劉靜，朱炯，王翀，戴忠，馬雙成

中國(guó)食品藥品檢定研究院，北京 102629

隨著國(guó)家對(duì)中醫(yī)藥重視程度的不斷提高，人民對(duì)中醫(yī)藥的需求日益增長(zhǎng)，中成藥作為我國(guó)特有的中藥制劑，近年來(lái)取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，其質(zhì)量直接關(guān)系到人民用藥的安全與療效。因此，如何全面評(píng)價(jià)中成藥質(zhì)量顯得尤為重要。

國(guó)家藥品抽檢作為對(duì)上市后藥品監(jiān)管的重要手段，近年來(lái)為我國(guó)藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)、藥品監(jiān)管及藥品質(zhì)量控制水平的提高與完善等提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支撐。國(guó)家藥品評(píng)價(jià)抽檢工作的模式是基于全國(guó)范圍內(nèi)的廣泛抽樣，在完成標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步以問(wèn)題為導(dǎo)向、以風(fēng)險(xiǎn)防控為原則，重點(diǎn)針對(duì)藥品安全性、真實(shí)性、有效性和質(zhì)量均一性等開(kāi)展深入的探索性研究[1-6]。本文基于2021 年全國(guó)藥品抽檢中成藥品種的質(zhì)量分析報(bào)告，梳理了各品種標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)及探索性研究發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題，通過(guò)進(jìn)一步歸納分析，對(duì)中成藥整體質(zhì)量狀況進(jìn)行總結(jié)并提出相關(guān)建議，有利于相關(guān)藥品質(zhì)量的進(jìn)一步提升，更好地保障人民用藥的安全性與有效性，也可為今后中成藥質(zhì)量與安全控制提供參考。

1 基本情況

2021 年，國(guó)家藥品抽檢涉及中成藥品種46 個(gè)，其中柏子養(yǎng)心丸、二母寧嗽丸、感冒清熱顆粒、腦安片/膠囊/顆粒、傷科接骨片和天王補(bǔ)心丸6 個(gè)品種收載于《國(guó)家基本藥物目錄（2018 年版）》。劑型覆蓋范圍廣，包括片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、散劑、膏劑、口服液和糖漿劑等，以片劑、膠囊劑和丸劑為主。2021 年度共抽檢6379 批次樣品，抽樣環(huán)節(jié)與歷年情況相同，以經(jīng)營(yíng)單位為主，生產(chǎn)單位和醫(yī)療機(jī)構(gòu)抽樣批次少，抽樣地域覆蓋全國(guó)31 個(gè)省、自治區(qū)、直轄市。執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)涉及《中華人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《中國(guó)藥典》）2020 年版（一部）、《中國(guó)藥典》2015 年版（一部）、《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)》《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》和《藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)》等，共計(jì)180 項(xiàng)，其中個(gè)別品種涉及標(biāo)準(zhǔn)較多，如膚癢顆粒、風(fēng)濕定膠囊。

2 整體質(zhì)量情況

2.1 標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)

標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)是檢驗(yàn)部門(mén)根據(jù)法定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品進(jìn)行的全項(xiàng)目檢驗(yàn)，是藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，也是行政監(jiān)管的法律依據(jù)。隨著國(guó)家藥品抽檢工作的不斷開(kāi)展，中成藥總體質(zhì)量狀況良好。2021 年，有35 個(gè)中成藥品種標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格率為100%。與歷年整體結(jié)果比較（圖1～2），近5 年標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)總合格率均在98%以上，近3 年合格率均高于99%。2021 年度標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)不合格率為0.4%，不合格項(xiàng)目涉及顯微鑒別、薄層鑒別、水分、裝量差異、微生物限度、含膏量和含量測(cè)定。此外，單品種情況以止咳桃花散合格率最低（33.3%），8 批次不合格，均為薄層鑒別項(xiàng)不符合規(guī)定，經(jīng)承檢單位分析主要因薄荷在處方中占比過(guò)低，且檢測(cè)指標(biāo)成分薄荷腦易揮發(fā)所致。從標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的結(jié)果分析，所抽檢中成藥整體質(zhì)量較好。

圖1 近5年中成藥抽檢品種數(shù)

