張可欣， 方鳳奇

2020年全球癌癥登記數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌已成為世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率占全部癌癥的11.7%。2020年世界范圍內(nèi)新增乳腺癌患者226萬余人，死亡人數(shù)約68.5萬[1]。靶向藥物的發(fā)展使乳腺癌的治療模式發(fā)生了改變，這是基于腫瘤發(fā)生和發(fā)展的生物學(xué)機(jī)制認(rèn)識的進(jìn)步。但不可忽視的是，在靶向藥物應(yīng)用的同時，乳腺癌患者由于非腫瘤原因的死亡比例也越來越高，而最主要的原因就是心血管因素。在抗腫瘤治療過程中的心血管毒性已經(jīng)成為影響乳腺癌患者存活的高危因素。本文依據(jù)《2021中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)腫瘤治療相關(guān)心血管毒性防治指南》對其中有關(guān)乳腺癌靶向治療相關(guān)心血管毒性的內(nèi)容進(jìn)行解讀，以闡述乳腺癌靶向治療所致心血管毒性的發(fā)生、預(yù)防、監(jiān)測及干預(yù)。該指南中引起心血管毒性的乳腺癌靶向藥物可分為以下幾種：(1)抗人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)單克隆抗體，主要為曲妥珠單抗和帕妥珠單抗。(2)多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)，主要為拉帕替尼。(3)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6(cyclin-dependent kinases 4/6,CDK4/6)抑制劑，主要為瑞博西尼。(4)抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)單克隆抗體，主要為貝伐珠單抗。

1 乳腺癌靶向治療藥物相關(guān)心血管毒性的機(jī)制

1.1抗HER2單克隆抗體 曲妥珠單抗是一種以HER2為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體。通過與腫瘤細(xì)胞表面HER2結(jié)合，阻斷人體表皮生長因子與HER2結(jié)合，從而影響腫瘤細(xì)胞生長信號的傳遞，達(dá)到控制腫瘤增殖、延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的目的[2]。主要適用于HER2陽性乳腺癌患者，通常與多西他賽或者紫杉醇聯(lián)合使用。帕妥珠單抗是第2個以HER2為靶點(diǎn)的單克隆抗體，與曲妥珠單抗分別作用于HER2不同的胞外結(jié)構(gòu)域，抑制HER2異二聚化，進(jìn)而抑制HER2異二聚體激活的下游信號的產(chǎn)生[3]。在臨床上，其常與曲妥珠單抗聯(lián)合，用于HER2陽性乳腺癌患者的治療。二者聯(lián)合可增強(qiáng)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的阻斷效應(yīng)；同時，二者可共同發(fā)揮抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，從而增強(qiáng)免疫協(xié)同效應(yīng)[4]。諸多研究表明，曲妥珠單抗的使用會增加心血管毒性的風(fēng)險。經(jīng)曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物治療后的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者心力衰竭的發(fā)生率為27%，而單用蒽環(huán)組嚴(yán)重心血管不良事件的發(fā)生率僅為8%。提示心血管毒性是蒽環(huán)類藥物與曲妥珠單抗聯(lián)用時顯著的不良反應(yīng)[5]。另有數(shù)據(jù)表明曲妥珠單抗導(dǎo)致近30%的患者心功能下降，甚至心力衰竭[6]。雖然其機(jī)制尚不明確，但目前已有研究表明可能與以下機(jī)制相關(guān)：(1)HER2信號通路異常。心肌細(xì)胞上表達(dá)HER2，HER2通路在一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)下穩(wěn)定了組織的纖維結(jié)構(gòu)進(jìn)而抑制了細(xì)胞的凋亡，并且這一信號通路可以通過減少有機(jī)氧的含量來維持細(xì)胞的生存。但曲妥珠單抗是通過與HER2的結(jié)合來抑制HER2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致活性氧的過度聚集和心肌細(xì)胞在過多有機(jī)氧作用下無法生存并被破壞，甚至導(dǎo)致心臟功能不全，因此曲妥珠單抗致心血管毒性是一個重要因素[7-9]。(2)神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白通路異常。生理情況下冠狀動脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞和心內(nèi)膜會釋放出神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(HER4)，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白在與HER2二聚化后會增加增殖通路(HER2)，這些途徑可以增加活性氧合成抑制途徑，通過降低細(xì)胞凋亡來保持細(xì)胞完整性，抗HER2藥物則會引起神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白途徑異常，使得活性氧產(chǎn)生過多，進(jìn)而損害心臟血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，影響心肌血供，削弱心肌細(xì)胞保護(hù)[10]。(3)線粒體功能障礙。線粒體的正常作用對維持心肌細(xì)胞新陳代謝平衡，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，調(diào)控細(xì)胞生長周期有著重要的意義。曲妥珠單抗是一類分子靶向藥物，可損害心肌細(xì)胞線粒體的正常氧化防御功能并誘導(dǎo)活性氧在線粒體中大量蓄積，促使凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 assaciated X protein,BAX)的過量表達(dá)，進(jìn)而激活線粒體凋亡通路，導(dǎo)致線粒體生理功能喪失并打開線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的凋亡和壞死，最終導(dǎo)致心臟功能紊亂等一系列問題[11]。值得關(guān)注的是，許多臨床研究表明曲妥珠單抗引起的心血管毒性在一定程度上具有可逆性損害(Ⅱ型心血管毒性)。其可逆性機(jī)制很可能是由于曲妥珠單抗停止使用后HER2通路恢復(fù)所導(dǎo)致[12]。

