周環(huán) 鐘楚鋒 楊諭晨

阿爾茨 海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種中樞神經(jīng)細胞退化，引起神經(jīng)功能退化的原發(fā)性慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，臨床主要表現(xiàn)為記憶力、言語功能減退，精神行為改變，行動障礙，情緒和性格改變，理解力和判斷力下降[1-3]。AD一般起病較為隱匿，且進展緩慢，致殘率高。AD嚴重影響患者的日常生活，降低生活質(zhì)量，給家庭和社會造成巨大的負擔[4]。據(jù)調(diào)查，AD占所有老年癡呆的50%～75%，目前全球約有AD患者1.14億[5-6]。目前我國AD發(fā)病率約0.5%，而且隨著我國老年人口的迅速增長，AD患病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[7]。目前治療AD主要以膽堿酯酶抑制劑、腦細胞保護劑為主，雖然可以改善癥狀，但是無法治愈或逆轉(zhuǎn)，而且單一的藥物治療起效緩慢，效果并不十分理想[8]。因此，只有通過藥物的聯(lián)合作用和療效互補，才可以延緩病情進展，提高生活質(zhì)量和自理能力，延長生存時間。丁苯酞主要應(yīng)用于腦卒中患者，臨床研究發(fā)現(xiàn)，其在一定程度上可以改善AD患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量，但是單一作用效果有限[9]。腦蛋白水解物可以促進神經(jīng)細胞再生和提高神經(jīng)系統(tǒng)抗氧化能力。為明確聯(lián)合用藥的效果，本研究擬探討腦蛋白水解物聯(lián)合丁苯酞治療阿爾茨海默病的臨床效果，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入廣州市南沙區(qū)中醫(yī)醫(yī)院2021年1-10月收治的阿爾茨海默病患者80例，診斷標準：AD診斷標準參照文獻[10]《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南（2020年版）》的診斷標準。納入標準：（1）符合AD的診斷標準；（2）年齡60～80歲；（3）病情分級屬于輕度、中度；（4）入組前4周未使用任何促智類藥物。排除標準：（1）既往智力發(fā)育遲緩、精神障礙或重度抑郁等精神類病史；（2）合并嚴重的心腦血管疾病、肝腎功能不全、心

肺功能不全、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病等重大基礎(chǔ)疾病；（3）血管性癡呆、代謝性疾病、中毒、感染、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等引起的癡呆；（4）對研究的藥物過敏；（5）正在參加其他臨床試驗；（6）癲癇活動期；（7）惡性腫瘤終末期。剔除標準：（1）入組后無分組記錄無法判斷組別；（2）入組后無任何藥物記錄無法判斷療效；（3）入組后使用了禁止使用的藥物而影響療效判定。脫落標準：（1）任何原因引起的失訪；（2）患者突發(fā)病情變化，研究者認為患者不適合繼續(xù)進行本研究。按照隨機數(shù)字表分為對照組和觀察組。對照組40例，男27例，女13例，年齡60～80歲，平均（69.85±8.46）歲；病程1～10年，平均（5.13±1.76）年；病情嚴重程度：輕度18例，中度22例；文化程度：文盲6例，小學(xué)14例，中學(xué)18例，大學(xué)及以上2例。觀察組40例，男26例，女14例，年齡62～78歲，平均（68.13±10.27）歲；病程 1～9年，平均（4.83±1.69）年；病情嚴重程度：輕度16例，中度24例；文化程度：文盲8例，小學(xué)18例，中學(xué)13例，大學(xué)及以上1例。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性?；颊呒覍偻鈪⒓颖狙芯坎⒑炇鹬橥鈺?。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療 兩組均給予多奈哌齊[衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050978，規(guī)格：5 mg/片，7片/板×1板/盒]治療，初始劑量為1次/d，5 mg/次，睡前口服，最大劑量為10 mg/d。若患者合并高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死等疾病，則根據(jù)相應(yīng)的指南給予常規(guī)治療。

1.2.2 對照組 給予丁苯酞（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050299，規(guī)格：0.1 g/粒，24粒/瓶）口服，0.2 g/次，3次/d，連續(xù)治療6個月。

1.2.3 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上加用腦蛋白水解物[黑龍江江世藥業(yè)有限公司，國藥準字H20046388，規(guī)格：每片 13 mg（按氨基氮計算） ∶28.8 mg（按總氮計算）]口服，2片 /次，3次/d，連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）臨床療效。顯效：治療后簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）良好，基本能完成閱讀、交流、區(qū)分事物等；有效：治療后神經(jīng)功能缺損有所延緩，MMSE評分升高，但在閱讀或某項認知方面有一定缺陷；無效：治療后病情加重，MMSE評分無變化甚至降低[11]?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。（2）阿爾茨海默病認知評估量表（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive，ADAS-Cog）： 采 用 ADAS-Cog評估患者的認知功能，包括回憶、單詞辨認、口頭語言等12個條目，總分75分，分值越高，患者的認知功能越差[12]。（3）日常生活活動自理能力評定量表（ADL）：采用ADL量表評價患者的日常生活自理能力，總分0～100分，分值越高，生活自理能力越強。（4）神經(jīng)遞質(zhì)：檢測兩組患者治療前后血清5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）及去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）含量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

