張曉英，晏 鑫，關(guān)瑞娟，李 凌

0 引言

翼狀胬肉是一種常見(jiàn)的眼表疾病，由于慢性炎癥的刺激，局部球結(jié)膜纖維血管組織呈三角形增生，并侵入角膜，因其形狀與昆蟲翅膀相似故而得名。翼狀胬肉發(fā)病的具體原因尚不明確，目前較為認(rèn)可的是長(zhǎng)時(shí)間紫外線暴露及結(jié)膜的慢性炎癥引起[1]。研究顯示在低緯度地區(qū)翼狀胬肉的患病率明顯高于高緯度地區(qū)，特別是在戶外工作人員中顯著增加[2]。截止2016年，中國(guó)40歲以上人群的總體翼狀胬肉患病率為13.4%，農(nóng)村翼狀胬肉患病率為15.3%,高于城市的4.0%[3]。高原地區(qū)具有獨(dú)特的地理環(huán)境，如缺氧、紫外線強(qiáng)度等，因此高原地區(qū)翼狀胬肉的患病率及危險(xiǎn)因素可能不同于平原地區(qū)。且目前少有對(duì)于高原地區(qū)翼狀胬肉患病率、危險(xiǎn)因素及預(yù)后的研究。因此，我們對(duì)高原地區(qū)(平均海拔3000m)進(jìn)行翼狀胬肉危險(xiǎn)因素的研究，并建立預(yù)測(cè)模型。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象本研究采用整群隨機(jī)抽樣的方法，于2020-06/2021-06隨機(jī)抽取青海省同德縣部分村鎮(zhèn)(平均海拔3000m)居民。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)生活在平均海拔3000m地區(qū)的長(zhǎng)住居民(10a以上)；(2)未合并慢性腎功能衰竭、急性心肌梗塞、心力衰竭等嚴(yán)重全身并發(fā)癥的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有眼科其他眼部疾病需要治療的患者;(2)長(zhǎng)期配戴隱形眼鏡及滴用眼藥水的患者;(3)有慢性過(guò)敏性結(jié)膜炎或結(jié)膜炎反復(fù)發(fā)作史的患者;(4)患有全身風(fēng)濕免疫性疾病、結(jié)締組織組織病的患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《眼科學(xué)》第三版[4]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷：(1)無(wú)眼角膜潰瘍或創(chuàng)傷史，與附近結(jié)膜無(wú)組織黏連；(2)單眼或雙眼瞼裂區(qū)肥厚的球結(jié)膜及其下的纖維血管組織呈三角形向角膜侵入，檢查見(jiàn)瞼裂區(qū)呈翼狀的纖維血管組織侵入角膜即可診斷。本研究嚴(yán)格按照整群隨機(jī)抽樣的方法進(jìn)行，確保當(dāng)?shù)鼐用窭斫獠⑴浜?，參與調(diào)查的人員均簽署知情同意書。本研究經(jīng)青海省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)，并嚴(yán)格遵守《赫爾辛基宣言》原則。

1.2方法

1.2.1研究設(shè)計(jì)本研究應(yīng)用樣本量計(jì)算公式進(jìn)行樣本量的估算：n=μ2P(1-P)/δ2,取P為3.68%，μ為1.96(可信度95%)，δ為0.02(允許誤差2%)，求得n=340。設(shè)抽樣作用系數(shù)為4，所需樣本人數(shù)為1360。

1.2.2調(diào)查方法由所在社區(qū)負(fù)責(zé)人逐一告知具體調(diào)查地點(diǎn)、時(shí)間；采用現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查的方式，完成眼部檢查及個(gè)人信息登記。調(diào)查小組由2名眼科副主任醫(yī)師及2名眼科護(hù)士組成。調(diào)查地點(diǎn)集中于社區(qū)、鎮(zhèn)衛(wèi)生中心、村委會(huì)。2名眼科護(hù)士對(duì)每位參與者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，問(wèn)卷內(nèi)容包括：年齡(歲)、居住年限(a)、日照時(shí)間(h/d)、文化程度、性別、民族、吸煙史(≥10a)、飲酒史(≥10a)、高血壓、糖尿病、高血脂，收集個(gè)人基本信息和相關(guān)病史的詳細(xì)資料。副主任醫(yī)師對(duì)每位參與者進(jìn)行眼部檢查。最后，核實(shí)調(diào)查問(wèn)卷和檢查結(jié)果記錄單。