圖2 近5年中成藥抽檢標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格率

2.2 探索性研究

除心腦健膠囊/片原料為茶葉提取物外，其余品種均為復(fù)方制劑，其中處方含10 味藥及以上品種占比接近50%，因此成分更為復(fù)雜，僅通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)往往難以全面評(píng)價(jià)其質(zhì)量，特別是對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)未涉及藥味的評(píng)價(jià)。探索性研究通常以藥材原料和制劑的質(zhì)量問(wèn)題為導(dǎo)向，深入開(kāi)展與藥品安全性、真實(shí)性、有效性和質(zhì)量均一性相關(guān)研究，旨在揭示和排查藥品可能存在的質(zhì)量問(wèn)題，從而能夠更全面地考察藥品質(zhì)量。通過(guò)總結(jié)2021年度46個(gè)中成藥品種質(zhì)量分析報(bào)告，發(fā)現(xiàn)主要的質(zhì)量問(wèn)題與歷年情況基本類(lèi)似[1-6]，仍以藥材原料質(zhì)量問(wèn)題為主，涉及藥品安全性、真實(shí)性、有效性和質(zhì)量均一性；其次為生產(chǎn)工藝相關(guān)的問(wèn)題，個(gè)別品種還涉及輔料與包裝問(wèn)題。

2.2.1 藥材原料質(zhì)量問(wèn)題

2.2.1.1 安全性相關(guān) 隨著人們用藥意識(shí)的不斷提高，中藥安全性問(wèn)題越來(lái)越受關(guān)注。中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)源于內(nèi)源性毒性成分和外源性有害殘留兩方面。綜合2021 年中成藥質(zhì)量分析報(bào)告發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性毒性成分整體安全性風(fēng)險(xiǎn)較低，外源性有害殘留安全性風(fēng)險(xiǎn)以重金屬及有害元素和真菌毒素相對(duì)較高。

1）內(nèi)源性毒性成分。46 個(gè)中成藥品種中僅個(gè)別處方中涉及毒性藥材，這些藥材所含主要成分既是有效成分也是毒性成分。因此，相關(guān)成分與藥品安全性和有效性均密切相關(guān)，需要嚴(yán)格控制其含量。例如，風(fēng)濕定膠囊處方中含有八角楓藥味，其所含毒藜?jí)A具有一定毒性，承檢單位研究建立了制劑中毒藜?jí)A的高效液相色譜法（HPLC）限量檢查方法，結(jié)果136 批樣品毒藜?jí)A測(cè)定值均低于擬定限度，但測(cè)定值差異較大，存在部分接近限度的情況。膚癢顆粒不良反應(yīng)常見(jiàn)惡心、腹瀉、嘔吐和頭暈等，承檢單位分析可能與處方中蒼耳子所含毒性成分羧基蒼術(shù)苷和蒼術(shù)苷有關(guān)，因此，研究建立了同時(shí)測(cè)定羧基蒼術(shù)苷和蒼術(shù)苷含量的HPLC。結(jié)果顯示，52 批樣品中羧基蒼術(shù)苷測(cè)定值均較低或未檢出，因此選擇羧基蒼術(shù)苷作為限量指標(biāo)成分，其中2 批樣品羧基蒼術(shù)苷測(cè)定值超出擬定限度上限。麝香壯骨膏處方中藥材浸膏含生川烏、生草烏，承檢單位研究建立了其中烏頭雙酯型生物堿含量測(cè)定的HPLC，結(jié)果236 批樣品中有3 批烏頭雙酯型生物堿測(cè)定值高于擬定上限。上述研究結(jié)果表明，內(nèi)源性毒性成分整體安全性風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，但由于這些飲片/成分的特殊性，應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)相關(guān)質(zhì)量控制，更好地保障用藥安全性。

2）外源性有害殘留相關(guān)。外源性有害殘留相關(guān)安全性風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留、真菌毒素和染色等方面。隨著國(guó)家藥品抽檢工作的持續(xù)開(kāi)展、相關(guān)檢查方法的不斷建立與普及，國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)有關(guān)問(wèn)題的重視與強(qiáng)化管理，這些安全性風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題改善較為顯著[4-12]。