運用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，對照組臨床總有效率為67.50%，觀察組臨床總有效率為90.00%，觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組ADAS-Cog評分比較

治療前，兩組ADAS-Cog評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組ADAS-Cog評分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組ADAS-Cog評分低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組ADAS-Cog評分比較[分，（±s）]

表2 兩組ADAS-Cog評分比較[分，（±s）]

組別 治療前 治療后觀察組（n=40） 32.48±2.67 15.28±2.45對照組（n=40） 33.01±2.59 23.09±3.24 t值 0.901 12.160 P值 0.370 0.000

2.3 兩組ADL評分比較

治療前，兩組ADL評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組ADL評分均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組ADL評分高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組ADL評分比較[分，（±s）]

表3 兩組ADL評分比較[分，（±s）]

組別 治療前 治療后觀察組（n=40） 42.52±10.53 62.46±11.42對照組（n=40） 40.18±9.34 51.36±6.41 t值 0.325 5.462 P值 0.468 0.001

2.4 兩組血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

治療前，兩組血清5-HT、DA、NE水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清5-HT、DA、NE水平均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組血清5-HT、DA、NE水平高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（±s）

表4 兩組血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（±s）

NE（ng/L）組別 5-HT（ng/L）DA（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=40） 51.26±6.45 65.18±12.63 86.42±13.17 112.78±21.36 78.28±10.25 113.27±16.24對照組（n=40） 50.03±11.26 59.42±14.25 84.13±15.28 97.13±16.26 75.24±12.39 90.05±16.32 t值 1.035 3.682 0.983 5.682 1.456 6.841 P值 0.672 0.023 0.812 0.001 0.513 ＜0.000

3 討論

AD病程緩慢、綿長，嚴重影響身體健康和日常生活，給家庭和社會造成巨大的經(jīng)濟負擔，已成為我國影響老年人群健康的最主要癡呆疾病之一。在我國，AD與腦卒中、癌癥、心臟病并稱為威脅老年人健康的“四大殺手”。因此，積極治療AD，不僅可以改善患者的生活質(zhì)量，對減輕家庭和社會負擔也有重要的意義。

目前，相關(guān)指南推薦以藥物聯(lián)合治療AD為主。多奈哌齊是指南推薦的治療輕中度AD的一線藥物，具有抑制乙酰膽堿酯酶活性，延長其分解速度，改善認知能力的作用，臨床應(yīng)用廣泛[10]。研究發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊可以延緩AD認知功能障礙進展，減慢總體功能下降速度，改善日常功能和精神癥狀[13-14]。丁苯酞也是治療AD的常用藥物，可以通過血腦屏障，改善腦部微循環(huán)，清除氧自由基、炎癥因子和淀粉樣蛋白，保護線粒功能，減少神經(jīng)功能損害，改善認知功能[15]。腦蛋白水解物可以通過血腦屏障，促進神經(jīng)細胞的蛋白質(zhì)和呼吸鏈合成，刺激神經(jīng)細胞再生，保護神經(jīng)細胞免受有毒物質(zhì)侵害，提高抗氧化能力，改善腦部微循環(huán)[16]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組臨床總有效率高于對照組，觀察組ADAS-Cog評分低于對照組，ADL評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。說明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，腦蛋白水解物聯(lián)合丁苯酞在提高患者的臨床療效有一定的優(yōu)勢。這是因為聯(lián)合用藥腦部微循環(huán)改善更顯著，大腦中樞各區(qū)域營養(yǎng)充足，提高了清除氧自由基和抗氧化能力，從而改善認知功能和提高生活質(zhì)量。

5-HT、DA、NE是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的神經(jīng)遞質(zhì)。5-HT對早期睡眠、記憶、學(xué)習(xí)、情感等方面具有重要的調(diào)節(jié)作用。因此，機體5-HT分泌減少，可以影響記憶與學(xué)習(xí)，導(dǎo)致記憶和學(xué)習(xí)功能障礙。DA主要分布于腦垂體和下丘腦，在調(diào)節(jié)情緒和學(xué)習(xí)記憶具有重要的作用，可以提高神經(jīng)元興奮性和記憶功能。因此，機體DA水平一旦下降可以造成記憶力下降和情緒異常。NE可以維持正常的腦活動，NE水平降低可以造成腦代謝異常，影響認知功能。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者5-HT、DA、NE均低于正常人[17]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清5-HT、DA、NE水平均高于對照組（P＜0.05）。說明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，腦蛋白水解物聯(lián)合丁苯酞可以提高阿爾茨海默患者的神經(jīng)遞質(zhì)水平。