宋志遠(yuǎn) 代婉婷 楊自為 汪 峣 張家玉

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 腫瘤科 & 三峽大學(xué) 腫瘤防治中心， 湖北 宜昌 443003)

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是肺癌的一種特殊類型，它是來(lái)源于支氣管上皮細(xì)胞的高度侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占所有肺癌的15%～20%[1]。男性患者發(fā)病率較高，但在過(guò)去30年男女發(fā)病率差異正逐漸減小[2]。SCLC分期一直沿用美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)(Veterans Administration Lung Study Group，VALG)制定的二期分期法，該方法將SCLC分為局限期小細(xì)胞肺癌(limited disease small-cell lung cancer，LD-SCLC)和廣泛期小細(xì)胞肺癌(extensive stage small-cell lung cancer，ES-SCLC)[3]。初診時(shí)ES-SCLC約占所有病例的2/3(LD-SCLC約占1/3)，ES-SCLC與LD-SCLC一線治療方案均為經(jīng)典的依托泊苷聯(lián)合鉑類(etoposide plus platinum，EP)方案化療，未經(jīng)治療的SCLC患者中位生存期僅為2～4月[4]。接受治療的LD-SCLC中位生存期為16～24月，ES-SCLC中位生存期為6～12月。SCLC總體5年相對(duì)存活率約為5%[5]。因此，找到更多SCLC預(yù)后的生物指標(biāo)對(duì)于臨床治療具有重要意義。

肺癌的發(fā)生發(fā)展與腫瘤炎癥微環(huán)境關(guān)系密切，腫瘤炎癥微環(huán)境中的炎癥細(xì)胞和炎癥因子可以促進(jìn)免疫逃逸、腫瘤血管生成、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及細(xì)胞凋亡等，激活炎癥信號(hào)通路，從而促進(jìn)肺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移[6]。常規(guī)血液學(xué)指標(biāo)在腫瘤患者中的臨床價(jià)值逐漸得到重視。針對(duì)外周血相關(guān)指標(biāo)對(duì)SCLC的預(yù)后判斷價(jià)值，需要進(jìn)一步的深入探究[7]。本研究旨在回顧性分析SCLC患者初診時(shí)NLR和PLR與SCLC患者生存率的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2017年1月1日～2018年12月31日初診為SCLC患者的臨床資料。初次診斷為SCLC的患者共177例，排除分期檢查和血液分析不完善的患者18例及合并嚴(yán)重心肺疾病或感染者7例，共納入分析152例。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18周歲，經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查確診SCLC；②采集外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)分析時(shí)間為患者入院初診時(shí)或治療前1周；③治療前接受胸腹部增強(qiáng)CT、盆腔CT、頭顱增強(qiáng)MRI或頭顱增強(qiáng)CT、全身骨掃描和或PET/CT檢查，可以根據(jù)VALG二期分期法分期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非肺癌相關(guān)原因死亡者；②嚴(yán)重感染、肝腎功能不全及合并其他惡性腫瘤患者。

1.2 研究方法

收集患者初診時(shí)的臨床資料及外周血分析數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、吸煙史、初診分期、化療方案及炎性相關(guān)因子(淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù))。通過(guò)查閱患者的病歷基本信息、疾控中心登記死亡時(shí)間數(shù)據(jù)及撥打患者家屬電話等多種方式進(jìn)行患者隨訪，自2017年4月31日開(kāi)始，每3月隨訪一次，2021年4月31日為末次隨訪時(shí)間，總生存時(shí)間定義為開(kāi)始治療至患者死亡或末次隨診時(shí)間，本研究?jī)H回顧性研究可識(shí)別的數(shù)據(jù)，并未對(duì)受試者進(jìn)行干預(yù)，不涉及個(gè)人隱私及商業(yè)利益，各項(xiàng)內(nèi)容均符合《赫爾辛基宣言》。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。使用ROC分析NLR及PLR與患者總生存期(overall survival, OS)之間的關(guān)系，取約登指數(shù)最大對(duì)應(yīng)的NLR、PLR值為本課題研究分組的最佳截點(diǎn)。根據(jù)此截點(diǎn)把患者分為高NLR組(NLR值≥最佳截點(diǎn))和低NLR組(NLR<最佳截點(diǎn))，高PLR組(PLR值≥最佳截點(diǎn))和低PLR組(PLR<最佳截點(diǎn))。分類資料采用百分比(%)表示，組間比較應(yīng)用卡方檢驗(yàn)，使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行SCLC患者預(yù)后的多因素分析。采用Kaplan-Meier法Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素生存分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ROC分析NLR及PLR預(yù)測(cè)OS臨界值

