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博落回提取物豬耐受性評價及其抗結(jié)腸炎機制

2022-07-19 00:08:22劉夢婷吳聰明彭旋曾建國
關(guān)鍵詞:博落回血液學結(jié)腸炎

劉夢婷,吳聰明,彭旋,曾建國*

博落回提取物豬耐受性評價及其抗結(jié)腸炎機制

劉夢婷1,2,吳聰明3,4,彭旋5,曾建國1,2*

(1.中獸藥湖南省重點實驗室,湖南 長沙 410128;2.湖南農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院,湖南 長沙 410128;3.中國農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院,北京 100193;4.國家獸藥殘留基準實驗室,北京 100193;5.湖南美可達生物資源股份有限公司,湖南 長沙 410331)

將健康的50頭長大白雜交豬均分為5組,試驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組分別按每千克飼料添加博落回散30、150、300、600 mg混飼給藥,相當于推薦臨床劑量的1、5、10、20倍,對照組(CK)飼料中不添加博落回散,連續(xù)飼喂60 d,研究不同劑量博落回散對豬的生長性能、血液學指標、血清生化指標及組織病理學的影響,基于網(wǎng)絡(luò)藥理學探討博落回提取物(MCE)抗結(jié)腸炎的潛在機制。結(jié)果表明,與CK相比,飼料中添加30 mg/kg的博落回散可顯著提高試驗豬的平均日增質(zhì)量,顯著降低料肉比,其他所用劑量的博落回散對試驗豬的生長性能均無顯著影響;飼料中添加30~600 mg/kg的博落回散的試驗豬血液學和血清生化指標均無顯著變化,且各臟器組織未見異常病理性損害??梢姡暳现刑砑?0~600 mg/kg博落回散連續(xù)飼喂60 d,試驗豬具有較好的耐受性。通過SwissTargetPrediction、Genecards、STRING等工具和數(shù)據(jù)庫初步揭示了MCE可能是通過作用于ESR1、BCL2L1、MTOR、MCL1、PTGS2、MAPK8、MMP9、MAPK1、ERBB2和PIK3CA等靶點,并通過ErbB和TNF等信號途徑發(fā)揮抗炎作用的。

豬;結(jié)腸炎;博落回散;博落回提取物;血根堿;白屈菜紅堿;耐受性;生長性能;血液學指標;血清生化指標;組織病理學;網(wǎng)絡(luò)藥理學

博落回散是以原料藥博落回提取物(MCE)制成的散劑,主要效用物質(zhì)是血根堿(SAN)和白屈菜紅堿(CHE),是中國首個可在商品飼料中長期添加的中獸藥飼用替抗產(chǎn)品[1],具有抑菌消炎、開胃促生長的功能[2–4],目前廣泛用于畜禽的健康養(yǎng)殖。大量飼養(yǎng)試驗[5–6]表明,豬飼料中添加博落回散可提高豬的生長性能,降低機體炎癥,改善腸道健康,其促生長效果與飼用抗生素相當。李長虹[5]研究表明,斷奶仔豬飼料中添加博落回散(30 mg/kg)可顯著提高仔豬的生長速度,降低料肉比,節(jié)約飼養(yǎng)成本;育肥豬飼料中添加博落回散(30 mg/kg)可提高育肥豬的血清抗氧化水平,提高屠宰性能,改善豬肉的顏色、pH值、失水率和系水力等胴體品質(zhì)指標。夏超篤等[6]研究表明,斷奶仔豬飼料中添加約50 mg/kg博落回提取物(SAN含量約1.6%)可提高斷奶仔豬平均日增質(zhì)量,降低料肉比和腹瀉率。博落回散于2011年批準為新中獸藥,并在飼用替抗和動物養(yǎng)殖過程中廣泛應用。結(jié)合多年博落回散臨床應用經(jīng)驗,將此前根據(jù)農(nóng)業(yè)部第1596號公告發(fā)布的《獸用中藥、天然藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》進行的相關(guān)試驗結(jié)果公開,并結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學技術(shù)對已有信息進行挖掘,篩選出潛在的關(guān)鍵作用靶點和信號通路,分析博落回提取物潛在的抗結(jié)腸炎機制,旨在為開發(fā)MCE臨床治療藥物制劑產(chǎn)品提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 試驗材料

博落回散由湖南美可達生物資源股份有限公司提供,其中100 g博落回散(總生物堿含量以SAN、CHE之和不低于2.25%,其中SAN不低于1.5%)中含3.75 g MCE(總生物堿含量以SAN、CHE之和不低于60%,其中SAN不低于40%);批號為20100315。飼料中添加使用,推薦添加劑量為30 mg/kg(以博落回散質(zhì)量計)。

1.2 供試動物及分組

健康的50頭長大白雜交豬,體質(zhì)量(25±2) kg,由北京市昌平區(qū)蘇三四養(yǎng)豬場提供。將試驗豬隨機分為5個組,每組10頭(雌、雄各半)。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組分別給予添加30、150、300、600 mg/kg博落回散(以散劑含量計)的飼料;對照組(CK)給予不含博落回散的飼料。

