamot 首次提出，特征是骨關(guān)節(jié)和皮膚表現(xiàn)，以中年婦女多見，病因不明[1,2]。由于其罕見性及臨床表現(xiàn)多樣性，臨床上對該病的認(rèn)識不足、診斷不及時(shí)，延誤診治有時(shí)會造成嚴(yán)重后果，且患者確診前往往進(jìn)行不必要的檢查及治療，增加了患者負(fù)擔(dān)[3]。本研究根據(jù)脊柱是否受累對青島大學(xué)附屬醫(yī)院（以下簡稱我院）收治的48 例SAPHO 綜合征患者進(jìn)行分組比較，歸納總結(jié)脊柱型SAPHO綜合征的發(fā)病特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，為該病診斷提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013 年1 月至2020 年10 月我院住院診治的SAPHO 綜合征患者共167 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1988 年Benhamou 等[4]提出的SAPHO 綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1）；②患者的住院病歷資料及輔助檢查結(jié)果均完整；③至少有CT、MRI、全身骨顯像或PET-CT檢查中的1項(xiàng)證實(shí)脊柱病變情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷不明確者；②患者病歷資料或輔助檢查結(jié)果不全者；③無影像學(xué)檢查驗(yàn)證脊柱是否受累者。根據(jù)上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩查，共48例納入本研究。

表1 SAPHO綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批件號QYFYWZLL20084），患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

脊柱受累主要是通過脊柱CT、MRI、全身骨顯像及PET-CT等影像學(xué)表現(xiàn)確定，有以下任意一種影像學(xué)檢查證實(shí)脊柱病變且排除其他致病原因則認(rèn)為脊柱受累：①脊柱CT檢查顯示病變椎體及其邊緣骨質(zhì)增生、硬化、密度增高或者骨質(zhì)破壞，椎旁組織增生骨化，相鄰椎體或附件形成骨橋；②脊柱MRI顯示椎體角病變、椎旁軟組織及椎間盤病變，受累部位表現(xiàn)為信號異常；③全身骨顯像檢查顯示受累部位異常放射性濃聚灶；④PET-CT 檢查顯示為受累部位硬化性改變，骨質(zhì)密度增高。

根據(jù)患者脊柱受累與否分為脊柱型和非脊柱型，分析比較兩組的一般特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室及病理學(xué)檢查結(jié)果。

1.3 評價(jià)指標(biāo)和方法

患者首次就診時(shí)，實(shí)驗(yàn)室檢查包括白細(xì)胞（white blood cell,WBC）、血紅蛋白（hemoglobin,Hb）、血小板（platelets,PLT）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、人白細(xì)胞抗原-B27（human leucocyte antigen-B27,HLA-B27）、類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor,RF）?；颊呔驮\過程中的影像學(xué)資料包括脊柱三維CT、脊柱MRI、全身骨顯像及PET-CT 檢查結(jié)果。由兩位副主任醫(yī)師以上脊柱外科醫(yī)師和放射科醫(yī)師負(fù)責(zé)判定病變椎體是否屬于SAPHO 綜合征累及脊柱。5例患者行病變部位活檢，所得病理結(jié)果由病理科醫(yī)師評估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用K-S檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以M（QL，QU）表示；采用Leneve 檢驗(yàn)法進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，組間比較根據(jù)情況使用t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，樣本間比較采用χ2檢驗(yàn)或者連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特點(diǎn)

本研究共納入48 例患者，其中男12 例，女36例。脊柱型32例（66.7%），其中男7例，女25例；非脊柱型16 例（33.3%），其中男5 例，女11 例。不同性別患者的脊柱病變發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（58.3%vs.69.4%，連續(xù)校正χ2=0.125，P＞0.05）。脊柱型患者確診年齡大于非脊柱型［（54.5±10.8）vs.（48.6±10.3）歲，t=2.245，P＜0.05］。

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 脊柱受累情況

32 例脊柱型患者中，27 例出現(xiàn)椎體部位疼痛，5例未表現(xiàn)椎體部位疼痛而通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)脊柱病變。16 例非脊柱型患者中，3 例出現(xiàn)腰背部疼痛，但影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)脊柱病變，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.2.2 其他骨關(guān)節(jié)受累情況

前胸壁（胸鎖肋骨及其關(guān)節(jié)）疼痛腫脹不適35例，脊柱型與非脊柱型分別為25 例（78.1%）、10 例（62.5%）。四肢骨及其關(guān)節(jié)出現(xiàn)疼痛不適癥狀的共24例，脊柱型與非脊柱型分別為13 例（40.6%）、11 例（68.8%），兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

