劉 樂，劉 偉，周冰妮，王耀申，錢 敏，周良平，劉曉航

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

在過去的20年里，彌散加權(quán)成像（diffusionweighted imaging，DWI）已被應(yīng)用于前列腺疾病的診斷。在大多數(shù)臨床研究［1-2］中，彌散分析采用基于高斯彌散假設(shè)的單指數(shù)模型。然而，前列腺組織中的水分子彌散并非自由彌散，而是存在多種形式的阻礙，包括細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器。因此，許多非高斯彌散模型，包括雙指數(shù)模型、拉伸指數(shù)模型（stretched-exponential model，SEM）和峰度模型被用于描述水分子彌散的復(fù)雜行為，并已證實(shí)可為前列腺癌的評(píng)估提供更多的有用信息［3-4］。

近年來，SEM DWI已被用于前列腺的多項(xiàng)研究，研究［5-6］證明SEM比單指數(shù)模型更適合描述前列腺組織的信號(hào)衰減，而且與其他非高斯彌散模型相比，所需的b值和掃描時(shí)間相對(duì)較少。SEM的數(shù)學(xué)描述如公式(1)。

其中S是特定b值的信號(hào)強(qiáng)度，S0是b=0 s/mm2圖像的信號(hào)強(qiáng)度。分布彌散系數(shù)（distributeddiffusion coefficient，DDC）是b信號(hào)衰減速率的度量單位，而異質(zhì)性指數(shù)α描述與單個(gè)指數(shù)衰減的偏差。α的值從0到1不等，α=1等同于單指數(shù)彌散加權(quán)信號(hào)衰減和低體素內(nèi)彌散不均勻性；相反，接近0表示多指數(shù)信號(hào)衰減程度更高。DDC表示平均體素內(nèi)彌散速率［6］，盡管它被認(rèn)為更適合于描述前列腺組織的信號(hào)衰減方式，但α值的穩(wěn)定性仍受到質(zhì)疑。在既往大多數(shù)研究［6-9］中，前列腺癌的α值明顯低于正常組織。然而，研究［3］表明，良性病變的α值與前列腺癌接近。在另一項(xiàng)研究［5］中，前列腺組織的α值明顯高于正常組織，這與其他研究的結(jié)果明顯不同。α值的臨床應(yīng)用價(jià)值也有爭(zhēng)議，在一項(xiàng)研究［8］中，使用α值區(qū)分前列腺癌與正常周圍區(qū)（peripheral zone，PZ）組織的受試者工作特征曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.82～0.88，在前列腺癌診斷中可發(fā)揮較好作用。然而在其他采用不同b值范圍的研究［10-11］中，AUC要低得多，均在0.7以下，分析原因可能與DWI掃描參數(shù)有關(guān)，特別是b值范圍。目前仍然沒有普遍接受的b值數(shù)值和排列方式［4］，最高b值在1 000～4 500 s/mm2之間，最低b值在0～500 s/mm2之間，次低b值在10～1 000 s/mm2之間，這些結(jié)果不同的研究［3-6，11］大多b值范圍存在差異。Feng等［8］的研究指出，將最高b值增加到2 000 s/mm2以上，對(duì)SEM DWI的結(jié)果幾乎沒有影響，也沒有增加額外的診斷價(jià)值。因此，造成差異的因素可能存在于較低的b值范圍內(nèi)。因此，本研究的目的是確定起始b值的大小和分布對(duì)SEM DWI結(jié)果，尤其是α值的影響，評(píng)估彌散參數(shù)對(duì)前列腺癌的診斷準(zhǔn)確度，確定前列腺檢測(cè)的最佳b值范圍。

1 資料和方法

1.1 一般資料

對(duì)60例經(jīng)10針活檢證實(shí)的前列腺癌患者進(jìn)行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，包括多b值DWI，并對(duì)圖像進(jìn)行評(píng)估。所有患者都被要求在檢查前30 min內(nèi)不要排尿。由于DWI的分辨率有限，僅直徑大于0.5 cm的PZ病灶被納入進(jìn)一步的定量分析。因此，最終納入39例患者（平均年齡66.7歲，范圍51～78歲；血清前列腺特異性抗原中位數(shù)為24.7 ng/mL，范圍4.9～102.0 ng/mL），共計(jì)47個(gè)病灶。所有病灶平均直徑2.2 cm，范圍0.5～6.0 cm；Gleason評(píng)分3+3至5+5，中位數(shù)4+3。MRI檢查至活檢時(shí)間為3～4周。