1.3 試驗飼料與飼養(yǎng)管理

飼料參考NRC(1998)標準[7]自行配制,不含任何飼用促生長抗生素。試驗豬采用封閉式圈養(yǎng),每組1圈,共5圈。自由采食和飲水。消毒和防疫按照豬場常規(guī)程序進行。連續(xù)喂養(yǎng)60 d。

1.4 測量指標及方法

1.4.1生長性能測定

整個試驗期間,觀察記錄試驗豬的健康狀況及臨床表現(xiàn)。分別稱量各組豬在試驗第1、31、61天早晨投料前的體質(zhì)量。計算各組豬在1~30、31~60、1~60 d的平均日增質(zhì)量。記錄試驗期間試驗豬的投料量,計算各組豬在1~30、31~60、1~60 d的平均日采食量,并計算試驗豬在各階段的料肉比。

1.4.2血液學與血清生化指標測定

分別在第1、31、61天稱量豬體質(zhì)量的同時,對全部試驗豬進行前腔靜脈采血(10 mL/頭),分裝成2管,每管5 mL,其中1管加枸椽酸鈉抗凝,采用血細胞分析儀(型號KX–21,SYSMEX)測定紅細胞數(shù)(RBC)、白細胞數(shù)(WBC)、血紅蛋白(HGB)、紅細胞壓積(HCT)、血小板計數(shù)(PLT)等血液學指標;采用全自動生化分析儀(型號7150,HITACHI)測定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)活性和總蛋白(TPRO)、白蛋白(ALB)、尿素氮(UN)、肌酐(CRE)、血糖(GLU)含量等血液生化指標。

1.4.3大體剖檢及組織病理學檢查

試驗結(jié)束時,對添加600 mg/kg博落回散組(Ⅳ組)和對照組(CK)的豬進行屠宰,剖檢觀察大體病變;同時采集肝、心、肺、脾、腸等主要臟器進行組織病理學檢查。

1.5 網(wǎng)絡(luò)藥理學分析

1.5.1確定研究對象

已有研究[8]表明,MCE的主要活性成分為SAN和CHE,選擇SAN和CHE為網(wǎng)絡(luò)藥理學的研究對象可較好反映MCE的分析結(jié)果。由于研究的疾病為腸道炎癥,本研究不考慮口服利用度?;衔锏腟MILES從PubChem(https://pubchem.ncbi.nlm. nih.gov/)中獲取[9–10]。

1.5.2靶點預測與疾病靶點獲取

運用SwissTargetPrediction(http://www.swisstarg etprediction.ch/)對活性成分的潛在靶點進行預測[11]。結(jié)腸炎的靶點從GeneCards數(shù)據(jù)庫(https://www. genecards.org/)中獲取[12]。基因標簽的獲取和核對從UniProt數(shù)據(jù)庫(http://www.uniprot.org/)獲得,物種為智人()。

1.5.3蛋白互作分析與網(wǎng)絡(luò)可視化

將化合物的預測靶點與結(jié)腸炎靶點取交集,將交集靶點基因?qū)隨TRING數(shù)據(jù)庫(https://cn.string- db.org/)中進行蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)分析(PPI),物種為智人,并且剔除孤立節(jié)點,根據(jù)節(jié)點的度值進行評價。運用Cytoscape 3.7.1構(gòu)建“藥物–化合物–靶點–疾病”網(wǎng)絡(luò)、蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)。使用CytoHubba插件的MCC算法篩選核心靶點。

1.5.4基因本體功能(GO)及京都基因與基因組百科全書(KEGG)通路富集分析

將得到的核心靶點錄入David平臺(https:// david.ncifcrf.gov),物種設(shè)置為“”,分析主要的生物學過程與代謝通路并進行富集分析。選取GO每個分類下的0.05的前10個條目及KEGG的前20個條目進行可視化處理。

1.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

運用SPSS 12.00處理試驗數(shù)據(jù),采用ANOVA單因素方差分析法比較各組間的差異。

2 結(jié)果與分析

2.1 博落回散對豬生長性能的影響

從表1可知,與CK相比,試驗Ⅰ組試驗豬1~30、31~60、1~60 d的平均日增質(zhì)量顯著提高,料肉比顯著降低,日采食量無顯著變化;試驗Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組試驗豬1~30、31~60、1~60 d的日采食量、平均日增質(zhì)量和料肉比則無顯著變化。

表1 飼料中添加博落回散的豬的生長性能

“*”示與CK間的差異有統(tǒng)計學意義(<0.05)。

2.2 博落回散對豬血液學指標的影響

從表2可知,試驗0、30、60 d時,試驗豬各項血液學指標均在正常范圍內(nèi),且各試驗組間的差異均無統(tǒng)計學意義。

表2 飼料中添加博落回散的豬的血液學指標

2.3 博落回散對豬血清生化指標的影響

從表3可知,試驗0、30、60 d時,試驗豬各項血清生化指標均在正常范圍值內(nèi),且各試驗組間的差異均無統(tǒng)計學意義。

表3 飼料中添加博落回散的豬的血清生化指標

2.4 大體剖檢及組織病理學檢查結(jié)果

對各組試驗豬進行大體剖檢發(fā)現(xiàn),試驗組和CK豬主要臟器均未見明顯病變。對豬進行組織病理學鏡下檢查,發(fā)現(xiàn)試驗組和CK豬心肌細胞之間均無炎性細胞浸潤;肝細胞核大且圓,核膜清楚;脾臟未見結(jié)締組織增生;肺泡上皮細胞核、質(zhì)清晰,肺泡腔清晰飽滿;腸絨毛完整,排列整齊(圖1)。可見,飼料中添加30~600 mg/kg的博落回散,對試驗豬的臟器組織不產(chǎn)生任何病理性損害。