2.2.3 皮膚受累情況

37 例患者出現(xiàn)皮膚病變，脊柱型與非脊柱型分別為27 例、10 例。31 例為掌跖膿皰病，表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)掌跖膿皰、單純手掌膿皰或足底膿皰、掌跖膿皰合并下肢紅斑，掌跖膿皰合并胸腹部膿皰、掌跖膿皰合并面部痤瘡，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。明確皮膚病變與骨關(guān)節(jié)病變出現(xiàn)存在時(shí)間關(guān)系26 例，其中6 例骨關(guān)節(jié)受累與皮膚病變同時(shí)出現(xiàn)、12 例皮膚病變出現(xiàn)在骨關(guān)節(jié)受累之前、8 例皮膚病變出現(xiàn)在骨關(guān)節(jié)受累之后，皮膚病變出現(xiàn)在骨關(guān)節(jié)病變前后（5.0±3.2）年。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn)

32例脊柱型患者總受累椎體數(shù)為123個(gè)，腰椎病變概率26.3%，其次為胸椎19.3%、頸椎3.1%（χ2=289.9，P＜0.01）；胸椎病變椎體數(shù)74 個(gè)、其次為腰椎42 個(gè)、頸椎7 個(gè)（χ2=1586.3，P＜0.01，圖1）。共90 個(gè)（79.6%）椎體病變呈連續(xù)型，即病變椎體上下椎體存在共同受累情況，67個(gè)（54.5%）椎體表現(xiàn)為椎體前角受累。6例患者出現(xiàn)骶骨及骶髂關(guān)節(jié)異常。22例患者行脊柱的CT檢查，表現(xiàn)為病變椎體及其邊緣骨質(zhì)增生、硬化、密度增高，或者骨質(zhì)破壞、椎體楔形變；椎旁組織增生骨化，相鄰椎體或者附件形成骨橋（圖2）。17例患者行胸部CT，表現(xiàn)為受累胸骨、肋骨、鎖骨及對應(yīng)關(guān)節(jié)呈骨質(zhì)增生、骨密度增高、受累部位不規(guī)則骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)間隙消失、融合。18例患者行骶髂關(guān)節(jié)CT 檢查，表現(xiàn)為單側(cè)或者雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)增生、融合、骨質(zhì)硬化單獨(dú)或者合并不規(guī)則骨質(zhì)破壞同時(shí)存在，以骶骨側(cè)為主。22例患者行脊柱MRI檢查，表現(xiàn)為椎體角病變、椎旁軟組織及椎間盤病變，病變部位表現(xiàn)為長T1 長或中長T2 信號，壓脂像為高信號；也可表現(xiàn)為長T1 短T2 信號影、壓脂呈高信號，或者短T1、長T2信號（圖3）。25例患者行全身骨顯像檢查：表現(xiàn)為病變部位異常放射性濃聚灶（圖4）。共3例行PET-CT檢查，顯示為受累部位硬化性改變，骨質(zhì)密度增高，無異常代謝增高。

圖1 受累椎體情況統(tǒng)計(jì)圖

圖2 SAPHO綜合征患者脊柱病變CT特點(diǎn)

圖3 SAPHO綜合征患者脊柱病變MRI特點(diǎn)

圖4 SAPHO綜合征患者全身骨顯像

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

48例患者中WBC升高、Hb降低、PLT升高、CRP升高及ESR 升高，分別為8、26、11、27 和16 例，其中脊柱型分別為5、20、7、20和14例。脊柱型與非脊柱型CRP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=153，P=0.024，表3）。9例行HLA-B27檢查，脊柱型與非脊柱型各1例陽性；27例行RF檢查，均為陰性。

表3 脊柱型與非脊柱型患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.5 病理學(xué)檢查結(jié)果

5例患者（均為脊柱型）共行7次骨組織病理學(xué)檢查。組織病理學(xué)表現(xiàn)為非特異性慢性炎癥性改變、骨反應(yīng)性增生或死骨形成，伴淋巴細(xì)胞浸潤。本研究中3例患者穿刺組織提示間質(zhì)輕微纖維化，淋巴細(xì)胞浸潤。1例患者穿刺組織提示慢性炎癥改變，死骨形成。1例患者穿刺組織提示髓腔脂肪組織增生。

