羅文婷 曹麗 呂德珍 劉國(guó)印

原位肝移植是終末期肝病患者最有效和最主要的治療方法[1-2]。近年來(lái)，隨著器官移植技術(shù)、圍術(shù)期管理水平的穩(wěn)步提高，手術(shù)成功率、受者預(yù)后均有顯著改善[3]。但巨大手術(shù)創(chuàng)傷、免疫抑制治療導(dǎo)致肝移植術(shù)后感染相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)30%～70%，是圍手術(shù)期致受者死亡的重要因素之一，嚴(yán)重影響受者預(yù)后[4-5]。其中，腹腔感染是肝移植術(shù)后最為常見(jiàn)的感染性并發(fā)癥，已成為臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)，也是治療難點(diǎn)[6]。但目前不同研究中腹腔感染的危險(xiǎn)因素差別較大，并無(wú)定論。本研究首次通過(guò)多因素回歸分析篩選出的危險(xiǎn)因素構(gòu)建列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型，以期為個(gè)體化預(yù)測(cè)肝移植術(shù)后腹腔感染的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

回顧性分析2017年2月至2021年2月于中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院行原位肝移植手術(shù)受者的資料，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入284例受者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～65周歲的成人終末期肝病患者；（2）麻醉及手術(shù)由同一治療團(tuán)隊(duì)完成；（3）初次肝移植者；（4）術(shù)后予免疫抑制治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前有感染者；（2）既往患免疫系統(tǒng)疾病、長(zhǎng)期接受免疫抑制治療等易感染者；（3）聯(lián)合腎臟等器官移植者；（4）臨床資料不全者。本研究經(jīng)中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

入組受者根據(jù)肝移植術(shù)后是否發(fā)生腹腔感染分為感染組（51例）和非感染組（233例）。感染組中，男36例，女15例，年齡（45±7）歲，原發(fā)病包括肝細(xì)胞癌（肝癌）24例、肝硬化15例、肝硬化合并肝癌6例、其他6例；非感染組中，男166例，女67例，年齡（45±7）歲，原發(fā)病包括肝癌109例、肝硬化75例、肝硬化合并肝癌34例、其他15例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

腹腔感染的診斷參照既往研究，滿(mǎn)足以下任意1項(xiàng)即可診斷：（1）術(shù)后出現(xiàn)全身感染表現(xiàn)如持續(xù)發(fā)熱（≥38 ℃）、外周血白細(xì)胞升高、心動(dòng)過(guò)速等，出現(xiàn)不同程度腹膜炎體征如腹肌緊張、壓痛、反跳痛等；（2）腹腔引流液膿性，細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性；（3）影像學(xué)檢查（超聲、CT等）或再次手術(shù)提示腹腔有感染灶。

失代償期肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《肝硬化診治指南》[7]，標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）具備肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)（肝組織學(xué)依據(jù)）；（2）合并門(mén)靜脈高壓并發(fā)癥（腹腔積液、食管胃靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等）。

1.3 研究?jī)?nèi)容

收集兩組受者的基線(xiàn)資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、原發(fā)病、術(shù)前糖尿病、術(shù)前高血壓、術(shù)前冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病及術(shù)前并發(fā)癥；臨床資料，包括終末期肝病 模 型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE）Ⅱ評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分、手術(shù)方式、術(shù)中藥物使用、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量和輸血情況；術(shù)前血液相關(guān)指標(biāo)，包括白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素、血清肌酐、C-反應(yīng)蛋白、白蛋白、預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）、全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）、C-反應(yīng)蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein/albumin ratio，CAR）等。PNI和SII的計(jì)算依據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道[8]，算式如下：PNI=白蛋白（g/L）+5×淋巴細(xì)胞（×109/L）；SII=血小板×中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞（×109/L）。

對(duì)兩組受者的基線(xiàn)資料、臨床資料及術(shù)前血液相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行單因素和多因素分析，分析肝移植術(shù)后腹腔感染的影響因素。構(gòu)建肝移植受者腹腔感染的列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型，并評(píng)估模型預(yù)測(cè)效果。分析連續(xù)性變量對(duì)肝移植術(shù)后腹腔感染的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用GraphPad 8.0、SPSS 22.0、R（4.0.2）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用D’Agostino-Pearson和Kolmogoov-Smirnov方法評(píng)估數(shù)據(jù)是否正態(tài)分布。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。腹部感染的危險(xiǎn)因素評(píng)估采用單、多因素logistic回歸分析。將多因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入列線(xiàn)圖風(fēng)險(xiǎn)模型，并采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線(xiàn)、決策曲線(xiàn)分析（decision curve analysis，DCA）及Calibration曲線(xiàn)評(píng)估模型效果。采用ROC曲線(xiàn)分析連續(xù)性變量對(duì)腹腔感染的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肝移植術(shù)后腹腔感染危險(xiǎn)因素的單因素分析

284例受者中，51例術(shù)后發(fā)生了腹腔感染，發(fā)生率為18.0%。單因素分析結(jié)果見(jiàn)二維碼1，與非感染組受者比較，感染組受者術(shù)前有糖尿病的比例、術(shù)前MELD評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分、術(shù)前白細(xì)胞、SII、CAR均較高，手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，PNI較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＜0.05），其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＞0.05）。

掃描二維碼1可見(jiàn)肝移植術(shù)后腹腔感染危險(xiǎn)因素的單因素分析結(jié)果

2.2 肝移植術(shù)后腹腔感染危險(xiǎn)因素的多因素分析

多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示術(shù)前有糖尿病[比值比（odds ratio，OR）2.66，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.13～6.14，P=0.013]、 手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)（OR1.98，95%CI1.03～3.57，P=0.038）、PNI低（OR2.18，95%CI1.06～4.44，P=0.023）、SII高（OR2.21，95%CI1.06～4.78，P=0.012）、CAR高（OR1.90，95%CI1.05～3.49，P=0.029）是肝移植術(shù)后腹腔感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 腹腔感染預(yù)測(cè)模型建立及評(píng)估

