王進(jìn)寶 李宇翔 王昌成 劉曉松 曹 娟 于天任 丁仕琳 佟 琳

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院外一科，北京 100102；2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所古籍資源研究室，北京 100700)

甲狀腺結(jié)節(jié)是現(xiàn)代臨床常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，其發(fā)病可能與人們生活作息方式和生活習(xí)慣的改變，以及工作壓力、個(gè)人情志的喜怒變化有關(guān)，加之人們對健康體檢認(rèn)識的提高，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率升高，諸多因素致使甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率不斷上升，且大量的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示女性患病率高于男性[1]。甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病隱匿，多數(shù)患者早期無癥狀，且大多為良性?，F(xiàn)階段對于結(jié)節(jié)體積較小、無明顯癥狀的良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者主要是進(jìn)行觀察隨訪，或以抑制甲狀腺激素治療；對結(jié)節(jié)體積較大、出現(xiàn)明顯癥狀，或有惡變可能的患者多以手術(shù)治療，其治療效果有待提升。良性甲狀腺結(jié)節(jié)屬中醫(yī)學(xué)“癭瘤”“癭病”“肉癭”等范疇[2]。中醫(yī)治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)方法靈活多樣，且簡便易行，具有明顯優(yōu)勢。本研究用癭瘤散結(jié)方治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)40例，并與左甲狀腺素鈉片治療40例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1月至2020年12月中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院外一科良性甲狀腺結(jié)節(jié)門診患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為 2組。治療組40例，男15例，女25例；年齡24～56歲，平均(41.65±9.96)歲；病程1～5年，平均(2.82±1.45)年；單發(fā)結(jié)節(jié)26例，多發(fā)結(jié)節(jié)14例。對照組40例，男13例，女27例；年齡22～65歲，平均(43.52±13.55)歲；病程1～8年，平均(5.12±0.75)年；單發(fā)結(jié)節(jié)22例，多發(fā)結(jié)節(jié)18例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷依據(jù)《外科學(xué)》[3]中良性甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合體征、甲狀腺彩超及甲狀腺功能確診。中醫(yī)辨證：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》辨證為氣郁痰阻型。主癥：頸前癭腫，隨吞咽上下移動，頸部有脹滿不適感，可有呼吸不暢或吞咽不利，情志抑郁。次癥：喉間有痰，咽喉不利，胸脅脹悶，善太息。舌脈：舌淡紅，苔薄白膩，脈弦滑。主癥必備，加次癥2項(xiàng)以上，并結(jié)合舌脈即可診斷[4]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)及氣郁痰阻型的辨證標(biāo)準(zhǔn)；甲狀腺超聲影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(TI-RADS)[3]分級≤3 級；年齡18～65歲，性別不限；受試者知情，自愿簽署知情同意書；常住本地，能保證治療隨訪，有一定閱讀能力。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 碘缺乏性、毒性、炎癥性(慢性或亞急性)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及甲狀腺癌變患者；合并肝、腎等重要臟器功能障礙、心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病、精神疾病、全身感染及惡性腫瘤等患者；神經(jīng)、氣管壓迫癥狀明顯者；妊娠期或哺乳期女性；法律規(guī)定的殘疾患者(盲、聾、啞、智力障礙、精神障礙及肢體殘疾)；懷疑或確有酒精、藥物濫用史；根據(jù)研究者的判斷，具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變，如工作環(huán)境經(jīng)常變動等易造成失訪的情況；過敏體質(zhì)，如對2種及以上藥物或食物過敏者，或已知對本研究藥物成分過敏者；正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者；處于重度焦慮、抑郁狀態(tài)，有自殺傾向者。

1.2.4 剔除、脫落及終止標(biāo)準(zhǔn)

1.2.4.1 剔除標(biāo)準(zhǔn) 已入組病例，符合以下之一者，應(yīng)予剔除。①誤診、誤納入者；②符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；③未按本研究方案用藥者；④無任何檢測記錄者；⑤由于使用某種禁用藥物，以致無法評價(jià)療效者。

1.2.4.2 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①患者自行退出；②失訪；③依從性差；④夾雜癥較多，由醫(yī)師令其退出。

1.2.4.3 終止標(biāo)準(zhǔn) ①研究者發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重安全性問題；②治療無效不能耐受，無繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)的必要。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予左甲狀腺素鈉片(MerckKGaADarmstadt，進(jìn)口藥品注冊證號H20100523)50 μg，每日1次口服，連續(xù)服用2個(gè)月。