依據(jù)《內(nèi)科學(xué)》第九版[5]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷：高血壓定義為未使用降壓藥物的情況下診室收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg；糖尿?。旱湫吞悄虿“Y狀(煩渴多飲、多尿、多食、不明原因的體質(zhì)量下降)加上隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L；空腹血糖(FBG)≥7.0mmol/L；高血脂：TC≥5.20mmol/L,TG≥1.70mmol/L,HDL-C<1.0mmol/L,LDL-C≥3.4mmol/L，其中前3項(xiàng)中任意1項(xiàng)符合即可確診。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：使用Graphed Prism(圖形棱鏡)繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，對(duì)年齡進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)ROC曲線確定臨界值。使用SPSS25.0軟件分析，計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，對(duì)單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，以P<0.05作為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用Graphed Prism繪制翼狀胬肉的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的諾莫圖。使用R3.5.2對(duì)翼狀胬肉的危險(xiǎn)因素建立諾莫評(píng)分體系，即根據(jù)各個(gè)因素對(duì)翼狀胬肉的影響權(quán)重合理賦分，并給出翼狀胬肉的得分臨界值。同時(shí)，基于諾模圖中相關(guān)危險(xiǎn)因素，使用R軟件繪制決策曲線(DCA)及臨床影響曲線。

2 結(jié)果

2.1翼狀胬肉患病率本研究實(shí)際調(diào)查人數(shù)為1514人，翼狀胬肉患者為210人，總體檢出率為13.87%。

2.2翼狀胬肉影響因素分析采用Graphed Prism繪制ROC曲線，對(duì)年齡、居住時(shí)間、日照時(shí)間進(jìn)行ROC曲線分析，ROC曲線顯示：年齡>43歲則有可能發(fā)生翼狀胬肉，符合率為56.4%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；居住年限>45a則有可能發(fā)生翼狀胬肉，符合率為57.7%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；日照時(shí)長(zhǎng)>4h/d則有可能發(fā)生翼狀胬肉，其符合率為59.5%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖1。

圖1 納入研究對(duì)象的年齡和居住時(shí)間及日照時(shí)間ROC曲線分析。

2.3納入研究對(duì)象的一般資料納入研究對(duì)象的一般資料見(jiàn)表1。

表1 納入研究對(duì)象的一般資料

2.4影響翼狀胬肉患病的單因素分析本研究實(shí)際調(diào)查人數(shù)為1514人，翼狀胬肉患者為210人，無(wú)翼狀胬肉1304人。根據(jù)單因素分析結(jié)果顯示兩組間年齡、居住年限、日照時(shí)間、吸煙史、飲酒史、性別、高血壓、高血脂、糖尿病差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 影響翼狀胬肉患病的單因素分析結(jié)果 人(%)

2.5影響翼狀胬肉患病的Logistic回歸分析Logistic回歸分析得出：年齡、居住年限、日照時(shí)間、吸煙史、飲酒史、性別、高血壓、高血脂、糖尿病是影響翼狀胬肉患病的危險(xiǎn)因素。其中日照時(shí)間(>4h/d)是翼狀胬肉最危險(xiǎn)的因素(OR:6.215，95%CI：4.008～9.636，P<0.001)；其次是年齡(>43歲)(OR:5.348,95%CI：2.06～13.88，P=0.001)，見(jiàn)表3。

表3 影響翼狀胬肉患病的Logistic回歸分析

2.6建立翼狀胬肉預(yù)測(cè)模型根據(jù)上述翼狀胬肉的相關(guān)危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析結(jié)果，繪制諾莫圖見(jiàn)圖2。運(yùn)用年齡(>43歲)、居住年限(>45a)、日照時(shí)間(>4h/d)、性別(男)、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病、高血脂因素建立翼狀胬肉的預(yù)測(cè)評(píng)分圖，見(jiàn)圖3。諾莫圖對(duì)應(yīng)評(píng)分機(jī)體體系，見(jiàn)表4。