將5個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型（圖1），ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果提示，模型評(píng)估肝移植術(shù)后腹腔感染的曲線(xiàn)下面積（area under the curve，AUC）為0.761（圖2），DCA曲線(xiàn)提示模型標(biāo)準(zhǔn)（圖3）；Calibration曲線(xiàn)提示模型的一致性較好（圖4）。

圖1 預(yù)測(cè)肝移植術(shù)后腹腔感染的列線(xiàn)圖模型Figure 1 Nomogram model for predicting abdominal infection after liver transplantation

圖2 肝移植術(shù)后腹腔感染預(yù)測(cè)模型的ROC曲線(xiàn)Figure 2 ROC curve of prediction model of abdominal infection after liver transplantation

圖3 肝移植術(shù)后腹腔感染預(yù)測(cè)模型的DCA曲線(xiàn)Figure 3 DCA curve of prediction model of abdominal infection after liver transplantation

圖4 肝移植術(shù)后腹腔感染預(yù)測(cè)模型的Calibration曲線(xiàn)Figure 4 Calibration curve of prediction model of abdominal infection after liver transplantation

2.4 CAR、PNI、SII及手術(shù)時(shí)間對(duì)腹腔感染的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果提示，CAR、PNI、SII均為肝移植術(shù)后腹腔感染的預(yù)測(cè)因子（均為P＜0.05，圖5），AUC分別為0.648、0.611和0.648，臨界值分別為2.75、43.15和 564.50。

圖5 CAR、PNI、SII及手術(shù)時(shí)間對(duì)腹腔感染預(yù)測(cè)價(jià)值ROC曲線(xiàn)分析Figure 5 ROC curves analysis of predictive value of CAR, PNI, SII and operation time for abdominal infection

3 討 論

對(duì)于終末期肝病患者，肝移植是最有效的治療策略，但術(shù)后腹腔感染是常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響受者預(yù)后[9-11]。本研究中肝移植術(shù)后腹腔感染發(fā)生率為18.0%，與申存毅等[12]報(bào)道的17.7%、Hellinger等[13]報(bào)道的18%相一致，略高于呂少誠(chéng)等[14]報(bào)道的15.4%。原位肝移植受者術(shù)后腹腔感染的發(fā)生率要顯著高于其他手術(shù)，可能與手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)、受者術(shù)前一般狀態(tài)較差、術(shù)后免疫抑制治療等因素相關(guān)[15]。本研究通過(guò)單因素和多因素logistic回歸分析，確定了PNI、SII、CAR、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前患有糖尿病為肝移植術(shù)后腹腔感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

已有大量研究證實(shí)術(shù)前患有糖尿病是感染性并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16-17]。一項(xiàng)納入5 067例腹部外科手術(shù)患者的研究指出，糖尿病是腹部手術(shù)術(shù)后出現(xiàn)腹腔感染的重要危險(xiǎn)因素[18]，這與本研究結(jié)果相一致。高血糖所導(dǎo)致的機(jī)體局部?jī)?nèi)環(huán)境改變及免疫細(xì)胞功能抑制是糖尿病患者對(duì)感染性并發(fā)癥易感的重要原因[19]。PNI、SII作為預(yù)后指標(biāo)廣泛應(yīng)用于多種疾病模型中，也經(jīng)常用于術(shù)后感染性并發(fā)癥的預(yù)測(cè)[20-22]。Okita等[23]研究指出PNI是潰瘍性結(jié)腸炎患者行直腸切除回腸袋-肛門(mén)吻合術(shù)后感染性并發(fā)癥的重要預(yù)測(cè)因素。有研究發(fā)現(xiàn)SII對(duì)于卒中相關(guān)性肺炎的發(fā)生具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值[24]。還有研究指出SII對(duì)于不同類(lèi)型的感染有著較好的診斷和鑒別診斷價(jià)值[25]。此外，CAR也同樣被大量研究證實(shí)具有良好的預(yù)后評(píng)估價(jià)值[26]。有研究指出，CAR較高是行腹部、骨科手術(shù)患者切口感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27-28]。本研究首次發(fā)現(xiàn)CAR、SII、PNI均為肝移植受者術(shù)后腹腔感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與上述研究結(jié)果相吻合，提示了機(jī)體的炎癥反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)及免疫狀態(tài)與術(shù)后發(fā)生感染性并發(fā)癥之間存在著非常密切的聯(lián)系[29-30]。

此外，本研究還基于多因素回歸分析結(jié)果，構(gòu)建了列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型，評(píng)估結(jié)果提示該模型對(duì)于術(shù)后腹腔感染有著良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。根據(jù)列線(xiàn)圖中的風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)，對(duì)肝移植受者術(shù)后發(fā)生腹腔感染的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化預(yù)測(cè)和評(píng)估，對(duì)于術(shù)后腹腔感染不良事件的預(yù)防有著積極的臨床意義。但本研究為單中心的回顧性研究，樣本量有限，結(jié)果中某些因素對(duì)于腹腔感染預(yù)測(cè)ROC曲線(xiàn)以及列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型的AUC值并不是很高。故而該預(yù)測(cè)模型還需進(jìn)一步大樣本的多中心研究來(lái)證實(shí)，以及納入更多、更好的指標(biāo)來(lái)進(jìn)一步優(yōu)化。