王 璐 王國(guó)玉 李 偉 王浩宇 王義圍

承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德 067000

卒中后抑郁癥（post-stroke depression，PSD）是困擾腦卒中患者的最常見(jiàn)的情緒障礙之一，約三分之一的腦卒中幸存者經(jīng)歷過(guò)早或晚的抑郁癥［1］。PSD 的病理生理學(xué)是多因素的，可能涉及單胺水平降低、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)反應(yīng)異常、炎癥增加伴下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)，以及谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性［2］。相關(guān)臨床研究表明，抑郁癥與細(xì)胞免疫Th細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、IL-6和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）及與非器質(zhì)性抑郁癥的相關(guān)性明顯［3-4］。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁發(fā)生可能與患者腦組織缺血過(guò)程中單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)［去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、5-羥吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，HIAA）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）］水平變化異常有關(guān)［5-6］，綜上提示這些因子可能在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要角色。因此，本研究擬進(jìn)一步深入分析卒中后抑郁與血清Th 細(xì)胞因子及單胺類(lèi)遞質(zhì)水平的相關(guān)性，為PSD 早期預(yù)防性干預(yù)措施提供更加明確的證據(jù)和資料，為PSD 患者早期發(fā)現(xiàn)和適當(dāng)?shù)墓芾慝@得更好的干預(yù)效果提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料選擇承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2020-05—2021-05 收治的腦卒中治愈患者108 例，依據(jù)為漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評(píng)分分為抑郁組（HAMD 評(píng)分≥8 分者，共58 例）與非抑郁組（HAMD 評(píng)分1～7 分者，共50例）。同時(shí)抑郁組細(xì)分為輕度抑郁組（HAMD評(píng)分8～16分，共15例）、中度抑郁組（HAMD評(píng)分17～23分，共18 例）與重度抑郁組（HAMD 評(píng)分＞24 分者，共25例）。以上5組之間的年齡、性別及病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均衡可比。見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)MRI診斷確診為腦卒中者；（2）卒中前無(wú)抑郁癥者；（3）年齡＜75周歲者；（4）卒中后無(wú)應(yīng)激事件誘導(dǎo)形成抑郁者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往腦外傷、腦出血病史者；（2）合并其他嚴(yán)重軀體疾病或感染者；（2）意識(shí)障礙，神經(jīng)功能缺損評(píng)分重型者；（3）合并其他嚴(yán)重精神疾病者；（4）患自身免疫性疾病者。所有患者簽署知情同意書(shū)，經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)備案。

表1 5組患者的一般資料比較Table 1 comparison of general data of patients in five groups

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集和處理：所有患者在腦卒中后病程第28 天，早晨空腹（08：00～09：30）肘靜脈取血3 mL，常規(guī)生化試劑乙二胺四乙酸二鈉抗凝，8 ℃下4 000 r/min，離心10 min（離心半徑15 cm）分離血漿，-70℃凍存。

1.2.2 樣本相關(guān)因子水平測(cè)定：采用酶聯(lián)免疫吸附法（MK3 型全自動(dòng)酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀，美國(guó)thermo 公司）測(cè)定IL-2、IL-6、TNF-α水平（試劑購(gòu)自晶美生物工程有限公司，中國(guó)）。操作方法按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。采用采用高效液相色譜-熒光檢測(cè)法（Agilent 1200 配熒光檢測(cè)器，美國(guó)）檢測(cè)5-HT、HIAA 水平（試劑盒購(gòu)字上?；鈱?shí)業(yè)有限公司，中國(guó)），采用雙抗體夾心法測(cè)定NE水平（試劑購(gòu)自生工生物工程（上海）股份有限公司，中國(guó)）。為了降低測(cè)定誤差，按盲法原則同一樣品在同一天進(jìn)行一式兩份檢測(cè)，測(cè)定結(jié)果內(nèi)變異系數(shù)＜6 %。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，t 檢驗(yàn)；3 個(gè)樣本均數(shù)兩兩比較的q 檢驗(yàn)（Newman-Keuls 法）；計(jì)數(shù)資料用以（%）表示，χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 非抑郁組與抑郁組的細(xì)胞免疫Th 細(xì)胞因子水平比較抑郁組患者的IL-2、IL-6、TNF-α水平均顯著高于非抑郁組（P＜0.01），見(jiàn)表2、圖1。