2021 年，42 個(gè)中成藥品種開(kāi)展重金屬及有害元素的探索性研究，結(jié)果顯示，加味藿香正氣丸、抗栓膠囊、麝香止痛貼膏和胃康靈膠囊等12 個(gè)品種存在個(gè)別批次砷、汞和鉛超標(biāo)的情況。32 個(gè)品種開(kāi)展了農(nóng)藥殘留相關(guān)的研究，農(nóng)藥殘留主要檢測(cè)幾十種指標(biāo)，其中導(dǎo)赤丸、腦安制劑和心腦健制劑檢測(cè)指標(biāo)在200種以上，最高達(dá)592種。結(jié)果顯示，保心寧制劑、參苓白術(shù)制劑、抗栓膠囊和腦安制劑4 個(gè)品種存在個(gè)別批次五氯硝基苯、甲拌磷等農(nóng)藥殘留超標(biāo)的情況。27 個(gè)品種開(kāi)展了黃曲霉毒素等真菌毒素方面的篩查，其中骨刺寧制劑、紅藥制劑和抗栓膠囊等8 個(gè)品種存在黃曲霉毒素或赭曲霉毒素A 超出擬定標(biāo)準(zhǔn)限度的情況。染色篩查方面，導(dǎo)赤丸、風(fēng)濕定膠囊、膚癢顆粒和腦安系列制劑等19 個(gè)品種對(duì)可能存在的染色風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了較為廣譜的篩查，篩查化工染料種類(lèi)最多的涉及71 種，覆蓋了市場(chǎng)上容易獲得的、食品中常用色素添加劑及禁用色素等。結(jié)果顯示，僅風(fēng)濕定膠囊檢出染色問(wèn)題。上述研究結(jié)果表明，外源性有害殘留仍存在一定安全性風(fēng)險(xiǎn)，仍應(yīng)持續(xù)關(guān)注與重視。染色問(wèn)題逐年降低，表明多年來(lái)打假工作取得了良好效果。

除采用色譜等分析技術(shù)考察安全性相關(guān)成分外，傷濕止痛膏還采用豚鼠和兔子進(jìn)行皮膚刺激及致敏性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果6批樣品有輕度刺激性反應(yīng)，5批樣品有弱致敏性。

2.2.1.2 真實(shí)性相關(guān) 隨著國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)監(jiān)管力度的不斷加大，當(dāng)前市場(chǎng)上直接采用偽品替代正品使用的情況已得到有效遏制，但受經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使或同屬近緣種外觀性狀難以甄別導(dǎo)致?lián)絺螕诫s的現(xiàn)象還時(shí)有發(fā)生[1-6]?；谕陣?guó)家藥品抽檢發(fā)現(xiàn)的有關(guān)問(wèn)題，2021 年，參桂鹿茸丸、參苓白術(shù)制劑等22 個(gè)品種重點(diǎn)對(duì)處方中可能存在的真實(shí)性問(wèn)題進(jìn)行了探索性研究，主要涉及人參、三七、柴胡、麥冬、金銀花、羚羊角和酸棗仁等。

針對(duì)處方中人參可能存在西洋參或邊角料摻偽摻雜的情況，參桂鹿茸丸、參苓白術(shù)制劑、紅藥制劑、活血止痛膠囊、腦安制劑和腦靈素制劑6 個(gè)品種分別研究建立了相應(yīng)的薄層色譜法（TLC）和/或液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（LC-MS/MS）檢查方法，各品種均以人參專(zhuān)屬性成分人參皂苷Rf 和西洋參專(zhuān)屬性成分?jǐn)M人參皂苷F11為檢測(cè)指標(biāo)。結(jié)果顯示，參桂鹿茸丸、參苓白術(shù)制劑、腦安制劑和腦靈素制劑均有部分批次樣品中檢出擬人參皂苷F11，提示存在西洋參或其邊角料摻偽摻雜的問(wèn)題；紅藥制劑和活血止痛膠囊所有樣品均未檢出擬人參皂苷F11，提示不存在西洋參摻偽的問(wèn)題。

針對(duì)處方中三七可能存在三七莖葉摻偽摻雜的情況，保心寧系列制劑、紅藥制劑、活血止痛膠囊和胃康靈膠囊4個(gè)品種分別研究建立了相應(yīng)的HPLC或超高效液相色譜法（UPLC）或TLC檢查方法，各品種均以三七莖葉特征性成分人參皂苷Rb3為檢測(cè)指標(biāo)。結(jié)果顯示，4 個(gè)品種樣品均未檢出人參皂苷Rb3，提示不存在三七莖葉摻偽摻雜的問(wèn)題。表明經(jīng)過(guò)幾年的打假行動(dòng)，三七莖葉摻偽的情況基本消失。

