林俊儒 華云瑋 李 放

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院急診科， 上海 200032；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脾胃病科，上海 200082；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬光華醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200052)

膿毒癥(Sepsis)是一種由各種病原微生物感染引起的以全身性炎癥反應(yīng)為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，其具有較高的發(fā)病率和病死率[1]。據(jù)統(tǒng)計，我國每年有超過100萬人死于膿毒癥，全球每年有超過1000萬人死于膿毒癥[2]。有研究者對我國44家醫(yī)療機構(gòu)重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)所調(diào)查的醫(yī)院中ICU患者膿毒癥的發(fā)病率高達(dá)20.6%，死亡率高達(dá)35.5%[3]。膿毒癥以原發(fā)感染的遠(yuǎn)隔組織或器官炎癥為基本征象，進(jìn)而導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)，甚至多器官功能衰竭。目前認(rèn)為，胃腸道在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要地位，胃腸道不僅是發(fā)生多臟器功能障礙的起始部位，也是膿毒癥發(fā)展中最易受到損害的器官[4]。膿毒癥影響胃腸道的機制可能與炎癥因子造成患者微循環(huán)系統(tǒng)障礙，造成患者胃腸動力失調(diào)，胃腸道黏膜屏障受損，腸道菌群失調(diào)，最終導(dǎo)致腹瀉等消化道并發(fā)癥[5]。對于膿毒癥的治療，西醫(yī)以液體復(fù)蘇、控制感染、調(diào)整水電解質(zhì)酸堿平衡等為主[6]，這些方法雖然是膿毒癥的主流治療方案，且有指南支持，但也存在諸多局限，如耐藥菌株抗感染效果欠佳，易繼發(fā)二重感染，以及針對患者胃腸道功能的恢復(fù)效果有限。中醫(yī)藥治療膿毒癥優(yōu)勢明顯，能顯著改善患者的臨床癥狀和胃腸道功能，提高臨床療效，抑制機體的炎性反應(yīng)[7-8]。我們臨床應(yīng)用本院自擬健脾清腸湯治療膿毒癥取得較好療效，能顯著改善患者臨床癥狀，改善腸道功能，但目前尚缺乏系統(tǒng)研究。本研究在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用健脾清腸湯治療膿毒癥腹瀉42例，并與西醫(yī)常規(guī)治療44例對照，觀察臨床療效及對患者腸道功能和炎癥指標(biāo)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2021年1月膿毒癥腹瀉住院患者86例(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院急診科64例，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脾胃病科24例)。按照隨機數(shù)字表法分為2組。觀察組42例，男19例，女23例；年齡最小48歲，最大84歲，平均年齡(66.19±11.08)歲；病程最短3 h，最長336 h，平均病程(85.36±66.08)h；感染灶：肺炎等呼吸道感染20例，腸道感染13例，泌尿系統(tǒng)感染5例，血液感染3例，腹腔感染1例。對照組44例，男21例，女23例；年齡最小49歲，最大82歲，平均年齡(67.52±10.12)歲；病程最短1 h，最長336 h，平均病程(108.45±89.63 )h；感染灶：肺炎等呼吸道感染21例，腸道感染14例，泌尿系統(tǒng)感染6例，血液感染2例，腹腔感染1例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國膿毒癥早期預(yù)防與阻斷急診專家共識》[9]、《膿毒癥液體治療急診專家共識》[10]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。即存在感染的依據(jù)[外周血白細(xì)胞計數(shù)(WBC)>12.0×109/L且C反應(yīng)蛋白(CRP)升高]，膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭(SOFA)評分較基線值上升≥2分，即可診斷為膿毒癥。腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]：①大便次數(shù)增多，每日3次以上，便質(zhì)稀溏或呈水樣便，大便量增加；②癥狀持續(xù)1 d以上。辨證分型按照全國中醫(yī)藥行業(yè)“十三五”規(guī)劃教材《中醫(yī)診斷學(xué)》[12]中的標(biāo)準(zhǔn)辨證為脾虛濕盛證，證見：大便稀溏，大便次數(shù)增多，或伴有腹痛，面色萎黃，四肢不溫，神倦乏力，舌淡，苔白或膩，脈緩而弱。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)、腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)及脾虛濕盛證辨證分型；②年齡18～85歲；③能接受本研究相關(guān)的藥物，臨床資料完整；④患者或家屬均簽署知情同意書；⑤符合《赫爾辛基宣言》中醫(yī)學(xué)倫理的要求，并經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無腹瀉的臨床表現(xiàn)；③合并消化道梗阻以及胃腸道系統(tǒng)的原發(fā)疾病或直接損傷造成的急性胃腸損傷者(如各種消化道惡性腫瘤、胃腸道手術(shù)、腹部創(chuàng)傷等)；④精神病及智障患者；⑤妊娠期及哺乳期婦女；⑥正在參加其他藥物臨床研究的受試患者；⑦對本研究相關(guān)藥物過敏及不能服用本研究所用中藥者；⑧有創(chuàng)呼吸機輔助通氣、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜患者；⑨膿毒癥導(dǎo)致的有中樞神經(jīng)癥狀者。