1.2 MRI成像技術(shù)

采用美國(guó)GE公司的SignaHDx 3.0 T MRI系統(tǒng)，使用8通道相控陣表面線圈。采用T2加權(quán)快速反轉(zhuǎn)自旋回波（fast recovery fast spin echo，F(xiàn)RFSE）序列，重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）/回波時(shí)間（echo time，TE）5 000 ms/87.9 ms，激勵(lì)次數(shù)（number of excitation，NEX）4次，層厚4 mm，間隙1 mm，對(duì)整個(gè)前列腺、精囊和膀胱進(jìn)行橫斷面、矢狀面和冠狀面成像。T1加權(quán)成像采用快速擾相梯度回波（fast spoiled gradiend recalled echo，F(xiàn)SPGR）序列，TR/TE 150 ms/3 ms，層厚4 mm，間隙1 mm。DWI采用單次激發(fā)回波平面成像（single-shot echo planar imaging，SS-EPI）序列，TR/TE 4 000/71.9 ms，視野260 mm×260 mm，激勵(lì)次數(shù)6，矩陣128×128，層厚4 mm，間隙1 mm。b值組合設(shè)置為0、300、600、900、1 200、2 000 s/mm2，掃描時(shí)間約為4 min。為了減少DWI掃描時(shí)間和磁化率偽影，還采用了減低因子為2的并行成像技術(shù)陣列空間靈敏度編碼技術(shù)（array spatial sensitivity encoding technique，ASSET）。

1.3 圖像分析

由2名有7年前列腺M(fèi)RI診斷經(jīng)驗(yàn)和13年泌尿外科經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師在GE AW4.6工作站分析DWI圖像，并使用定制軟件生成尿液和前列腺的表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）、DDC和α值圖。根據(jù)選擇的b值范圍和分布，采用4種方案計(jì)算ADC、DDC和α值：A方案b值為0、300、1 200、2 000 s/mm2；B方案b值為0、600、1 200、2 000 s/mm2；C方案b值為0、900、1 200、2 000 s/mm2；D方案b值為0、300、600、900、1 200、2 000 s/mm2。

在每個(gè)方案中，ADC值按公式(2)，即S/S0=exp（-bADC）計(jì)算；而DDC值和α值按公式(1)計(jì)算。錄入每個(gè)方案中所有b值對(duì)應(yīng)的信號(hào)，應(yīng)用最小二乘法進(jìn)行線性擬合計(jì)算單指數(shù)模型參數(shù)，用Levenberg-Marquardt法進(jìn)行非線性擬合計(jì)息算SEM參數(shù)［12］。

感興趣區(qū)（region of interest，ROI）由放射科醫(yī)師在b=0 s/mm2DWI圖像上繪制，病灶和組織的邊緣和輪廓特征參考對(duì)應(yīng)的病理學(xué)切片和T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging，T2WI）圖像，隨后在不同b值的圖像上自動(dòng)繪制ROI。記錄每個(gè)樣本不同b值的信號(hào)，并將其轉(zhuǎn)換成對(duì)數(shù)強(qiáng)度，由工作站計(jì)算組織ADC、DDC和α值，所有數(shù)據(jù)由2名放射科醫(yī)師在同一部位進(jìn)行3次評(píng)估，然后計(jì)算平均值，如有差異協(xié)商解決。在一個(gè)方案的數(shù)據(jù)測(cè)量完成后，另一個(gè)方案的b值將被導(dǎo)入，ROI保持不變，繼續(xù)計(jì)算新的數(shù)據(jù)。

前列腺癌的ROI勾畫選擇病理學(xué)檢查已證實(shí)為陽(yáng)性、T2WI上呈均勻低信號(hào)、邊界不清的病灶，計(jì)算數(shù)值同時(shí)評(píng)估病變的位置和大小。另外繪制正常的兩側(cè)PZ組織的ROI，正常PZ的納入標(biāo)準(zhǔn)為病理學(xué)檢查證實(shí)無(wú)前列腺癌、T2WI呈高信號(hào)的PZ組織，每例患者分別繪制左右兩側(cè)PZ組織。如若PZ組織因前列腺癌侵犯或前列腺增生明顯壓縮顯示不清，將不納入研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用STATA 10.0版本軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為了避免Ⅰ型錯(cuò)誤，對(duì)良惡性組織在每?jī)蓚€(gè)方案之間的每種參數(shù)（ADC、DDC或α值）通過配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。在每個(gè)方案中，應(yīng)用t檢驗(yàn)比較前列腺癌組織和正常組織的ADC、DDC和α值。使用受試者工作特征曲線對(duì)每個(gè)參數(shù)的診斷性能進(jìn)行評(píng)估，并根據(jù)AUC進(jìn)行比較。