3 討論

SAPHO綜合征是一種病因及病理機(jī)制不明的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性疾病[5]，Kahn和Khan[6]估計(jì)該病的患病率為1/10000，由于臨床對該病診斷能力不足，這一數(shù)字可能更高。女性患者明顯多于男性，至少為男性患者的兩倍，多集中在40 歲左右[7]，脊柱受累患者發(fā)病年齡較大[2]。本研究男女比例為1:3，脊柱型與非脊柱型男女比率無明顯差異；兩組確診年齡均值分別為（54.5±10.8）歲、（48.6±10.3）歲，較既往報(bào)道偏大，考慮與樣本選擇、對該病認(rèn)識不足有關(guān)。

3.1 SAPHO綜合征的臨床表現(xiàn)

SAPHO綜合征的主要特征包括骨關(guān)節(jié)和皮膚表現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)受累通常起病隱匿，主要表現(xiàn)為病變部位疼痛[5,8]；其主要病變包括滑膜炎、骨肥厚和骨炎，以胸鎖關(guān)節(jié)、胸肋關(guān)節(jié)、脊柱為最易累及，一半以上的患者會累及脊柱[2,9]。本研究48例患者中，66.7%脊柱受累，其中84.4%患者出現(xiàn)受累椎體部位的疼痛，值得注意的是5 例脊柱受累患者SAPHO 綜合征無癥狀，提示當(dāng)SAPHO綜合征脊柱病變時(shí)可以不表現(xiàn)癥狀，臨床中應(yīng)選擇適當(dāng)影像學(xué)檢查排查此類患者。非脊柱型中僅3例出現(xiàn)椎體疼痛不適，說明脊柱型較非脊柱型更容易出現(xiàn)椎體疼痛。本研究中患者是否出現(xiàn)前胸壁、四肢骨關(guān)節(jié)癥狀在脊柱型與非脊柱型之間差異不明顯。

SAPHO 癥狀的另一特征表現(xiàn)為皮膚表現(xiàn)，以掌跖膿皰病和嚴(yán)重的痤瘡為常見[7]。本研究中掌跖膿皰病多見，脊柱型與非脊柱型出現(xiàn)皮膚病變分別為27例（84.4%）和10例（62.5%），但兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。皮膚與骨關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)順序及兩者間隔時(shí)間因人而異，既往研究認(rèn)為40%～68%的患者先有皮膚受累，30%的患者同時(shí)出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀，32%～60%的患者于皮損后出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀[5]；70%的患者皮膚受累出現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)受累之前或之后的2年內(nèi)，文獻(xiàn)報(bào)道兩者間隔最長為40年[2,5]。本研究中皮膚病變與骨關(guān)節(jié)病變關(guān)系與既往報(bào)道基本相符。

3.2 SAPHO綜合征的影像學(xué)特點(diǎn)

SAPHO 綜合征骨關(guān)節(jié)病變病例中，脊柱病變可能性僅次于前胸壁病變，有研究認(rèn)為脊柱病變主要集中在胸椎[10]，但也有研究認(rèn)為常見病變部位為頸椎或腰椎[11,12]。影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，本研究病例中病變椎體數(shù)以胸椎最多，占總病變椎體的60.2%，其次是腰椎（31.1%）、頸椎（5.7%）。但是考慮到胸腰椎椎體數(shù)量的差異，腰椎病變概率（26.3%）最大，其次為胸椎（19.3%）、頸椎（3.1%）。因脊柱病變懷疑SAPHO 綜合征時(shí)，選擇合適檢查對診斷是有幫助的[13]。CT 對發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)慢性病變，如骨破壞、硬化、骨增生更敏感，而MRI的優(yōu)勢在于發(fā)現(xiàn)活動期病變，活動期病變于T1加權(quán)像上表現(xiàn)為局灶性或彌漫性信號減弱，T2加權(quán)像和脂肪抑制像表現(xiàn)為高信號，而慢性硬化性骨病變在T1和T2加權(quán)像上表現(xiàn)為低信號T2加權(quán)像及脂肪抑制像為高信號[14]。研究認(rèn)為椎體病變多為連續(xù)型且多分布于椎體角，典型病變在CT上可表現(xiàn)為“接吻征”、在MRI 上表現(xiàn)為半圓形或圓弧形[15,16]。本研究病變位于椎體角為16例，典型病變僅為7例，提示單純依靠CT、MRI 診斷典型病變來確診有漏診可能。全身骨顯像可以評估全身的骨質(zhì)改變，當(dāng)病變位于脊柱時(shí)表現(xiàn)為病變椎體出現(xiàn)異常放射性濃聚灶；當(dāng)患者胸鎖區(qū)（胸骨柄、胸鎖關(guān)節(jié)和鄰近鎖骨）出現(xiàn)病變，在全身骨顯像上表現(xiàn)為“牛頭征”，這被認(rèn)為是SAPHO綜合征的典型影像學(xué)表現(xiàn)[17]。本研究收集全身骨顯像資料25 例，其中“牛頭征”為8 例（32%），筆者認(rèn)為“牛頭征”對于診斷有提示意義，全身骨顯像檢查是必要的。全身骨顯像圖像分辨率不高、無法顯示骨質(zhì)變化和特征、患者隨訪時(shí)價(jià)值有限為該檢查局限性[18]。PET-CT 檢查除可以區(qū)分炎癥活動性，對排除腫瘤性病變也有十分重要的價(jià)值[19]。本研究中3 例患者因無法排除腫瘤而行PET-CT 檢查，結(jié)果均不支持腫瘤診斷。無法排除惡性腫瘤而患者經(jīng)濟(jì)條件允許時(shí)，應(yīng)推薦PET-CT檢查。