1.3 治療方法 根據(jù)文獻(xiàn)[6]指南要求，2組均給予積極液體復(fù)蘇。治療期間密切檢測2組患者的生命體征變化，給予基礎(chǔ)治療如具體包括早期容量復(fù)蘇、機械通氣、維持電解質(zhì)平衡等積極對癥治療。有細(xì)菌感染者立即根據(jù)經(jīng)驗采取抗感染治療，如注射用美羅培南[住友制藥(蘇州)有限公司，國藥準(zhǔn)字J20060050]，每次1.0 g，每8 h給藥1次靜脈滴注，或注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020597)每次3.0 g，每12 h給藥1次靜脈滴注，或注射用頭孢唑肟鈉(山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083753)，每次1.0 g，每8 h給藥1次靜脈滴注，或注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(朗致集團博康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990178)，每次4.5 g，每8 h給藥1次靜脈滴注。如有藥敏支持的更換為藥敏支持的抗生素。

1.3.1 對照組 在基礎(chǔ)治療及抗感染治療基礎(chǔ)上，給予酪酸梭菌活菌膠囊(重慶泰平藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字S20040054)，每次3粒，每日3次口服(若患者治療期間使用抗菌藥物，需要與抗菌藥物間隔2～3 h后服用)。

1.3.2 觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上給予健脾清腸湯加減治療。藥物組成：黃芪30 g，黨參15 g，炒白術(shù)30 g，茯苓15 g，陳皮9 g，馬齒莧30 g，生地榆30 g，炒白芍30 g，白及6 g，三七6 g，木香6 g，甘草6 g。水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療7 d。

1.4 觀察項目及指標(biāo) 比較2組患者的臨床療效及治療前后大便性狀(Bristol糞便性狀量表)[13]、膿毒癥SOFA評分[14]、炎癥指標(biāo)變化。

1.4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[15]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對療效進(jìn)行評價。顯效：腹瀉、發(fā)熱等臨床癥狀顯著改善，WBC恢復(fù)正常；有效：腹瀉、發(fā)熱等臨床癥狀有所改善，WBC有所下降；無效：臨床癥狀沒有改善或加重，甚至死亡，WBC、降鈣素原(PCT)等炎癥指標(biāo)沒有下降或上升?？傆行?%)=顯效率+有效率。

1.4.2 膿毒癥SOFA評分 SOFA評分共6個項目，每項按嚴(yán)重程度評分0～4分，總分24分，分?jǐn)?shù)越高，表示膿毒癥病情越嚴(yán)重。6個項目分別為：①心血管系統(tǒng)；②呼吸系統(tǒng)；③腎臟功能；④肝臟功能；⑤凝血系統(tǒng)；⑥中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

1.4.3 大便性狀改善評分[13]大便性狀評分依據(jù)Bristol糞便性狀量表，將圖示及說明展示給患者，由患者選擇自己對應(yīng)的糞便性狀。第4型記為0分，第3型、第5型記為1分，第2型、第6型記為2分，第1型、第7型記為3分。比較治療前后患者大便性狀評價積分情況。