圖1 非抑郁組與抑郁組的細(xì)胞免疫Th細(xì)胞因子水平比較Figure 1 Comparison of cellular immune Th cytokine levels between the non-depressed group and the depressed group

表2 非抑郁組與抑郁組的細(xì)胞免疫Th細(xì)胞因子水平比較 （μg/L，±s）Table 2 Comparison of cellular immune Th cytokine levels between the non-depressed group and the depressed group （μg/L，±s）

表2 非抑郁組與抑郁組的細(xì)胞免疫Th細(xì)胞因子水平比較 （μg/L，±s）Table 2 Comparison of cellular immune Th cytokine levels between the non-depressed group and the depressed group （μg/L，±s）

注：IL-2：白細(xì)胞介素-2；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子α

組別抑郁組非抑郁組t值P值n 58 50 IL-2 45.83±4.13 18.41±3.34 37.536 0.000 IL-6 14.83±3.82 7.24±2.44 12.080 0.000 TNF-α 35.71±7.62 20.52±4.46 12.381 0.000

2.2 抑郁組中不同抑郁程度間細(xì)胞免疫Th 細(xì)胞因子水平比較抑郁組患者中重度組的IL-2、IL-6、TNF-α水平均顯著高于中度組、輕度組（P＜0.01），而中度組的IL-2、IL-6、TNF-α水平均顯著高于輕度組（P＜0.01）。見(jiàn)表3、圖2。

圖2 抑郁組中不同抑郁程度間細(xì)胞免疫Th 細(xì)胞因子水平比較Figure 2 Comparison of cellular immune Th cytokine levels among different depression levels in the depression group

表3 抑郁組中不同抑郁程度間細(xì)胞免疫Th細(xì)胞因子水平比較 （μg/L，±s）Table 3 Comparison of cellular immune Th cytokine levels among different depression levels in the depression group （μg/L，±s）

表3 抑郁組中不同抑郁程度間細(xì)胞免疫Th細(xì)胞因子水平比較 （μg/L，±s）Table 3 Comparison of cellular immune Th cytokine levels among different depression levels in the depression group （μg/L，±s）

注：P1為重度組與中度組比較，P2為重度組與中度組比較，P3為輕度組與中度組比較。IL-2：白細(xì)胞介素-2；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子α

組別重度組中度組輕度組F值P值t1/P1值t2/P2值t3/P3值TNF-α 42.87±7.94 35.35±6.34 29.34±4.83 19.526 0.000 5.079/0.000 8.650/0.000 3.589/0.000 n 25 18 15 IL-2 48.85±6.62 40.61±5.33 33.96±3.42 35.073 0.000 6.783/0.000 11.602/0.000 4.840/0.000 IL-6 16.74±4.28 12.35±3.43 8.81±2.77 22.622 0.000 5.449/0.000 9.317/0.000 3.885/0.000

2.3 非抑郁組與抑郁組的單胺類(lèi)遞質(zhì)水平比較抑郁組患者的5-HT、NE 水平均顯著低于非抑郁組（P＜0.01），HIAA水平均顯著高于非抑郁組（P＜0.01）。見(jiàn)表4、圖3。

表4 非抑郁組與抑郁組的單胺類(lèi)遞質(zhì)水平比較 （μg/L，±s）Table 4 Comparison of the levels of monoamine transmitters between the non-depressed group and the depressed group （μg/L，±s）

表4 非抑郁組與抑郁組的單胺類(lèi)遞質(zhì)水平比較 （μg/L，±s）Table 4 Comparison of the levels of monoamine transmitters between the non-depressed group and the depressed group （μg/L，±s）

注：NE：去甲腎上腺素；HIAA：5-羥吲哚乙酸；5-HT：5-羥色胺

組別抑郁組非抑郁組t值P值n 56 56 NE 1.94±0.43 4.46±0.69 23.101 0.000 HIAA 0.57±0.07 0.18±0.04 34.789 0.000 5-HT 108.33±13.25 148.14±18.13 13.143 0.000