1.2TKI 拉帕替尼是首個獲準(zhǔn)應(yīng)用于HER2陽性晚期乳腺癌的TKI[13]。其能有效地抑制表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)磷酸化、阻斷下游遞質(zhì)傳遞有絲分裂信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、阻滯腫瘤細(xì)胞增殖和分化、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等[14]。目前拉帕替尼已獲準(zhǔn)與卡培他濱聯(lián)合應(yīng)用于以往蒽環(huán)類、紫杉類和曲妥珠單抗等藥物治療無效的乳腺癌晚期或者轉(zhuǎn)移性患者。有薈萃分析顯示，臨床試驗(yàn)應(yīng)用拉帕替尼的患者，不管過去是應(yīng)用蒽環(huán)類還是曲妥珠單抗，心血管毒性多數(shù)只體現(xiàn)為無癥狀性左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)降低，停藥時基本可逆[15]。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的一種新型小分子血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR) TKI，通過抑制VEGFR進(jìn)而抑制腫瘤血管形成，從而達(dá)到控制腫瘤生長和進(jìn)展的目的[16]。目前在臨床上廣泛使用。高血壓是使用阿帕替尼后主要的不良反應(yīng)之一[17]。雖然臨床報道只是個例，但仍值得我們關(guān)注。阿帕替尼導(dǎo)致高血壓的機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)：(1)NO合酶表達(dá)下調(diào)及NO釋放減少；(2)微血管網(wǎng)絡(luò)稀疏；(3)血管收縮刺激物分泌的增多；(4)活性氧簇的合成增多；(5)腎功能不全[18]。

1.3CDK4/6抑制劑 瑞博西尼為CDK4/6抑制藥物，通過與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞周期中時相轉(zhuǎn)變、啟動DNA合成、調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄等機(jī)制，能使腫瘤細(xì)胞在細(xì)胞周期第一階段(G1期)受阻而達(dá)到抗腫瘤效果[19]。2017年，美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)瑞博西尼和芳香酶抑制劑共同用于激素受體(hormone receptor,HR)陽性、HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)后女性，為一線內(nèi)分泌治療[20]。瑞博西尼引起的心血管毒性以延長QT間期為主。在一項(xiàng)納入668例HR陽性、HER2陰性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)后患者，應(yīng)用瑞博西尼和來曲唑聯(lián)合評價無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)的研究中，3.6%出現(xiàn)QT間期延長[21]。其產(chǎn)生機(jī)制可能有以下幾個方面：(1)長QT綜合征相關(guān)基因(KCNH2、SCN5A、SNTA1等)表達(dá)異常，瑞博西尼誘導(dǎo)長QT間期可歸因于長QT綜合征中一個或者幾個相關(guān)基因表達(dá)受到調(diào)控。通過人類白血病細(xì)胞系芯片分析發(fā)現(xiàn)，KCNH2、SCN5A、SNTA1 3個長QT綜合征相關(guān)基因用瑞博西尼治療后細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)差異表達(dá)，表現(xiàn)為KCNH2降低，SCN5A和SNTA1升高[22]。(2)鉀和鈉通道的改變。有文獻(xiàn)報道，藥物誘導(dǎo)的QT間期延長由人醚--go-go相關(guān)基因(the human ether--go-go-related gene,hERG)編碼的鉀通道阻斷引起[23]。而在一項(xiàng)比較帕博西尼與瑞博西尼安全性的研究中，有數(shù)據(jù)表明瑞博西尼可引起hERG的抑制[24]。