1.3.2 治療組 予癭瘤散結(jié)方。藥物組成：柴胡12 g，枳殼15 g，郁金15 g，茯苓30 g，炒白術(shù)20 g，桃仁15 g，紅花15 g，橘紅20 g，山慈菇10 g，浙貝母12 g，夏枯草15 g，貓爪草20 g，鱉甲20 g，芥子15 g。以上藥物均為四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展股份有限公司顆粒劑。每日1劑，分早、晚2次溫水沖服，連續(xù)服用2個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) ①比較2組治療前后中醫(yī)證候積分變化。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]將頸前癭腫、吞咽移動、頸部脹滿、呼吸不暢、吞咽不利、情志抑郁、喉間有痰、咽喉不利、胸脅脹悶、善太息由輕到重記0～3分，0分為無癥狀，1分為輕度，2分為中度，3分為重度。②比較2組治療前后最大結(jié)節(jié)的最大直徑的變化。由中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院彩超室同一指定醫(yī)師測定。③安全性。檢測2組患者治療前后甲狀腺功能指標(biāo)促甲狀腺激素(TSH)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)和肝腎功能指標(biāo)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)變化情況，并詳細(xì)記錄治療期間2組相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：治療后，中醫(yī)證候積分較治療前降低>90%，臨床癥狀完全或基本消失；顯效：治療后，中醫(yī)證候積分較治療前降低70%～90%，臨床癥狀明顯改善；有效：治療后，中醫(yī)證候積分較治療前降低>30%，<70%，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?痊愈+顯效+有效[5]。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后最大結(jié)節(jié)的最大直徑比較 治療后2組最大結(jié)節(jié)的最大直徑均較本組治療前縮小，且治療組小于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后最大結(jié)節(jié)的最大直徑比較

2.2 2組臨床療效比較 治療組總有效率87.5%(35/40)，對照組總有效率57.5%(23/40),2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。見表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療后,2組中醫(yī)證候各項(xiàng)評分及總分均較本組治療前明顯降低,且治療組均明顯低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表 3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 分，

2.4 2組治療前后甲狀腺功能和肝腎功能比較 2組治療前后各項(xiàng)甲狀腺功能和肝腎功能指標(biāo)無明顯變化(P>0.05)，組間比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前后甲狀腺功能和肝腎功能比較