圖3 非抑郁組與抑郁組的單胺類(lèi)遞質(zhì)水平比較Figure 3Comparison of the levels of monoamine transmitters between the non-depressed group and the depressed group

2.4 抑郁組中不同抑郁程度間單胺類(lèi)遞質(zhì)水平比較抑郁組患者中重度組的IL-2、IL-6、TNF-α水平均顯著低于中度組、輕度組（P＜0.05），而中度組的5-HT、NE 水平均顯著低于輕度組（P＜0.05）；抑郁組患者中重度組的HIAA水平均顯著高于中度組、輕度組（P＜0.05），而中度組的HIAA水平均顯著高于輕度組（P＜0.05）。見(jiàn)表5、圖4。

表5 抑郁組中不同抑郁程度間單胺類(lèi)遞質(zhì)水平比較 （μg/L，±s）Table 5 Comparison of levels of monoamine transmitters among different depression levels in the depression group （μg/L，±s）

表5 抑郁組中不同抑郁程度間單胺類(lèi)遞質(zhì)水平比較 （μg/L，±s）Table 5 Comparison of levels of monoamine transmitters among different depression levels in the depression group （μg/L，±s）

注：P1為重度組與中度組比較，P2為重度組與中度組比較，P3為輕度組與中度組比較。NE：去甲腎上腺素；HIAA：5-羥吲哚乙酸；5-HT：5-羥色胺

組別IL-2 IL-6 TNF-α F值P值t1/P1值t2/P2值t3/P3值5-HT 89.15±9.14 105.14±11.05 120.15±14.32 36.584 0.000 6.506/0.000 11.939/0.000 5.400/0.000 n 25 18 15 NE 1.53±0.39 1.84±0.41 2.43±0.48 21.483 0.000 3.371/0.034 9.263/0.000 5.673/0.000 HIAA 0.67±0.09 0.58±0.07 0.41±0.05 55.801 0.000 5.460/0.000 14.931/0.000 9.120/0.000

圖4 抑郁組中不同抑郁程度間單胺類(lèi)遞質(zhì)水平比較Figure 4 Comparison of levels of monoamine transmitters among different depression levels in the depression group

2.5 卒中后抑郁患者相關(guān)因子水平Logistic 回歸分析將卒中患者作為整體，以卒中后抑郁為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)IL-2、IL-6、TNF-α、5-HT、NE、HIAA 是卒中后抑郁患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 腦卒中后抑郁患者相關(guān)因子水平Logistic回歸分析Table 6 Logistic regression analysis of related factor levels in patients with post-stroke depression

3 討論

卒中是一種血栓炎癥性疾病，病死率高，會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知、身體和精神障礙。PSD 是急性卒中后最常見(jiàn)的神經(jīng)精神后遺癥，患病率29%～35%［2］。PSD患者的特征是持續(xù)的情緒低落、興趣下降、身體疲勞、導(dǎo)致功能障礙、日常生活活動(dòng)、認(rèn)知功能和社交功能不佳；PSD 會(huì)阻礙康復(fù)和恢復(fù)過(guò)程，危及生活質(zhì)量并增加病死率［7］。PSD 的危險(xiǎn)因素包括女性、精神疾病史、大卒中或多次卒中、額/前區(qū)或基底神經(jīng)節(jié)受傷、過(guò)去一年內(nèi)發(fā)生卒中、社會(huì)支持差和明顯殘疾［8］。抑郁癥和腦卒中之間的相互作用非常復(fù)雜，病理生理機(jī)制尚未完全闡明，目前主要有兩大理論機(jī)制，盡管解剖學(xué)和社會(huì)心理因素之間的相互作用在PSD的發(fā)展中可能很重要，而神經(jīng)化學(xué)變化和臨床表現(xiàn)類(lèi)似于內(nèi)源性抑郁癥［9-10］。目前，與PSD相關(guān)的危險(xiǎn)因素已經(jīng)被確定，因此，藥理學(xué)、非藥理學(xué)或其組合廣泛用于治療PSD。除了臨床前情景，各種治療方法，如藥物治療、傳統(tǒng)藥物、心理治療、電刺激和用于有效管理PSD 的microRNA。其中藥物治療，如選擇性5-HT再攝取抑制劑（如氟西?。┮约?-HT和NE再攝取抑制劑是廣泛使用的抗抑郁藥，但其與多種不良事件有關(guān)［11］。