針對(duì)處方中柴胡可能存在藏柴胡摻偽摻雜的問(wèn)題，婦炎康復(fù)片、感冒清熱顆粒、龍膽瀉肝丸、小兒肺熱平膠囊和小兒清熱寧顆粒5 個(gè)品種分別研究建立了相應(yīng)的LC-MS/MS 檢查方法，各品種均以藏柴胡特征性成分尼泊爾柴胡皂苷k 為檢測(cè)指標(biāo)。研究結(jié)果顯示，龍膽瀉肝丸、小兒肺熱平膠囊和小兒清熱寧顆粒所有樣品中均未檢出尼泊爾柴胡皂苷k，提示不存在藏柴胡摻偽摻雜的問(wèn)題。婦炎康復(fù)片和感冒清熱顆粒均有部分批次樣品中檢出尼泊爾柴胡皂苷k，提示可能存在藏柴胡摻偽摻雜的問(wèn)題。

針對(duì)麥冬可能存在山麥冬摻偽摻雜的問(wèn)題，川貝清肺糖漿、天王補(bǔ)心丸和清熱解毒制劑3 個(gè)品種分別研究建立了相應(yīng)的LC-MS/MS 檢查方法，各品種均以山麥冬皂苷B 和短葶山麥冬皂苷C 為檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，3 個(gè)品種均有個(gè)別或部分批次樣品中檢出相關(guān)指標(biāo)，表明存在山麥冬摻偽摻雜的問(wèn)題。

針對(duì)金銀花可能存在山銀花摻偽摻雜的問(wèn)題，清熱解毒制劑、小兒清熱寧顆粒和銀花感冒顆粒3個(gè)品種均以灰氈毛忍冬皂苷乙為檢測(cè)指標(biāo)，分別研究建立了相應(yīng)的高效液相色譜-蒸發(fā)光散射法（HPLC-ELSD）或TLC結(jié)合LC-MS/MS的檢查方法。結(jié)果顯示，清熱解毒片均未檢出灰氈毛忍冬皂苷乙；清熱解毒口服液、小兒清熱寧顆粒和銀花感冒顆粒均有部分批次樣品中檢出灰氈毛忍冬皂苷乙，有的超出擬定限度，提示可能存在山銀花摻偽摻雜的問(wèn)題。整體而言，中成藥中金銀花摻偽山銀花的情況近幾年得到了有效遏制。

針對(duì)處方中羚羊角可能存在其他角類(lèi)藥材摻偽摻雜的問(wèn)題，小兒清熱寧顆粒和小兒肺熱平膠囊2個(gè)品種分別研究建立了相應(yīng)的DNA 分子鑒定技術(shù)和/或特征肽段的LC-MS/MS 檢查方法。結(jié)果顯示，小兒清熱寧顆粒所有企業(yè)均正常投料，但不同企業(yè)羚羊角粉及水牛角濃縮粉質(zhì)量存在明顯差異。小兒肺熱平膠囊所有樣品未檢出黃牛角、綿羊角、水牛角和山羊角中共同的角蛋白特征肽，均檢出羚羊角肽，證明投料狀況良好。

針對(duì)酸棗仁可能存在理?xiàng)椚蕮絺螕诫s的問(wèn)題，腦靈素制劑和天王補(bǔ)心丸2 個(gè)品種分別研究建立了LC-MS/MS 檢查方法，檢測(cè)指標(biāo)有所不同。腦靈素制劑檢測(cè)指標(biāo)為酸棗仁特征成分酸棗仁皂苷A 和理?xiàng)椚侍卣鞒煞諳-去甲基荷葉堿。結(jié)果顯示，部分批次樣品未檢出酸棗仁成分，同時(shí)檢出理?xiàng)椚食煞郑惶焱跹a(bǔ)心丸檢測(cè)指標(biāo)為歐鼠李葉堿，結(jié)果部分批次樣品中檢出理?xiàng)椚食煞帧?/p>

