李小薇，毛浩萍

(天津中醫(yī)藥大學方劑學教育部重點實驗室，天津 301617)

卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)是促排卵(ovulation induction, OI)或輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology, ART)促排卵造成的一種醫(yī)源性并發(fā)癥，其特征是卵巢囊性增大、血管通透性異常、體液從血管內(nèi)腔室快速轉(zhuǎn)移到第三間隙[1]，造成電解質(zhì)紊亂、水腫、腎功能損害，嚴重時危及患者生命[2]。目前臨床針對OHSS僅限于對癥治療，如穿刺放腹水、靜脈擴容等，其風險在于容易造成血管或卵巢損傷且療效證據(jù)不足[3]。因此，對OHSS高風險人群施加干預措施以預防發(fā)病至關(guān)重要。近年來，一些試管中心在IVF-ET治療過程中常配合中藥干預，防治OHSS效果顯著，但中藥防治OHSS的療效仍需要大樣本量、高質(zhì)量、多中心的臨床研究進一步證實。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(SinoMed)、PubMed醫(yī)學文獻檢索服務系統(tǒng)、荷蘭醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫(Excerpta Medica Database，Embase)、考克蘭循證醫(yī)學圖書館(Cochrane Library)7個數(shù)據(jù)庫中建庫至2021年 5 月31日的文獻，并追查有關(guān)綜述參考文獻中的相關(guān)臨床試驗，合并手工檢索相關(guān)書籍查漏補缺(見表1)。

表1 文獻檢索詞列表

1.2 文獻納入標準

研究類型為中藥預防OHSS的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，研究對象為臨床診斷為不孕癥并接受IVF-ET治療的患者，且必須符合OHSS高危人群的診斷標準；主要參考2016年美國生殖醫(yī)學協(xié)會的《中重度卵巢過度刺激綜合征的預防和治療臨床指南》[3]：多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)患者或卵巢多囊樣改變；血清抗繆勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)>3.4ng/mL；獲卵數(shù)≥15個或HCG日直徑≥14 mm卵泡≥20個；既往促排卵周期有OHSS發(fā)生病史或傾向；HCG日血清雌二醇≥3000pg/mL，上述標準符合1條即可。

1.3 干預措施

患者均進行控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation, COH)治療，試驗組在此基礎上施以中藥干預(包括服用中藥湯劑或中成藥)或中西醫(yī)結(jié)合干預手段；對照組在COH的基礎上加單純西藥治療、安慰劑或不治療。

1.4 結(jié)局指標

包括OHSS中重度發(fā)生率；臨床妊娠率。

1.5 文獻排除標準

診斷不明確或干預措施不符合；未提供完整試驗數(shù)據(jù)；無法獲得全文；動物實驗、觀察性研究、Meta分析或綜述等非RCT研究。

1.6 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

文獻的篩選與數(shù)據(jù)提取過程由2名研究員分別獨立完成。首先使用 NoteExpress 軟件對電子檢索文獻進行標題和摘要篩選，將可能滿足納入條件的研究全文下載；然后根據(jù)排除標準決定最終納入文獻，并提取相關(guān)試驗數(shù)據(jù)進行偏倚風險評估；最后將2份結(jié)果進行交叉核對，產(chǎn)生分歧可由二者協(xié)商決定或由第三審查者仲裁解決。

1.7 文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane偏倚風險評估工具，將偏倚類型分為隨機化方法、分配方案隱藏、醫(yī)生與患者雙盲、結(jié)局評價盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他，根據(jù)文獻中給出的信息評估各項屬于低風險、高風險或不清楚。

1.8 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager(Revman)5.3軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析，若無明顯異質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，同質(zhì)研究采取固定效應模型；如存在異質(zhì)性則采取隨機效應模型并進行異質(zhì)性分析。在二分類變量中，RCT研究使用相對危險度(relative ratio, RR)反映置信區(qū)間，因此本文使用RR合并統(tǒng)計量。漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，共檢出文獻1513篇，根據(jù)納入與排除標準，最終納入文獻15篇(如圖1)。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻基本特征

納入文獻均發(fā)表于2011至2021年共15篇，納入治療組785例，對照組783例，共納入病例1568例(見表2)。

表2 納入試驗基本特征表

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

納入15篇文獻均為中文文獻，提示目前中醫(yī)藥干預OHSS仍以國內(nèi)研究為主。試驗方案設計方面：納入的大部分文獻提及了隨機方法，有7篇文獻可做到高質(zhì)量隨機方式；由于干預方式的限制，盲法實施難度較大，這屬于中藥干預類試驗研究的普遍難點；大部分文獻關(guān)于患者脫落、退出等情況未提及，文獻設計與書寫缺乏規(guī)范性；所有納入文獻的數(shù)據(jù)報道全面。綜合以上內(nèi)容評價本文的證據(jù)質(zhì)量為中等質(zhì)量，可為臨床提供一定的參考依據(jù)(見圖2、3)。