研究顯示在卒中的最初幾周后長(zhǎng)達(dá)3～4個(gè)月的時(shí)間里，抑郁癥的發(fā)病率急劇上升［12］。雖然身體殘疾有明顯改善，但心理癥狀仍在繼續(xù)發(fā)展，阻礙了卒中患者的康復(fù)。約80%的PSD患者被診斷為輕度抑郁伴心境惡劣（持續(xù)性抑郁）。早期診斷可能是治療PSD 的劃時(shí)代步驟，其中包括使用功能性磁共振成像和彌散張量成像進(jìn)行神經(jīng)成像，以可視化大腦中的模糊變化［13-14］。PSD 通常未被診斷和治療，這對(duì)卒中患者的生存產(chǎn)生負(fù)面影響。在治療的背景下，需要對(duì)PSD 患者給予更多的關(guān)注，以遏制其不良反應(yīng)。藥物療法具有多種神經(jīng)、心血管和性方面的不良反應(yīng)，抑郁癥狀的緩解率較高［15-17］。腦缺血后大腦左側(cè)的胺能軸突受損可能導(dǎo)致重要生物胺的顯著減少，如5-HT 和NE，其對(duì)情緒穩(wěn)定至關(guān)重要［18-19］。HIRT 等［20］研究發(fā)現(xiàn)，重度抑郁發(fā)作在大腦的邊緣-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦（limbic-cortical-striatalpallidal-thalamic，LCSPT）回路和扣帶皮層、杏仁核區(qū)域中更為普遍。因此，LCSPT 功能障礙可能是PSD 的一個(gè)重要因素。最近的一項(xiàng)研究［21］表明，小腦頂核中的病變對(duì)其谷氨酸能和GABA能神經(jīng)元投射的影響會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子水平升高（TNF-α、IL-6等），這可能會(huì)導(dǎo)致PSD。研究表明Th 細(xì)胞因子及單胺類(lèi)遞質(zhì)參與卒中神經(jīng)病理學(xué)損傷及其修復(fù)，并與卒中嚴(yán)重性和預(yù)后密切相關(guān)，抑郁癥的研究中亦發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞因子水平的異常［22］。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患者中致炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-2、IL-1β、IL-6水平升高，而給予致炎性細(xì)胞因子，IL-1β和TNF-α能夠在小鼠中誘導(dǎo)出抑郁樣行為，表明細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的異常可能參與抑郁的發(fā)生［23-26］。本研究顯示，卒中后抑郁患者IL-2、IL-6、TNF-α水平明顯上升，高于卒中未抑郁患者，同時(shí)卒中后抑郁程度越嚴(yán)重者，其對(duì)應(yīng)的水平越高；而5-HT、NE水平顯著低于卒中未抑郁患者，HIAA水平明顯上升，高于卒中未抑郁患者，同時(shí)卒中后抑郁程度越嚴(yán)重者，其對(duì)應(yīng)的5-HT、NE水平越低，HIAA 水平越高。最后，Logistic 回歸分析顯示，IL-2、IL-6、TNF-α、5-HT、NE、HIAA是卒中后抑郁患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SARKAR等［27］強(qiáng)調(diào)了許多因素，如病變位置、炎癥介質(zhì)和遺傳異常，這些因素在卒中患者抑郁癥的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。此外，SARKAR 還討論了PSD 涉及的各種機(jī)制以及使用生物標(biāo)志物進(jìn)行早期檢測(cè)和診斷的策略，這些生物標(biāo)志物可能會(huì)徹底改變受影響人群的治療方法。

卒中后抑郁患者IL-2、IL-6、TNF-α水平明顯上升，5-HT、NE水平顯著降低，HIAA水平明顯上升，同時(shí)IL-2、IL-6、TNF-α、5-HT、NE、HIAA 是卒中后抑郁患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這些因子的早期監(jiān)測(cè)對(duì)于疾病獲益感水平提升有重要意義。