2 結(jié) 果

共計(jì)47例前列腺癌（34例位于PZ組織，13例位于中央腺體組織），70例正常PZ組織數(shù)據(jù)納入研究。在良惡性組織的ADC值中，A方案均顯著高于其他方案，C方案均顯著低于其余兩種方案（P＜0.05），B方案和D方案的ADC值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1，圖1A，P＞0.05）。

在良惡性組織的DDC值中，B方案的DDC值均為最高（P＜0.05）。在前列腺癌組織中，C方案和D方案的DDC值接近，均低于A方案（P＜0.05）。在PZ組織中，A方案和D方案的DDC值相似，均高于C方案（表1，圖1B，P＜0.05）。

PZ組織的α值在A方案中最低，C方案的α值高于B方案和D方案，而B方案高于D方案，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但C方案與A方案或B方案之間的差距相對(duì)較小。前列腺癌的α值在A方案中最高，B方案和C方案的α值相近，均顯著高于D方案，但差距較?。ū?，圖1C）。

表1 不同方案下PZ組織和前列腺癌的ADC、DDC和α值

在所有方案中，PZ組織的ADC值和DDC值均顯著高于前列腺癌（P＜0.05）。A方案中，PZ組織的α值明顯低于癌組織，但在其他方案中，PZ組織的α值顯著高于前列腺癌（P＜0.05，圖1～2）。

圖1 ADC、DDC及α值在不同b值方案中的變化

圖2 典型病例（患者，61歲，前列腺癌）在不同方案中的ADC圖

對(duì)于前列腺癌和PZ組織的鑒別診斷，A～D方案的ADC顯示AUC分別為0.96、0.95、0.94和0.94，而A～D方案的DDC顯示AUC分別為0.95、0.95、0.95和0.94。A～D方案的α顯示AUC分別為0.90、0.96、0.95和0.95。方案A和方案B中α的AUC明顯低于其他方案，其他參數(shù)對(duì)所有方案的診斷效能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。

圖3 不同方案對(duì)ADC、DDC和α值鑒別診斷前列腺癌和PZ組織的ROC曲線

3 討 論

本研究表明，起始b值會(huì)影響SEM DWI的結(jié)果，可能有助于解釋既往研究［3，5-9］中結(jié)果不一致的原因。ADC和DDC值在不同的b值方案中有一定變化。除了包含完整b值的方案D外，其他方案中ADC值隨兩個(gè)最低起始b值的增加而下降，這與Ogura等［13］的結(jié)果相似。在他們的研究中，相同b值范圍（0～5 000 s/mm2）的情況下，b值為0、3 000、5 000 s/mm2的ADC低于b值為0、1 000、2 000、3 000、4 000、5 000 s/mm2的ADC值，但高于b值為0、5 000 s/mm2的ADC值。以上結(jié)果可以解釋為，由于低b值情況下的彌散計(jì)算納入較多的快速?gòu)浬⑺肿?，提高了整體計(jì)算中的快彌散成分比例，產(chǎn)生較高的ADC值，反之，可能產(chǎn)生較低的ADC值。

PZ組織和前列腺癌的DDC值隨b值組合變動(dòng)而改變，前列腺癌的DDC值變化較平緩（0.70～0.75×10-3mm2/s），而正常組織的DDC值變化相對(duì)比較明顯。α值比ADC和DDC值受到的影響更明顯，且A方案中前列腺癌的α值明顯高于正常組織，而在其他方案中，前列腺癌的α值明顯低于正常組織。指數(shù)α值表示水分子彌散與單個(gè)指數(shù)衰減的偏差，雖然理論上前列腺的α值主要與該組織的組織學(xué)異質(zhì)性有關(guān)，但實(shí)際操作中是通過信號(hào)衰減方式計(jì)算的，因此不可避免地會(huì)受到b值的影響。