1.4.4 炎癥指標(biāo) 治療前、治療后均測定患者血清CRP、WBC、PCT、白細(xì)胞介素6(IL-6)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-6水平，采用免疫發(fā)光法測定PCT水平。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組總有效率97.62%(41/42)，對照組總有效率93.18%(41/44)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后膿毒癥SFOA評分和Bristol糞便性狀量表評分比較 2組治療后膿毒癥SOFA評分和Bristol糞便性狀量表評分較本組治療前均降低(P<0.05)，且觀察組治療后膿毒癥SOFA評分和Bristol糞便性狀量表評分均低于對照組治療后(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后膿毒癥SFOA評分和Bristol糞便性狀量表評分比較 分，

2.3 2組治療前后炎癥指標(biāo)變化比較 2組治療后CRP、WBC、PCT和IL-6水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且觀察組治療后均低于對照組治療后(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后炎癥指標(biāo)變化比較

3 討論

膿毒癥是一種病理機制十分復(fù)雜的疾病，其發(fā)生與全身性的炎癥反應(yīng)有關(guān)，發(fā)病時往往會應(yīng)激性刺激胃腸道，導(dǎo)致胃腸道黏膜受損以及胃腸道動力紊亂，常出現(xiàn)腹瀉、嘔吐、胃腸灌注下降、腸黏膜水腫等癥狀[16-17]。有研究表明，膿毒癥患者由于胃腸道黏膜屏障受損，往往會導(dǎo)致腸道菌群移位[18]，再加上膿毒癥治療時常采用抗菌藥物，會進(jìn)一步影響腸道功能，這又導(dǎo)致機體營養(yǎng)攝入不足，細(xì)菌內(nèi)毒素移位，加重膿毒癥的病情[19]。因此，膿毒癥與胃腸道功能存在一定的聯(lián)系，臨床治療膿毒癥時需要注意調(diào)節(jié)胃腸道功能[20]。對于膿毒癥引起的腹瀉，西醫(yī)常采用益生菌口服調(diào)節(jié)腸道菌群、蒙脫石散止瀉等方法對癥治療。酪酸梭菌活菌膠囊是一種能耐受胃酸進(jìn)入腸道的酪酸梭菌活菌(芽孢)制劑，能分泌促進(jìn)腸黏膜再生和修復(fù)的重要營養(yǎng)物質(zhì)—丁酸，能促進(jìn)雙歧桿菌等腸道有益菌生長，抑制痢疾志賀菌等腸道有害菌生長，促進(jìn)受損傷腸黏膜的修復(fù)并消除炎癥，營養(yǎng)腸道。在臨床上，酪酸梭菌活菌膠囊廣泛應(yīng)用于各種腸道功能紊亂的治療。在本研究中，對照組患者應(yīng)用酪酸梭菌活菌膠囊治療后，患者腸道功能得到了一定的改善，腹瀉癥狀有所緩解。雖然應(yīng)用益生菌等西醫(yī)常規(guī)治療方法能緩解腹瀉等癥狀，一定程度上改善患者的胃腸功能，但療效不明確，不能從根本上調(diào)理患者的腸胃功能。

中醫(yī)藥治療對膿毒癥引起的腸道功能紊亂優(yōu)勢明顯，通過辨證治療，可以從根本上改善患者的胃腸道功能[21]。中醫(yī)學(xué)雖無膿毒癥病名，可將其歸于“熱毒”“脫證”“內(nèi)陷”等范疇。氣血陰陽虧虛，臟腑功能失調(diào)，邪毒內(nèi)侵為膿毒癥的基本病機。臟腑虧虛(主要是脾虛)是腹瀉主要的中醫(yī)病機之一?！毒霸廊珪罚骸靶篂a之本，無不由于脾胃?！备篂a雖為急性起病，但其本質(zhì)上為臟腑虧虛所致，正所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。脾胃為后天之本，故首先當(dāng)責(zé)之脾胃。然其病性雖虛，但多為因虛致實或虛實夾雜。濕邪也是導(dǎo)致膿毒癥腹瀉發(fā)生的最為常見因素。脾主運化水濕，喜燥惡濕，濕邪困阻脾陽，脾陽不振，脾氣不升，進(jìn)而小腸分清泌濁功能失司，水谷合污而下，發(fā)為泄瀉。此外，《溫病條辨》認(rèn)為濕邪“藏垢納污，無所不受，其間錯綜變化，不可枚舉”，又認(rèn)為“蓋土為雜氣，兼證甚多，最難分析”，臨床上也多見濕邪與風(fēng)邪、寒邪、熱邪夾雜合而為病。