使用ROC曲線分析NLR及PLR與患者OS之間關(guān)系，見(jiàn)圖1。

圖1 NLR與PLR預(yù)測(cè)SCLC患者OS的ROC曲線

NLR預(yù)測(cè)患者OS的最佳臨界點(diǎn)為2.28，此時(shí)的曲線下面積AUC為0.679(P=0.019，95%CI：0.539～0.811)，靈敏度為71.1%，特異度為64.7%。以該值為分界值將患者分為高NLR組(NLR≥2.28)和低NLR組(NLR<2.28)。PLR預(yù)測(cè)患者OS

的最佳臨界點(diǎn)為161，此時(shí)的曲線下面積AUC為0.763(P<0.001，95%CI=0.682～0.844)，靈敏度為55.6%，特異度為94.1%。以該值為分界值將患者分為高PLR組(PLR≥161)和低PLR組(PLR<161)。

2.2 NLR和PLR分組中SCLC患者臨床特征分析

統(tǒng)計(jì)分析比較SCLC患者不同NLR及不同PLR組間性別、年齡、吸煙史、初診分期、是否完成至少2周期EP化療的差異。不同NLR及PLR組別中吸煙史、治療前分期存在差異(均P<0.05)，低NLR及低PLR組中不吸煙、局限期患者較多，高NLR及高PLR組中吸煙、廣泛期患者較多。除了低NLR組中女性患者較高NLR組多(P=0.007)外，NLR及PLR分組患者年齡及完成的EP方案化療數(shù)目均無(wú)明顯差異(均P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 不同NLR和PLR分組SCLC患者基本資料[n(%)]

2.3 NLR、PLR、分期及EP化療周期與OS的關(guān)系

Kaplan-Meier分析并Log-rank檢驗(yàn)顯示，性別、年齡及是否有吸煙史與患者OS不相關(guān)(均P>0.05)?？傮w中位生存期OS為9.10月，95%CI(7.597～10.603)。SCLC患者低NLR組較高NLR組OS顯著延長(zhǎng)、低PLR組較高PLR組OS顯著延長(zhǎng)，初診局限期患者較廣泛期患者OS顯著延長(zhǎng)，至少完成2周期EP方案化療組較未完成2周期EP化療組患者OS顯著延長(zhǎng)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表2及圖2。

注：A：NLR與總生存期的關(guān)系； B：PLR總生存期的關(guān)系； C：初始分期與總生存期的關(guān)系； D： EP化療周期數(shù)與總生存期的關(guān)系圖2 NLR、PLR、初始分期及EP化療周期數(shù)與OS的關(guān)系

表2 NLR、PLR、分期及EP化療周期與OS

2.4 Cox多因素分析影響SCLC總生存期的危險(xiǎn)因素

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析變量，賦值如下：性別變量，男性為1，女性為2；年齡變量，年齡<60歲為1，年齡≥60歲為2；吸煙史變量，無(wú)吸煙史為1，有吸煙史為2；分期變量，局限期為1，廣泛期為2；NLR分組變量，低NLR為1，高NLR為2；PLR分組變量，低PLR為1，高PLR為2；化療周期數(shù)變量，EP方案化療<2周期為1，EP方案化療≥2周期為2。