在A方案中，PZ組織的α值明顯低于前列腺癌的α值，這與Hectors等［5］的研究結(jié)果相近。原因可能與正常組織（或腺體為主的組織）的信號(hào)特點(diǎn)有關(guān)，因?yàn)檎＝M織的信號(hào)在b值高于1 000 s/mm2時(shí)會(huì)降到極低［14］，不足以進(jìn)行計(jì)算。Hectors等［5］的研究使用了50、1 000、1 500和2 000 s/mm2的b值，我們可以預(yù)計(jì)正常組織的α值主要由b值為50和1 000 s/mm2的信號(hào)計(jì)算，本研究的方案A主要由b值為0、300、1 200 s/mm2的信號(hào)計(jì)算，兩種方案均忽略了信號(hào)在50～1 000 s/mm2或300～1 200 s/mm2之間的變化。由于正常組織在低b值時(shí)的信號(hào)貢獻(xiàn)了用于計(jì)算的信號(hào)的大部分，而且還同時(shí)包含了灌注成分，而其余b值的信號(hào)不足以用于計(jì)算，導(dǎo)致了計(jì)算的偏差。對(duì)于前列腺癌組織，當(dāng)b值大于1 000 s/mm2時(shí)，與正常組織相似的腺體組織信號(hào)大部分消失，其余的致密組織（間質(zhì)和上皮組織）的信號(hào)仍然相對(duì)較高，并且表現(xiàn)出相對(duì)均勻的信號(hào)衰減方式，有利于進(jìn)一步的計(jì)算，從而導(dǎo)致較高的α值。這一發(fā)現(xiàn)也可以解釋為什么在使用更多及更均衡的小于1 000 s/mm2的b值的研究［7-8，10］，以及本研究中B～D方案很少觀察到前列腺癌α值高于正常組織的現(xiàn)象，因?yàn)檫@些研究在計(jì)算時(shí)納入了低b值時(shí)前列腺組織更多的有效信號(hào)，減少了偏差。Ogura等［13］的發(fā)現(xiàn)也進(jìn)一步支持了這些結(jié)果，研究表明，使用由0～100、300～900和接近2 000 s/mm2范圍內(nèi)的b值組成的b值分布對(duì)α值的可靠性和重復(fù)性最高，表明這些b值是穩(wěn)定計(jì)算α值的基本b值。本研究中，由于C方案和D方案顯示出比其他方案更高的AUC，提示至少應(yīng)該有2個(gè)b值介于900和1 200 s/mm2之間，以確保對(duì)前列腺癌的穩(wěn)定診斷能力。

b值對(duì)ADC和DDC值的診斷性能的影響比較有限。所有方案的ADC和DDC值之間的AUC無(wú)差異，提示b值的最小值和最大值相同時(shí)，兩者b值分布的變化對(duì)診斷影響不大，因此在多b值DWI的ADC、DDC計(jì)算中，使用較小的b值和較短的掃描時(shí)間也可以達(dá)到近似的效率。

就α值而言，b值對(duì)診斷性能的影響更為明顯。對(duì)于腫瘤與PZ組織的鑒別，在D方案（b值為0、300、600、900、1 200、2 000 s/mm2）、C方案（b值為0、900、1 200、2 000 s/mm2）、B方案（b值為0、600、1 200、2 000 s/mm2）時(shí)，α值的AUC與ADC和DDC值的AUC相似，而在A方案（b值為0、300、1 200、2 000 s/mm2）時(shí)，α值的AUC明顯低于ADC和DDC值的AUC。雖然α值與組織病理學(xué)之間的關(guān)系尚不清楚，但這表明加入900～1 200 s/mm2之間的b值可能更有利于前列腺癌的診斷。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究樣本量較小，需要更大的患者群體和更廣泛的腫瘤分級(jí)范圍來進(jìn)行進(jìn)一步的研究。其次，僅包括大于0.5 cm的病變，導(dǎo)致病變具有較高的病理學(xué)級(jí)別，相對(duì)更容易區(qū)分，從而使診斷準(zhǔn)確度相對(duì)較高。第三，雖然α值理論上可反映不同彌散特性的水分子的構(gòu)成，但需要組織病理學(xué)研究來闡明其機(jī)制。

綜上所述，起始b值可影響前列腺組織SEM DWI的結(jié)果，尤其是α值的穩(wěn)定性，并影響α值對(duì)腫瘤與正常組織的鑒別診斷效能。