我院繼承著名中醫(yī)大家黃文東老先生的學(xué)術(shù)理念，認(rèn)為膿毒癥腹瀉的發(fā)病關(guān)鍵是脾虛濕盛。故應(yīng)抓住脾虛為本、濕邪為標(biāo)的核心病機，治宜健脾化濕止瀉。健脾清腸湯是我院多年總結(jié)的治療泄瀉的協(xié)定方，治療潰瘍性結(jié)腸炎具有較好效果[22]。我們用其治療膿毒癥腹瀉，正切合病機，也效果甚佳。健脾清腸湯方中黃芪、黨參補氣固表，健脾養(yǎng)胃，為君藥；馬齒莧清熱利濕，涼血止瀉，消炎利尿，生地榆收斂止血，涼血止痢，為臣藥；炒白芍、炒白術(shù)健脾益氣，陳皮、茯苓、木香理氣健脾，三七活血化瘀，白及收斂止血，為佐藥；甘草調(diào)和藥性，為使藥。諸藥合用，清腸健脾，理氣活血，益氣補虛，治療膿毒癥腹瀉療效確切。

本研究結(jié)果表明，觀察組治療后臨床療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療后觀察組Bristol糞便性狀量表評分和膿毒癥SOFA評分顯著低于對照組(P<0.05)，表明觀察組腸道功能改善，腹瀉緩解。

膿毒癥SOFA評分是《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2018)》[6]中膿毒癥診斷的標(biāo)準(zhǔn)之一，是膿毒癥患者病情和預(yù)后的簡單、快速的一種評估方法。資料表明，SOFA評分以及血清中PCT、CRP等與膿毒性患者的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[23-24]。CRP、PCT、IL-6等是近年來評價膿毒癥嚴(yán)重程度與預(yù)后的最為有效的指標(biāo)之一[25]。CRP是人體血液中由肝臟合成的一種全身性炎性反應(yīng)急性期的高敏反應(yīng)蛋白，當(dāng)機體受到各種炎性反應(yīng)刺激時CRP水平會顯著上升[26]。PCT是一種多肽，在機體發(fā)生炎性反應(yīng)時會升高，且與機體全身炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性，是診斷膿毒癥的一種高度特異性標(biāo)志物[27]。IL-6是一種由T淋巴細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子，當(dāng)患者機體發(fā)生炎性反應(yīng)時IL-6會顯著升高，并通過調(diào)控超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的表達(dá)產(chǎn)生瀑布效應(yīng)。研究表明，IL-6在膿毒癥診斷時比WBC敏感性更高，是判斷膿毒癥病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[28]。此外，WBC在膿毒癥病情嚴(yán)重程度的判斷中也具有一定的參考意義。張國慶等[29]研究表明，血清WBC、CRP和PCT與膿毒癥患者的病情均呈正相關(guān)性。膿毒癥是一種由感染引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，膿毒癥患者機體CRP、PCT、IL-6等炎癥指標(biāo)的水平往往高于正常水平[30-31]。本研究結(jié)果表明，2組膿毒癥患者CRP、WBC、IL-6和PCT水平顯著高于正常值，治療后CRP、WBC、IL-6和PCT水平較本組治療前均顯著降低(P<0.05)，且觀察組治療后低于對照組(P<0.05)，表明健脾清腸湯可顯著降低膿毒癥患者炎癥指標(biāo)水平。

綜上，健脾清腸湯治療膿毒癥腹瀉患者療效確切，治療后患者腹瀉癥狀緩解，大便性狀改善，腸道功能恢復(fù)，且能明顯降低炎癥指標(biāo)，考慮作用機制可能與調(diào)節(jié)CRP、WBC、IL-6和PCT的表達(dá)有關(guān)，值得深入研究并推廣應(yīng)用。