結(jié)果顯示，治療前NLR、PLR、初始分期及是否至少完成2周期EP方案化療是影響SCLC患者總生存期的獨(dú)立影響因素(均P<0.05)。性別、年齡及是否有吸煙史對(duì)SCLC患者總生存期無(wú)明顯影響(均P>0.05，見(jiàn)表3)。Cox分析提示，治療前高NLR、高PLR是SCLC患者死亡的促進(jìn)因素，可能使患者OS縮短，EP方案化療≥2周期是SCLC患者死亡的阻礙因素，可能使患者OS延長(zhǎng)。

表3 SCLC患者總生存期的多因素分析

3 討論

炎癥參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)階段，腫瘤細(xì)胞以及周圍的間質(zhì)和炎性細(xì)胞通過(guò)復(fù)雜的相互作用，形成炎性腫瘤微環(huán)境，從而引起中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞大量聚集[8]。中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放細(xì)胞因子和趨化因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)與腫瘤微環(huán)境相互作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和血管生成，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)移[9]。另一方面，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤形成的中性粒細(xì)胞變體被稱為腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞(tumor-associated neutrophil，TAN)，這些細(xì)胞都具有促腫瘤特性，并通過(guò)增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞而產(chǎn)生耐藥性[10-11]。相反，腫瘤患者外周血中CD4+亞型的淋巴細(xì)胞減少，CD8+亞型的淋巴細(xì)胞增多，CD4+淋巴細(xì)胞/CD8+淋巴細(xì)胞比值下降可促進(jìn)腫瘤增殖，特別是CD8+亞型的淋巴細(xì)胞在抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移中起著至關(guān)重要的作用[12]。血小板可以形成血栓包裹腫瘤細(xì)胞，從而保護(hù)循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞免受自然殺傷細(xì)胞的傷害[13]。血小板還可以形成腫瘤細(xì)胞聚集體，分泌多種血小板衍生因子，如干擾素-γ或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β，從而降低NK細(xì)胞的抗腫瘤活性[14-15]。血小板升高可能是因?yàn)槟[瘤或炎性細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，刺激巨核細(xì)胞釋放血小板，從而導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)與腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)失衡[16]。腫瘤患者外周血NLR與PLR改變反映了外周血細(xì)胞的失衡狀態(tài)，間接體現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞與免疫環(huán)境中相關(guān)炎癥因子的變化，從而反應(yīng)患者的預(yù)后情況。

相關(guān)研究顯示的NLR與PLR在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、卵巢癌等多種實(shí)體瘤中與預(yù)后相關(guān)[17-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，SCLC患者NLR、PLR、初診分期及至少完成2周期EP方案化療是影響SCLC患者總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。NLR預(yù)測(cè)SCLC患者生存的最佳截點(diǎn)是2.28，PLR預(yù)測(cè)SCLC患者生存的最佳截點(diǎn)是161，與高NLR和高PLR的SCLC患者相比，低NLR和低PLR的SCLC患者初診局限期比例高，生存更具優(yōu)勢(shì)。

小細(xì)胞肺癌患者性別、吸煙史、功能狀態(tài)、分期和乳酸脫氫酶是傳統(tǒng)意義上的預(yù)后指標(biāo)[20]。本研究顯示，疾病分期與患者OS相關(guān)，性別和吸煙史與患者OS無(wú)關(guān)。這可能是因?yàn)楸狙芯拷M中女性和非吸煙者的數(shù)量較少。另外，本研究是回顧性分析，研究的回溯性限制了對(duì)炎癥性疾病(如炎癥性肺部疾病)檢測(cè)的多樣性。

綜上所述，NLR與PLR是預(yù)測(cè)SCLC患者OS的有效生物學(xué)指標(biāo)，但目前少有文獻(xiàn)探究如何將NLR與PLR科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)應(yīng)用到臨床診療過(guò)程和治療決策的制定中，這是我們以后應(yīng)該著重探索的內(nèi)容。