圖2 偏倚風險百分圖

圖3 偏倚風險總結(jié)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 OHSS中重度發(fā)生率 納入的15篇文獻中，全部報道了主要結(jié)局指標OHSS中重度發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為無統(tǒng)計學異質(zhì)性[P=0.85，I2=0%(P>0.1，I2<25%)]，故采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示中醫(yī)藥干預可顯著降低OHSS發(fā)生率[RR=0.39，95%CI(0.31,0.50)，Z=7.44，P<0.00001](見圖4)。

圖4 OHSS中重度發(fā)生率Meta分析森林圖

2.4.2 臨床妊娠率 納入文獻中有10篇[3-7，9，10，13-15,18]報道了臨床妊娠率，各研究間統(tǒng)計學異質(zhì)性低[P=0.08，I2=41%(P≤0.1，I2<50%)]，故采用固定效應模型分析。結(jié)果顯示，中藥干預可提高臨床妊娠率[RR=1.44，95%CI(1.27,1.65)，Z=5.46，P<0.00001](見圖5)。

圖5 臨床妊娠率Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析

采用漏斗圖對納入15篇文獻中主要結(jié)局指標中重度OHSS發(fā)生率進行檢驗，以判斷是否存在發(fā)表偏倚。繪制漏斗圖如圖6所示，圖中對稱軸左右不呈現(xiàn)漏斗分布，落在右側(cè)的點較多，表示納入文獻存在一定程度的發(fā)表偏倚。

圖6 中重度OHSS發(fā)生率發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

預防與密切監(jiān)測是OHSS的主要控制手段，必須在早期對高危人群進行評估和干預，以緩解癥狀和控制疾病的進一步發(fā)展。中醫(yī)學重視疾病預防，其“治未病”觀點與預防卵巢高反應人群OHSS發(fā)生相吻合。研究認為，腎主生殖，卵泡也屬于腎精范疇，卵泡促排卵過程中大劑量的促性腺激素刺激卵巢，使得天癸(腎精)大量損耗，腎氣虧虛，三焦水液運行失常；腎與膀胱相表里，膀胱氣化無力則見少尿或無尿；腎陽虛，脾陽不振，脾的運化失職則水飲內(nèi)停發(fā)為腹水，并見惡心、嘔吐、腹脹等癥狀[19]，故中藥在預防OHSS方面主要以補肝益腎健脾、利水滲濕活血為主。納入的文獻中高頻用藥為菟絲子、白術(shù)、熟地黃、茯苓、黨參、甘草、當歸、山茱萸、枸杞子、川芎。菟絲子、山茱萸、枸杞子滋補肝腎、安胎；白術(shù)健脾利水，主妊娠水腫；茯苓利水滲濕；熟地黃補血滋潤、益精填髓；黨參、甘草補脾益氣；當歸、川芎活血化瘀。藥理研究發(fā)現(xiàn)，中藥可降低小鼠卵巢過度刺激的病理生理指標，抑制卵巢顆粒細胞凋亡，其機制可能通過抑制Bax和cleaved-caspase-3的蛋白表達，促進Bcl-2的表達，從而改善小鼠卵巢環(huán)境，使卵巢、黃體和母胎界面保持一致，促進胚胎著床[20]。

中醫(yī)藥注重整體治療，多層次、多途徑、多靶點干預IVF-ET，在降低OHSS發(fā)生率、提高卵子質(zhì)量、改善子宮內(nèi)膜容受性、降低流產(chǎn)率等方面均發(fā)揮了獨特優(yōu)勢。中醫(yī)藥干預并非直接針對人體某個器官、組織或部位，而是在順應人體自然周期的基礎上，適時適量的調(diào)理氣血陰陽，幫助人體進行自身調(diào)節(jié)，這也是道法自然的體現(xiàn)，故中藥的使用更安全，療效更全面。

本研究共納入15篇RCT文獻，Meta分析結(jié)果顯示，治療組中重度OHSS發(fā)生率低于對照組，各試驗間無異質(zhì)性為高質(zhì)量結(jié)論。其中10篇報道了臨床妊娠率，Meta分析結(jié)果顯示，治療組臨床妊娠率高于對照組。綜上認為，在IVF-ET治療過程中，使用中藥干預可降低中重度OHSS發(fā)生率，提高臨床妊娠率。但由于納入試驗數(shù)量有限和部分納入文獻試驗設計不夠嚴謹，從循證醫(yī)學的角度來看，本系統(tǒng)評價存在風險偏倚，不能作為中藥預防OHSS發(fā)生的有力證據(jù)，但可為臨床提供一定的參考。受納入文獻數(shù)量和質(zhì)量的限制，以上結(jié)論仍需大樣本、高質(zhì)量、多中心的RCT進一步驗證。