此外，對(duì)于薄荷、半夏、川貝母、大黃和黃柏等一些飲片的摻偽摻雜問(wèn)題，往年抽檢有關(guān)品種已建立了氣相色譜法（GC）、UPLC及LC-MS/MS等檢查方法。隨著國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)的有力監(jiān)管，本次抽檢涉及品種研究結(jié)果表明上述飲片的摻偽摻雜問(wèn)題整體改善顯著。其中未檢出問(wèn)題樣品的有以下品種：川貝清肺糖漿和感冒清熱顆粒2 個(gè)品種針對(duì)留蘭香摻偽薄荷的問(wèn)題，以留蘭香特征性成分香芹酮為指標(biāo)，結(jié)果川貝清肺糖漿樣品中均未檢出香芹酮；感冒清熱顆粒個(gè)別批次樣品中檢出香芹酮，但均低于擬定限度。止咳桃花散和加味藿香正氣丸2 個(gè)品種所有樣品均未檢出虎掌南星特征性成分水麥冬酸，表明不存在虎掌南星摻偽半夏的情況。導(dǎo)赤丸和龍膽瀉肝丸所有樣品中均未檢出關(guān)木通特征性成分馬兜鈴酸Ⅰ和/或馬兜鈴酸Ⅱ、馬兜鈴酸Ⅳa，表明不存在用關(guān)木通替代/混用現(xiàn)象。骨折挫傷膠囊所有樣品均未檢出松香酸摻偽乳香、沒(méi)藥的問(wèn)題。清肺抑火制劑和心腦靜片均未發(fā)現(xiàn)關(guān)黃柏替代/摻偽黃柏投料的情況。清肺抑火制劑未檢出紫花前胡特征成分，表明不存在紫花前胡替代/摻偽前胡的情況。腎石通顆粒所有樣品均未檢出川牛膝特征性成分杯莧甾酮和蒲黃特征性成分異鼠李素-3-O-新橙苷和香蒲新苷，表明不存在川牛膝摻偽牛膝和蒲黃摻偽海金沙的問(wèn)題。心腦靜片所有樣品均未檢出威靈仙指標(biāo)成分齊墩果酸，表明不存在威靈仙摻偽鐵絲威靈仙的問(wèn)題。柏子養(yǎng)心丸未檢出南五味子特征性成分安五脂素，表明不存在南五味子摻偽醋五味子的問(wèn)題。保心寧系列制劑和天王補(bǔ)心丸2 個(gè)品種均未檢出歐當(dāng)歸摻偽當(dāng)歸的問(wèn)題。心可舒制劑未發(fā)現(xiàn)以粉葛替代葛根投料的情況。檢出問(wèn)題樣品的品種：止咳桃花散采用高通量基因組測(cè)序、顯微鑒別、HPLC、LC-MS/MS 等多重技術(shù)手段檢測(cè)，結(jié)果1 批樣品檢出湖北貝母特征性成分湖貝甲素，疑似存在湖北貝母摻偽投料的現(xiàn)象。導(dǎo)赤丸、黃連上清系列制劑、骨折挫傷膠囊3 個(gè)品種均未檢出土大黃苷，表明不存在華北大黃等摻偽大黃的問(wèn)題。清肺抑火制劑個(gè)別批次樣品中檢出土大黃苷，提示相關(guān)企業(yè)對(duì)大黃原料質(zhì)量把關(guān)不嚴(yán)，存在非《中國(guó)藥典》2020 年版（一部）品種摻雜的問(wèn)題。清熱解毒片劑、口服液均有個(gè)別批次檢出紫花地丁指標(biāo)性成分秦皮乙素超出擬定限度的情況，提示可能存在紫花地丁摻偽甜地丁的現(xiàn)象。腎石通顆粒個(gè)別批次檢出廣金錢(qián)草特征性成分夏佛塔苷，提示可能存在廣金錢(qián)草替代/摻偽金錢(qián)草投料的情況。保心寧膠囊個(gè)別批次樣品中檢出香圓或柚的特征性成分水合氧化前胡素，提示可能存在這些混淆品摻雜枳殼的問(wèn)題。

2.2.1.3 有效性與均一性相關(guān) 中成藥處方多樣、成分復(fù)雜，通過(guò)以個(gè)別藥味單一成分或某幾個(gè)成分控制為主的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)往往難以實(shí)現(xiàn)對(duì)中成藥質(zhì)量的全面評(píng)價(jià)，特別是對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)未涉及的藥味。針對(duì)這一問(wèn)題，目前普遍采用指紋圖譜結(jié)合多成分含量測(cè)定的手段，為藥品有效性和均一性控制提供更為全面的數(shù)據(jù)支持。