表4 諾莫圖對(duì)應(yīng)評(píng)分體系

圖2 諾莫圖。

諾莫圖分析法：例如，某患者年齡62歲，患有高血壓和高血脂，吸煙且飲酒，居住年限為50a，日照時(shí)長(zhǎng)為5h/d，那么這例患者的翼狀胬肉發(fā)生率評(píng)分為：91(年齡)+23(高血壓)+23(高血脂)+37(吸煙)+46(飲酒)+23(居住時(shí)長(zhǎng))+100(日照時(shí)長(zhǎng))=343；將343分帶入到以上翼狀胬肉諾莫圖中，根據(jù)刻度找對(duì)應(yīng)的翼狀胬肉發(fā)生率。從圖3可以清晰看到，得分343分的患者，出現(xiàn)翼狀胬肉的可能性為80%～85%。

圖3 翼狀胬肉諾莫評(píng)分圖。

2.7諾莫評(píng)分體系預(yù)測(cè)翼狀胬肉檢出率的準(zhǔn)確性驗(yàn)證為了驗(yàn)證該評(píng)分體系的準(zhǔn)確性，我們繪制了校準(zhǔn)圖、診斷ROC曲線、決策曲線(decision curve analysis, DCA)、臨床影響曲線，見(jiàn)圖4。由校準(zhǔn)圖得知：翼狀胬肉患病率的預(yù)測(cè)結(jié)果和對(duì)角線基本貼合在一起，表示預(yù)測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確(圖4A)；由ROC診斷曲線(圖4B)得知：諾莫評(píng)分對(duì)胬肉的診斷價(jià)值曲線下面積達(dá)到73.7%，具有顯著的診斷意義(P<0.05)。由DCA(圖4C)得知：當(dāng)使用諾莫預(yù)測(cè)評(píng)分體系時(shí)，預(yù)測(cè)翼狀胬肉患病率的準(zhǔn)確性高于任意單一指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)；由臨床影響曲線(圖4D)得知：本預(yù)測(cè)模型的閾概率為60%，當(dāng)閾概率>60%時(shí)，預(yù)測(cè)翼狀胬肉患病的人數(shù)與實(shí)際患病的人數(shù)完全吻合。將諾莫評(píng)分按臨界值得出的預(yù)測(cè)結(jié)果與真實(shí)胬肉結(jié)果進(jìn)行比較，得出預(yù)測(cè)結(jié)果與真實(shí)結(jié)果一致率達(dá)到(1275+35)/1514=86.53%(表5)。

表5 預(yù)測(cè)模型的真實(shí)性比較 人

圖4 諾莫評(píng)分體系預(yù)測(cè)翼狀胬肉檢出率的準(zhǔn)確性驗(yàn)證 A:校準(zhǔn)圖;B:翼狀胬肉的診斷ROC曲線;C:決策曲線;D:臨床影響曲線。

3 討論

本研究首次對(duì)高原地區(qū)青海省同德縣(平均海拔3000m)地區(qū)進(jìn)行翼狀胬肉的患病率及相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)查。得出結(jié)果如下：實(shí)際調(diào)查人數(shù)為1514人，翼狀胬肉患者為210人，總體患病率為13.87%。