3.3 SAPHO綜合征的血清學(xué)檢查

SAPHO綜合征的血清學(xué)檢查對疾病診斷價(jià)值不大，少數(shù)可出現(xiàn)白細(xì)胞升高，活動期一半以上的患者可出現(xiàn)CRP、ESR 升高，HLA-B27、RF 多為陰性[20]。本研究共同特征為WBC 升高、Hb 降低、PLT 升高、CRP 升高、ESR 升高，上述結(jié)果在脊柱型中升高或降低更明顯，CRP升高在兩組比較中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示脊柱型SAPHO綜合征炎癥反應(yīng)更強(qiáng)烈。

3.4 SAPHO綜合征的組織病理學(xué)檢查

SAPHO綜合征骨病損的組織病理學(xué)特征無特異性，活檢標(biāo)本可顯示急性、亞急性和慢性改變，并且不同時(shí)期的表現(xiàn)可同時(shí)存在。有研究發(fā)現(xiàn)在急性初期，出現(xiàn)以中性粒細(xì)胞為主的炎癥和水腫，隨后，病變表現(xiàn)為以淋巴細(xì)胞為主的炎癥。晚期僅有輕度慢性炎癥，骨小梁明顯硬化，骨髓明顯纖維化[16]。本研究中組織病理學(xué)與既往報(bào)道基本一致。組織病理學(xué)檢查主要目的是排除相關(guān)腫瘤、感染等疾病，以更好的明確SAPHO綜合征的診斷，對該病并非必須。

3.5 SAPHO綜合征的診斷及鑒別診斷

SAPHO 綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷修訂，避免有創(chuàng)檢查而達(dá)到診斷目的逐漸成為大家共識[8]。Nguyen等[21]在2012年重新強(qiáng)調(diào)了Benhamou等[4]制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，更加注重臨床和影像學(xué)證據(jù)的重要性，部分患者得以避免有創(chuàng)性檢查，因更具有實(shí)用價(jià)值而受到認(rèn)可。SAPHO 綜合征主要與血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病、感染、腫瘤鑒別。血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病以強(qiáng)直性脊柱炎常見。感染性病變以化膿性感染和結(jié)核多見。腫瘤性病變，主要是轉(zhuǎn)移性骨腫瘤。結(jié)合患者的臨床特點(diǎn)、影像學(xué)檢查多可進(jìn)行鑒別。

3.6 本研究的不足之處

本研究為回顧性研究，納入的病例數(shù)量有限、部分患者影像學(xué)資料采集不完整。未來還需要進(jìn)行前瞻性研究，研究規(guī)模、觀察指標(biāo)需要進(jìn)一步完善。

4 結(jié)論

脊柱型SAPHO綜合征常見，此類患者年齡偏大，多出現(xiàn)胸椎、腰椎部位疼痛，炎癥反應(yīng)更強(qiáng)烈，椎體病變多分布于腰椎、胸椎。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，國內(nèi)SAPHO綜合征的報(bào)告病例數(shù)逐年增多，應(yīng)考慮制定符合中國實(shí)際情況的SAPHO綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)、提高臨床醫(yī)務(wù)工作者對該病的認(rèn)識，避免不必要的有創(chuàng)性檢查及不合理治療。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突