2.5 2組不良反應(yīng)情況 2組治療期間無不良反應(yīng)。

3 討論

良性甲狀腺結(jié)節(jié)的形成與多種因素有關(guān)，如年齡、性別、晝夜節(jié)律紊亂、過度情緒波動、化學(xué)物質(zhì)刺激、感染、應(yīng)激、遺傳、放射性損傷、碘攝入不均衡及代謝和內(nèi)分泌紊亂等[6-7]，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能為各種內(nèi)源性或外源性的病理因素刺激甲狀腺濾泡，使甲狀腺濾泡進(jìn)入有絲分裂，濾泡上皮細(xì)胞反復(fù)增殖、分化和不均勻修復(fù)，最終形成結(jié)節(jié)。目前，西醫(yī)治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)的方法主要有隨訪觀察、甲狀腺激素抑制劑、手術(shù)切除、放射性131碘治療、超聲定位下注射無水酒精、經(jīng)皮激光消融術(shù)及射頻消融等[7]，傳統(tǒng)治療仍以甲狀腺激素抑制劑為主，同時(shí)配合控制碘的攝入以及保持良好的情緒等。左甲狀腺素鈉片是臨床應(yīng)用最廣泛的外源性甲狀腺激素，低劑量的左甲狀腺素鈉能夠抑制TSH的合成和分泌，進(jìn)而減弱TSH對甲狀腺生長的促進(jìn)作用，最終抑制腺體結(jié)節(jié)生長[8]。王輝輝[9]研究顯示，左旋甲狀腺素治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)6個(gè)月后，甲狀腺結(jié)節(jié)體積縮小率達(dá)78.43%，具有較高的臨床療效，但長期服用可引起甲狀腺功能亢進(jìn)、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，良性甲狀腺結(jié)節(jié)的主要病因有飲食不節(jié)、環(huán)境改變、情志失調(diào)及感受外邪等，病機(jī)大致可分為肝郁氣滯、痰凝血瘀、痰火郁結(jié)、氣陰兩虛及沖任失調(diào)，治則主要包括疏肝理氣、活血化瘀、清熱化痰、軟堅(jiān)散結(jié)、益氣養(yǎng)陰及調(diào)攝沖任等[10-11]?！夺屆め尲膊　吩唬骸鞍`，嬰也，在頸嬰喉也。”甲狀腺位于上焦，咽喉兩旁，咽喉為陰陽升降之路，咽為六腑之通衢，喉為五臟之總門，《釋名·釋形體》載：“咽，又謂之嗌，氣所流通扼要之處也?！薄端貑枴酚醒浴昂碇魈鞖?，咽主地氣”，所以氣機(jī)不暢最易使甲狀腺致病?！杜R證指南》載：“蓋肝者，將軍之官，善干他臟者也，肝氣一逆，則諸氣皆逆，氣逆則痰生，遂火沸風(fēng)旋。”肝主疏泄，調(diào)達(dá)全身氣血津液，肝氣郁滯則氣血上逆，壅于頸部，郁久化火，凝聚成痰，痰氣交阻，結(jié)于頸前，發(fā)為癭腫[12-13]。《柳州醫(yī)話》載“七情之病，必由肝起”，《靈樞·百病始生》言“若內(nèi)傷于憂怒，則氣上逆，氣上逆則六輸不通，溫氣不行，凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”，均概括了情志不遂對人體的影響。情志不遂對機(jī)體的影響主要體現(xiàn)在2個(gè)方面：一方面，緩慢的情志刺激多表現(xiàn)為情緒低落，多愁善感，郁郁寡歡，心情抑郁，合乎“思則氣結(jié)”，使脾臟功能受損，從而影響全身氣機(jī)，使肝氣郁滯；另一方面，劇烈的情志刺激則表現(xiàn)為情緒亢進(jìn)，焦慮煩亂，煩躁易怒，合乎“怒則氣上”，使氣郁化火?，F(xiàn)代人們工作、生活壓力過大，情志不暢，肝氣不舒，肝郁氣滯，郁久化火，致使血行不暢，痰濁內(nèi)生，氣郁痰濁上逆，形成結(jié)節(jié)。肝病及脾，脾虛失運(yùn)，則釀濕生痰，阻礙氣血，形成痰、氣、瘀相互共存、相互促進(jìn)的局面，進(jìn)一步促進(jìn)甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)展。由此可見，良性甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病的始動因素為情志內(nèi)傷，與肝失疏泄、脾虛不運(yùn)關(guān)系密切，病理因素涉及氣郁、痰濁、血瘀等[14-15]。本研究根據(jù)“木郁達(dá)之”“留者攻之”“結(jié)者散之”的理論，治宜疏肝健脾,清熱化痰，調(diào)暢情志，使氣機(jī)通暢而散結(jié)。癭瘤散結(jié)方方中柴胡、枳殼為君藥，柴胡味苦性微寒，主入肝、膽經(jīng)，為肝膽經(jīng)的引經(jīng)藥，可疏肝理氣，使人體氣機(jī)通暢而無郁滯，枳殼寬中理氣，行滯消脹，加強(qiáng)柴胡疏肝理氣的作用。郁金活血止痛，行氣解郁，茯苓健脾滲濕，炒白術(shù)健脾益氣，燥濕利水，共為臣藥。佐以桃仁、紅花活血祛瘀，橘紅理氣寬中，燥濕化痰。山慈菇清熱解毒，消腫散結(jié)，浙貝母清熱化痰，散結(jié)解毒；夏枯草清熱瀉火，散結(jié)消腫，貓爪草解毒，化痰散結(jié)，鱉甲軟堅(jiān)散結(jié)，芥子溫肺豁痰利氣，散結(jié)通絡(luò)止痛，共為使藥，加強(qiáng)軟堅(jiān)散結(jié)的作用。諸藥合用，共奏疏肝健脾、清熱化痰、散結(jié)消癭之功。本研究結(jié)果顯示，癭瘤散結(jié)方治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)總有效率87.5%，高于對照組的57.5%(P<0.05)，治療后治療組中醫(yī)證候各項(xiàng)評分及總分均低于對照組(P<0.05)，最大結(jié)節(jié)的最大直徑小于對照組(P<0.05)。2組治療前后甲狀腺功能及肝腎功能各指標(biāo)均無明顯變化(P>0.05)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療過程中患者未發(fā)生任何不良反應(yīng)，安全性良好。

綜上所述，癭瘤散結(jié)方治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)效果顯著，能改善患者臨床癥狀，縮小結(jié)節(jié)，臨床使用安全，未發(fā)生不良反應(yīng)，值得推廣研究。因本研究主要觀察的是癭瘤散結(jié)方治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床療效及安全性，樣本量較少，可能存在誤差，在今后研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步研究證實(shí)臨床療效。