1.4抗VEGF單克隆抗體 貝伐珠單抗是一種重組的人源化IGg1單克隆抗體，其通過抑制人體內(nèi)VEGF生物學(xué)活性和阻斷腫瘤血管形成級聯(lián)反應(yīng)而發(fā)揮抗腫瘤作用[25]。貝伐珠單抗在乳腺癌領(lǐng)域的作用一直受到爭議。E2100研究、AVADO研究和RIBBON-1研究三大臨床研究表明貝伐珠單抗能延長患者PFS，但患者總生存期(overall survival，OS)并沒有差異。歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)目前批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療。有學(xué)者綜合以上三大臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在三陰性乳腺癌中，化療聯(lián)合貝伐珠單抗的客觀緩解率(objective response rate，ORR)提高近20%，PFS明顯延長[26-28]。貝伐珠單抗對于乳腺癌患者的生存作用，還有待更多的研究證實(shí)。據(jù)報道應(yīng)用貝伐珠單抗后可引起心功能衰竭、心功能下降甚至應(yīng)激性心肌病(Tako-Tsubo cardiomyopathy,TTC)等[29-30]，可能與其抑制VEGF通路引起毛細(xì)血管密度降低和內(nèi)皮功能障礙以及加重心臟后負(fù)荷狀況等因素有關(guān)[30]。

2 乳腺癌靶向治療相關(guān)心血管毒性的一級預(yù)防

治療前的一級預(yù)防：對于擬應(yīng)用潛在心血管毒性抗腫瘤治療且具有心血管毒性中高風(fēng)險的患者，為降低其心血管毒性的發(fā)生風(fēng)險，建議進(jìn)行一級預(yù)防。有關(guān)乳腺癌靶向藥物相關(guān)心血管毒性危險分層見表1。治療相關(guān)危險因素及患者相關(guān)危險因素是一級預(yù)防措施的重要組成部分，通過促進(jìn)患者和醫(yī)師正確認(rèn)識抗腫瘤治療相關(guān)心血管毒性一級預(yù)防的目的及意義，有助于幫助患者最大限度預(yù)防相關(guān)心血管毒性的發(fā)生。

表1 乳腺癌靶向藥物相關(guān)心血管毒性危險分層

3 乳腺癌靶向治療相關(guān)心血管毒性的監(jiān)測

目前，臨床上常用的監(jiān)測手段主要包括超聲心動圖、心電圖、心臟核磁、心臟血清生物標(biāo)志物等。超聲心動圖是監(jiān)測腫瘤患者治療前后心功能損傷的首選方法，具有無創(chuàng)、普適、便捷等優(yōu)點(diǎn)，目前被廣泛應(yīng)用的監(jiān)測指標(biāo)為LVEF。但LVEF對早期心臟損傷敏感性較低，易漏診，從而導(dǎo)致患者錯過最佳治療時期。近年來基于二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)的整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain,GLS)測量誤差小，腫瘤患者超聲心動圖中GLS比LVEF下降更早，因此治療期間監(jiān)測GLS可以發(fā)現(xiàn)早期的心血管毒性[31]。心電圖具有簡單易行、無創(chuàng)、重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)。在靶向治療過程中如發(fā)現(xiàn)心電圖異常，應(yīng)結(jié)合臨床給予保護(hù)營養(yǎng)心肌藥物或更換藥物。乳腺癌患者靶向治療后的心電圖改變是非特異性的，也可能是其他原因所致，但是對于治療前心電圖正常而用藥后出現(xiàn)心電圖的異常改變，可結(jié)合臨床提示心血管毒性的可能。目前臨床上在治療腫瘤的過程中，通常應(yīng)用傳統(tǒng)的預(yù)測心血管毒性的指標(biāo)，如心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)、氨基末端B型利鈉肽(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)[32]等。當(dāng)心肌細(xì)胞受到損傷時，心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)和心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)會快速釋放入血，其血漿濃度能反映早期抗腫瘤藥物的心血管毒性[33-34]。腫瘤治療前，應(yīng)對BNP/NT-proBNP和cTnT/I進(jìn)行基線測量，以提供基線值。因?yàn)楫?dāng)存在其他心血管疾病時，可能會導(dǎo)致基線值升高，為了正確解釋監(jiān)測期間后續(xù)血清標(biāo)志物的變化或出現(xiàn)新的心血管癥狀時的血清標(biāo)志物的變化，基線值尤為重要。腫瘤治療過程中及治療后，應(yīng)定期監(jiān)測心臟生物標(biāo)志物的變化，以早期發(fā)現(xiàn)心肌損傷。心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance，CMR)是非侵入性檢查中測量左室容積及左室收縮功能的金標(biāo)準(zhǔn)，其測量心室容量具有精確、可重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)。同時CMR還可顯示早期心肌損傷的炎性改變、水腫以及晚期的心肌纖維化表現(xiàn)。其在心臟功能以及心肌組織學(xué)評價方面擁有絕對的優(yōu)勢[35]。心內(nèi)膜活檢(endomyocardial biopsy,EMB)是評價抗腫瘤藥物所致心血管毒性最敏感、最特異的方法。根據(jù)EMB組織細(xì)胞受累范圍，臨床醫(yī)師可以對心血管毒性進(jìn)行分級和評估，無創(chuàng)檢查手段無法替代EMB，EMB仍是確診心肌炎、炎癥性心肌病、浸潤性心臟病等的金標(biāo)準(zhǔn)[36]。但由于EMB是有創(chuàng)操作，因而應(yīng)用受到限制。靶向藥物治療期間，建議(1)心電圖：①每個治療周期前，常規(guī)行心電圖檢查；②如患者出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀、體征或相關(guān)指標(biāo)異常，隨時行心電圖檢查。(2)超聲心動圖檢查(GLS、LVEF)：①啟動腫瘤治療前基線篩查；②高危患者每2個治療周期復(fù)查超聲心動圖，中低?；颊呙?～4個治療周期復(fù)查超聲心動圖；③在治療過程中出現(xiàn)心肌損傷的癥狀、體征或危險因素時，隨時進(jìn)行超聲心動圖檢查，之后的監(jiān)測頻率應(yīng)該依據(jù)患者的情況來決定；④在治療結(jié)束后6～12個月接受超聲心動圖檢查，此后也應(yīng)定期復(fù)查超聲心動圖。(3)生物標(biāo)志物(cTn、BNP、NT-proBNP)：①所有患者在開始腫瘤治療前，均應(yīng)進(jìn)行生物標(biāo)志物篩查；②高危患者每1～2個治療周期復(fù)查生物標(biāo)志物，中低?；颊呙?～4個治療周期復(fù)查生物標(biāo)志物(如為HER2靶向治療，前3～6個月應(yīng)每個治療周期前后監(jiān)測生物標(biāo)志物)；③在治療過程中出現(xiàn)心肌損傷的癥狀、體征或危險因素時，隨時進(jìn)行生物標(biāo)志物檢測，之后的監(jiān)測頻率應(yīng)該依據(jù)患者的情況來決定。(4)放射性核素顯像、CMR、EMB：不做常規(guī)推薦，根據(jù)具體病情及臨床需要而定。