綜合2021 年全國(guó)藥品抽檢中成藥品種質(zhì)量分析報(bào)告，指紋圖譜結(jié)合多指標(biāo)成分含量測(cè)定方法以UPLC/HPLC、GC 和LC-MS/MS 為主。指紋圖譜研究結(jié)果顯示，多數(shù)品種不同企業(yè)樣品相似度較高，或除個(gè)別企業(yè)批次樣品相似度低外，其余企業(yè)樣品整體相似度較好，如柏子養(yǎng)心丸、參桂鹿茸丸、川貝清肺糖漿、膚癢顆粒、清肺抑火制劑、消炎片、小兒肺熱平膠囊、瀉白糖漿、心腦健制劑和心腦靜片；部分品種指紋圖譜企業(yè)間差異明顯，甚至部分企業(yè)產(chǎn)品均一性較差，如保心寧制劑、腦安制劑、腦靈素制劑、腎石通顆粒、石榴健胃制劑、胃康靈膠囊、銀花感冒顆粒等。多指標(biāo)成分含量測(cè)定結(jié)果表明，部分品種存在個(gè)別或部分批次中檢測(cè)成分含量測(cè)定值較低甚至未檢出的情況，如導(dǎo)赤丸中黃芩、黃連、木通和玄參等8 味藥中26 個(gè)代表性成分的UPLC-MS/MS 含量測(cè)定結(jié)果表明，部分批次樣品中黃芩、木通和玄參代表性成分含量較低，提示相關(guān)企業(yè)這些原料飲片可能存在一定質(zhì)量或投料問(wèn)題。腦安制劑中人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1及紅花的HPLC 含量測(cè)定結(jié)果表明，顆粒劑樣品所用人參原料質(zhì)量較差，膠囊劑和顆粒劑中羥基紅花黃色素A 和羥基紅花黃色素B 含量極低，甚至未檢出（經(jīng)質(zhì)譜驗(yàn)證存在紅花成分），表明所用紅花質(zhì)量差或投料少。小兒清熱寧顆粒中羚羊角及水牛角中特征肽段的UPLC-MS/MS 分析結(jié)果表明，3 家企業(yè)均正常投料，但某企業(yè)樣品中特征肽含量普遍偏低，分析可能因?yàn)榻档蜕a(chǎn)成本使用骨塞比例較高的羚羊角投料所致。心腦靜片中綠原酸、龍膽苦苷、鉤藤堿等15 個(gè)成分的HPLC-MS/MS 含量測(cè)定結(jié)果表明，個(gè)別批次鉤藤堿類(lèi)成分含量較低，分析主要與原料飲片質(zhì)量及工藝有關(guān)。

除采用以上檢測(cè)方法分析有效成分外，個(gè)別品種還采用活性評(píng)價(jià)方式來(lái)考察有效性，如保心寧制劑采用基于斑馬魚(yú)模型的抗血栓活性評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4 家企業(yè)樣品對(duì)血栓模型的外周血流均有顯著恢復(fù)作用，其余6 家企業(yè)樣品未觀察到顯著抗血栓活性；同時(shí)結(jié)合缺味制劑藥效和成分相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸、丹參、三七可能為抗血栓主要活性藥味。

2.2.2 輔料問(wèn)題 輔料以煉蜜為主，品種涉及參桂鹿茸丸、導(dǎo)赤丸、加味藿香正氣丸和天王補(bǔ)心丸等，檢測(cè)方法除天王補(bǔ)心丸采用HPLC-MS外，其余品種均采用HPLC。其中，參桂鹿茸丸通過(guò)對(duì)果糖、葡萄糖、蔗糖、麥芽糖和5-羥甲基糠醛（5-HMF）含量進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果2 批樣品中果糖和葡萄糖總和低于擬定限度；部分企業(yè)樣品中5-HMF 含量批間波動(dòng)較大，分析可能與煉蜜工藝或原蜜質(zhì)量差異大有關(guān)。導(dǎo)赤丸測(cè)定了果糖、葡萄糖、蔗糖、麥芽糖的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分批次樣品中果糖與葡萄糖比值＜1，表明煉蜜存在一定的質(zhì)量問(wèn)題。加味藿香正氣丸僅測(cè)定5-HMF 含量，結(jié)果個(gè)別批次樣品存在含量超標(biāo)的情況。天王補(bǔ)心丸針對(duì)以淀粉糖漿替代煉蜜投料的問(wèn)題，以麥芽六糖為指標(biāo)建立了相應(yīng)的檢查方法，結(jié)果個(gè)別企業(yè)樣品中有檢出麥芽六糖，表明其所用煉蜜存在質(zhì)量問(wèn)題。

此外，清肺抑火制劑中檢出未標(biāo)示的輔料滑石粉。小兒肺熱平膠囊某企業(yè)樣品中檢出較大量的玉米淀粉團(tuán)塊，提示該企業(yè)可能違規(guī)添加輔料。小兒止咳糖漿所有樣品均未檢出山梨酸、羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯和羥苯丁酯等添加劑，但某企業(yè)2批樣品中防腐劑苯甲酸鈉含量超限。