本研究發(fā)現(xiàn)日照時(shí)間越長(zhǎng)，患翼狀胬肉的風(fēng)險(xiǎn)就越高(OR:6.215，95%CI：4.008～9.636，P<0.001)，這可能與過(guò)量紫外線會(huì)損傷結(jié)膜組織相關(guān)[6-7]，而高原地區(qū)地表紫外線強(qiáng)度大，對(duì)結(jié)膜的損傷也就更強(qiáng)，這與其他學(xué)者的研究結(jié)果相似[8-9]。另有研究提出紫外線可以誘導(dǎo)凋亡抑制蛋白上調(diào)，從而增強(qiáng)翼狀胬肉上皮細(xì)胞的細(xì)胞活力和侵襲力[10]。其次是，當(dāng)年齡>43歲時(shí)，患翼狀胬肉的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR:5.348,95%CI：2.06～13.88，P=0.001)，這與其他學(xué)者的研究結(jié)果一致[11-12]，由于年齡會(huì)導(dǎo)致整個(gè)機(jī)體生理狀況改變，故無(wú)法推測(cè)內(nèi)在機(jī)制。在高原地區(qū)居住時(shí)長(zhǎng)也是翼狀胬肉的危險(xiǎn)因素之一[13-14]，居住年限大于45a的翼狀胬肉發(fā)生率是居住年限45a以內(nèi)的1.524倍(OR:1.524,95%CI：1.046～2.222，P=0.028)，這可能不僅由于高原地區(qū)紫外線強(qiáng)度更大，且長(zhǎng)期處于缺氧環(huán)境中所致，有研究提出缺氧會(huì)提高缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)的表達(dá)，從而提高其下游的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)及敏感性，從而促進(jìn)了翼狀胬肉組織中纖維血管的增殖[15]。本研究發(fā)現(xiàn)吸煙史和飲酒史也是翼狀胬肉發(fā)生的危險(xiǎn)因素。吸煙患者翼狀胬肉的風(fēng)險(xiǎn)是非吸煙者的1.96倍(OR:1.96,95%CI：1.153～3.331，P=0.013)，飲酒者是非飲酒者患翼狀胬肉風(fēng)險(xiǎn)的2.295倍(OR:2.295,95%CI：1.108～4.752，P=0.025)，這與其他學(xué)者的研究結(jié)果相似[16-17]，但目前尚未有明確的研究表明吸煙和飲酒會(huì)導(dǎo)致翼狀胬肉的患病風(fēng)險(xiǎn)增加，這可能由于多種因素共同作用的結(jié)果。本研究還發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病、高血脂均為翼狀胬肉的危險(xiǎn)因素，這可能是由于長(zhǎng)期高血壓、高血脂及高血糖狀態(tài)時(shí)刺激眼表局部毛細(xì)血管損傷，引起免疫系統(tǒng)上調(diào)炎癥細(xì)胞因子水平，導(dǎo)致長(zhǎng)期慢性炎癥[18-19]，而目前已有大量研究表明炎癥與翼狀胬肉具有直接的關(guān)系[20-21]，也可能是由于這些基礎(chǔ)疾病影響了全身的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定而導(dǎo)致。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)女性患翼狀胬肉的風(fēng)險(xiǎn)大于男性(OR:0.51,95%CI：0.365～0.711，P<0.001)，目前尚無(wú)明確的證據(jù)表明性別因素會(huì)導(dǎo)致翼狀胬肉發(fā)病率上升，而我們的研究結(jié)果與部分學(xué)者的研究一致[22-23]。而部分學(xué)者表示性別與翼狀胬肉的發(fā)生沒(méi)有明顯的相關(guān)性[24]。

本研究首次引入DCA，對(duì)翼狀胬肉預(yù)測(cè)模型的凈獲益情況進(jìn)行分析，得出諾莫評(píng)分效益顯著高于任何一種危險(xiǎn)因素。以50%作為閾概率割點(diǎn)，當(dāng)閾概率>50%時(shí)，預(yù)測(cè)的翼狀胬肉患病人數(shù)和實(shí)際患病人數(shù)基本一致，這充分說(shuō)明了本預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性和臨床應(yīng)用中的價(jià)值。

在調(diào)查過(guò)程中，我們對(duì)所有的人進(jìn)行翼狀胬肉的健康教育，為翼狀胬肉的防治工作奠定了基礎(chǔ)。本研究存在一定的局限性，未能對(duì)海拔高度進(jìn)行定量分析，也未能與平原地區(qū)進(jìn)行比較。希望在未來(lái)可以進(jìn)行更詳細(xì)、更廣范圍、不同地域的進(jìn)一步研究。

年齡>43歲、高原地區(qū)居住年限、日照時(shí)間、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、高血脂是翼狀胬肉的危險(xiǎn)因素。尤其要注意年齡>43歲并且陽(yáng)光暴露時(shí)間長(zhǎng)的人群。本預(yù)測(cè)模型可對(duì)翼狀胬肉進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，為臨床醫(yī)師對(duì)其早期干預(yù)提供了理論依據(jù)。