4 乳腺癌靶向治療相關(guān)心血管毒性的干預(yù)

根據(jù)指南，關(guān)于乳腺癌靶向治療引起的心血管毒性的干預(yù)，主要分為無癥狀性心血管毒性的處理和癥狀性心血管毒性的處理。(1)無癥狀性心血管毒性主要是指心臟血清生物標(biāo)志物(如cTnI、cTnT)和超聲心動圖相關(guān)指標(biāo)(如LVEF、GLS)的變化。主要處理原則是：①心內(nèi)科會診；②及時復(fù)查相關(guān)標(biāo)志物；③輕度升高無需停藥；④酌情啟動心肌保護(hù)治療，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEIs)/血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers,ARBs)/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)和(或)β受體阻滯劑。(2)癥狀性心血管毒性主要是指患者出現(xiàn)一個或多個心血管毒性的癥狀，如心力衰竭、心肌損傷、心律失常、高血壓等。主要處理原則是：①解除生命威脅(如急性心力衰竭、3級高血壓、惡性心律失常)；②是否停藥需綜合評估(如對于接受曲妥珠單抗的患者，如有心力衰竭的癥狀和體征，需暫停曲妥珠單抗治療，直到心臟狀態(tài)穩(wěn)定)；③積極藥物治療；④控制危險因素的同時出現(xiàn)等。

5 展望

乳腺癌靶向治療藥物包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼、瑞博西尼、貝伐珠單抗等均具有心血管毒性。心血管毒性主要表現(xiàn)為LVEF下降、左心室功能不全、心力衰竭、心源性死亡，也有高血壓等罕見的副反應(yīng)發(fā)生。靶向藥物引起心血管損傷的機(jī)制是多種多樣的，包括對心臟或血管系統(tǒng)的直接作用、心臟調(diào)節(jié)劑的釋放以及凝血狀態(tài)的改變。靶向治療期間應(yīng)注意定期監(jiān)測心臟功能。隨著靶向藥物使用患者的增加，其心血管毒性也進(jìn)一步被認(rèn)識，更多的心血管毒性檢測手段及心血管毒性治療方法正在被探索?！?021CSCO腫瘤治療相關(guān)心血管毒性防治指南》重在強(qiáng)調(diào)多學(xué)科診療模式。無論是使用靶向藥之前的基線檢測，還是靶向藥使用過程中對心血管毒性的監(jiān)測、使用后心血管事件發(fā)生的處理及腫瘤患者的康復(fù)護(hù)理和隨訪，都需要各個學(xué)科的通力合作。