2.2.3 生產(chǎn)工藝相關(guān)問(wèn)題 生產(chǎn)工藝相關(guān)問(wèn)題以標(biāo)準(zhǔn)未控制藥味投料規(guī)范性問(wèn)題為主，包括原料飲片未按生產(chǎn)工藝足量投料或使用存在質(zhì)量問(wèn)題的飲片投料甚至不投料等情況。品種涉及保心寧制劑、黃連上清制劑、天王補(bǔ)心丸等。同時(shí)，針對(duì)往年發(fā)現(xiàn)的違規(guī)使用黃芩提取物替代黃芩投料生產(chǎn)的現(xiàn)象，二母寧嗽丸、清肺抑火制劑、小兒清熱寧顆粒和心腦靜片4 個(gè)品種以特征圖譜或指紋圖譜分別結(jié)合漢黃芩苷與黃芩苷峰面積或含量比值，或結(jié)合對(duì)照藥材比對(duì)，或結(jié)合黃芩苷、漢黃芩苷、黃芩素與漢黃芩素分析的方式進(jìn)行了深入的探索性研究，結(jié)果所有品種均未發(fā)現(xiàn)黃芩提取物投料的問(wèn)題。

此外，生產(chǎn)工藝還對(duì)一些揮發(fā)性成分或熱穩(wěn)定性差的成分存在影響，如冰片、薄荷、川芎、苦杏仁、荊芥穗、廣藿香、紅花和鉤藤等藥材所含主要成分。川貝清肺糖漿部分批次樣品中苦杏仁主要成分氫氰酸和D-苦杏仁苷、L-苦杏仁苷含量測(cè)定結(jié)果較低，承檢單位經(jīng)分析認(rèn)為這可能與工藝相關(guān)，現(xiàn)生產(chǎn)工藝易造成這些揮發(fā)性有效成分的損失。心腦靜片個(gè)別批次樣品中冰片成分龍腦和異龍腦含量測(cè)定結(jié)果異常偏低，提示可能存在冰片投料不足或生產(chǎn)工藝控制不夠嚴(yán)格，從而導(dǎo)致龍腦和異龍腦含量極低的情況；同時(shí)，某企業(yè)樣品中鉤藤堿類(lèi)成分含量較低，分析因鉤藤堿類(lèi)成分熱不穩(wěn)定，提示生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)關(guān)注原料飲片質(zhì)量及工藝參數(shù)對(duì)有效成分的影響。

針對(duì)是否存在未按生產(chǎn)工藝違規(guī)添加化學(xué)藥品的問(wèn)題，導(dǎo)赤丸、二母寧嗽丸、風(fēng)濕定膠囊、膚癢顆粒等18 個(gè)品種分別開(kāi)展了相應(yīng)的探索性研究，考察的非法添加藥品種類(lèi)涉及瀉藥類(lèi)、止咳平喘類(lèi)、化學(xué)藥激素類(lèi)、抗組胺類(lèi)、消炎鎮(zhèn)痛類(lèi)和止痛類(lèi)等多種成分，結(jié)果導(dǎo)赤丸、二母寧嗽丸等14 個(gè)品種均未檢出相應(yīng)的非法添加成分；關(guān)節(jié)止痛膏和壯骨麝香止痛膏2 個(gè)品種均有個(gè)別批次樣品中檢出阿托品；麝香壯骨膏有企業(yè)樣品中檢出非法添加成分麝香草酚；小兒止咳糖漿有部分批次樣品中檢出極微量的麻黃堿和/或罌粟堿。

生產(chǎn)工藝相關(guān)的其他問(wèn)題還包括輻照、殘留溶劑問(wèn)題。保心寧制劑、二母寧嗽丸、骨折挫傷膠囊、清火抑肺制劑等7 個(gè)品種均有個(gè)別或部分批次樣品高劑量輻照或與工藝不符的輻照問(wèn)題。川貝清肺糖漿、清熱解毒口服液和腎石通顆粒3 個(gè)品種均有部分批次樣品檢出乙醇?xì)埩袅砍薜膯?wèn)題。

2.2.4 包裝及包裝材料存在的問(wèn)題 包裝及包裝材料方面的問(wèn)題涉及關(guān)節(jié)止痛膏、小兒肺熱寧顆粒、止咳桃花散和瀉白糖漿4 個(gè)品種。其中，關(guān)節(jié)止痛膏處方中樟腦、薄荷素油、水楊酸甲酯均為揮發(fā)性成分，且不同企業(yè)包裝材料不同，因此有可能會(huì)影響制劑中有效成分的含量?？疾旖Y(jié)果顯示，高溫高濕條件下，內(nèi)包裝袋使用鋁塑復(fù)合膜時(shí)對(duì)鹽酸苯海拉明影響較大，使用塑料袋時(shí)有一定影響。小兒肺熱寧制劑通過(guò)加速試驗(yàn)對(duì)不同廠家顆粒劑中水分值，顆粒劑和口服液中黃芩、人工牛黃、金銀花、冰片的含量變化進(jìn)行考察，結(jié)果顯示，易揮發(fā)成分含量變化較小，而易氧化成分含量下降較明顯，提示聚酯/鋁/聚乙烯藥用復(fù)合膜包裝材料對(duì)氧氣的阻隔性能會(huì)影響制劑質(zhì)量。止咳桃花散考察結(jié)果表明，2家企業(yè)包裝材料均存在問(wèn)題，所用鋁塑包裝對(duì)人工麝香麝香酮吸附性強(qiáng)，不適用于止咳桃花散的包裝，建議企業(yè)加強(qiáng)包材與藥品相容性（或藥品中揮發(fā)性成分相容性）的研究，并更換包裝材料。瀉白糖漿有2 家企業(yè)存在包裝及說(shuō)明書(shū)書(shū)寫(xiě)不規(guī)范等問(wèn)題。

3 措施與建議

3.1 生產(chǎn)企業(yè)

綜上所述，中藥材及飲片對(duì)于中成藥的質(zhì)量影響至關(guān)重要，“藥材好，藥才好”。由于中藥材本身的自然屬性，其質(zhì)量必然會(huì)存在一定客觀差異。因此，規(guī)范化種植、采收、加工、炮制等環(huán)節(jié)能夠從源頭上控制相關(guān)因素導(dǎo)致的波動(dòng)。作為藥品質(zhì)量安全的責(zé)任主體，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將人民用藥安全、有效放在首位，嚴(yán)把原料與輔料質(zhì)量關(guān)，加強(qiáng)生產(chǎn)過(guò)程控制，對(duì)于受生產(chǎn)工藝影響顯著的情況應(yīng)注重工藝優(yōu)化，嚴(yán)格按照處方量投料并按規(guī)定工藝生產(chǎn)，不得擅自改變工藝、偷工減料。

3.2 標(biāo)準(zhǔn)提升

一些中成藥品種由于受歷史因素等限制，導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)存在不統(tǒng)一或不夠完善的情況，通過(guò)國(guó)家藥品評(píng)價(jià)抽檢工作，能夠大大推動(dòng)相關(guān)品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升，為行政監(jiān)管部門(mén)提供依據(jù)，為問(wèn)題樣品的研判處理提供技術(shù)支持。隨著國(guó)家對(duì)中醫(yī)藥的重視程度的不斷提高，廣大中藥科研與檢驗(yàn)人員也在積極探索中藥質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)的新模式[13-19]，希望能夠更全面地反映產(chǎn)品真實(shí)質(zhì)量，從而更好地保障人民用藥的安全性與有效性。此外，建議國(guó)家制定相應(yīng)措施進(jìn)一步鼓勵(lì)企業(yè)積極主動(dòng)自主研究并提高藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 監(jiān)管措施

中成藥摻偽使假、偷工減料等問(wèn)題嚴(yán)重影響了藥品質(zhì)量，也給國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)提出了挑戰(zhàn)。綜合近年來(lái)中成藥質(zhì)量狀況，隨著國(guó)家藥品部門(mén)監(jiān)管力度的不斷加大，一些非法染色、部分藥材摻偽使假問(wèn)題治理取得了良好的效果，但個(gè)別質(zhì)量問(wèn)題還較為明顯，仍需重視[1-6]。對(duì)于國(guó)家藥品評(píng)價(jià)抽檢工作中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題樣品，藥品監(jiān)管部門(mén)及時(shí)組織研判，一經(jīng)查實(shí)，及時(shí)處理。今后對(duì)于可能出現(xiàn)的藥品質(zhì)量問(wèn)題，國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)應(yīng)遵循國(guó)家對(duì)于藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力現(xiàn)代化建設(shè)的倡導(dǎo)，做好風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判和技術(shù)儲(chǔ)備，以便更好地保障人民用藥安全與有效。