2.5 網(wǎng)絡(luò)藥理學分析結(jié)果

2.5.1靶點預測與疾病靶點獲取結(jié)果

通過對SAN和CHE進行預測,分別獲得了21和88個靶點;從GeneCards數(shù)據(jù)庫中獲得了5433個結(jié)腸炎相關(guān)靶點,篩選得到相關(guān)性分數(shù)大于1的靶點為1313個;SAN和CHE共有26個與結(jié)腸炎相關(guān)聯(lián)的交集靶點。

2.5.2PPI分析與網(wǎng)絡(luò)可視化結(jié)果

通過Cytoscape 3.7.1將MCE中的活性成分、結(jié)腸炎和交集靶點構(gòu)建成“藥物–成分–靶點–疾病”網(wǎng)絡(luò)圖(圖2)。將交集靶點導入STRING數(shù)據(jù)庫進行蛋白質(zhì)互作分析,結(jié)果導入Cytoscape 3.7.1繪制PPI網(wǎng)絡(luò)(圖3);再利用Cytohubba插件中的MCC算法得到了網(wǎng)絡(luò)中排名前10的核心靶點,即雌激素受體1(ESR1)、B淋巴細胞瘤–2樣蛋白1 (BCL2L1)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(MTOR)、髓樣細胞白血病蛋白1(MCL1)、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2(PTGS2)、絲裂原激活蛋白激酶8(MAPK8)、基質(zhì)金屬蛋酶–9(MMP9)、絲裂原激活蛋白激酶1(MAPK1)、表皮生長因子受體2(ERBB2)、磷脂酰肌醇–3–激酶催化亞單位α(PIK3CA)。

圖2 MCE抗結(jié)腸炎作用的“藥物–成分–疾病–靶點”網(wǎng)絡(luò)

圖3 MCE抗結(jié)腸炎作用靶點的PPI網(wǎng)絡(luò)

2.5.3GO和KEGG富集分析結(jié)果

MCE富集得到84條抗炎信號通路(<0.05),根據(jù)值顯著性選取前20條通路。GO富集顯示,MCE參與45個生物過程、7個細胞定位和13個分子功能(<0.05)。圖4顯示了MCE相關(guān)生物富集下3個分類中的前10個條目(細胞定位不足10個),包括對一氧化氮生物合成過程的正向調(diào)節(jié)、對平滑肌細胞增殖的正向調(diào)節(jié)等生物過程,蛋白主要處于胞漿和細胞液等細胞環(huán)境,具有蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性、蛋白絲氨酸/蘇氨酸/酪氨酸激酶活性等分子功能。圖5顯示了前20的信號通路,涉及了表皮生長因子受體(EGFR/ErbB)信號傳導途徑和腫瘤壞死因子(TNF)等炎癥相關(guān)信號傳導途徑。

1~10為生物過程(1 失巢凋亡的負向調(diào)節(jié),2 蛋白質(zhì)磷酸化,3 內(nèi)在凋亡信號通路的負向調(diào)節(jié),4 細胞對活性氧的反應,5 細胞對鎘離子的反應,6 細胞對氨基酸饑餓的反應,7 一氧化氮生物合成過程的正向調(diào)節(jié),8 自噬的負向調(diào)節(jié),9 凋亡過程的正向調(diào)節(jié),10 對平滑肌細胞增殖的正向調(diào)節(jié));11~17為細胞定位(11 胞漿,12 細胞液,13 線粒體外膜,14 Bcl 2家族蛋白復合物,15 線粒體,16 細胞膜穴樣內(nèi)陷,17 大分子復合體);18~27為分子功能(18 相同的蛋白質(zhì)結(jié)合,19 蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性,20 蛋白絲氨酸/蘇氨酸/酪氨酸激酶活性,21 BH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合,22 ATP結(jié)合,23 激酶活性,24 MAP激酶活性,25 蛋白質(zhì)異構(gòu)化活性,26 酶結(jié)合,27 蛋白激酶結(jié)合)。

圖5 MCE的KEGG分析結(jié)果

3 結(jié)論與討論

博落回散的主要功能為抗菌消炎、開胃、促生長。CHEN等[13]研究了博落回散(SAN含量為1.5%)對斷奶仔豬生長性能、免疫應答、抗氧化能力、腸道形態(tài)和微生物區(qū)系的影響,與CK相比,飼料中添加50 mg/kg MCE對斷奶仔豬的生長性能、免疫狀態(tài)、抗氧化能力和腸道健康都有一定的促進作用。ZHAO等[14]在仔豬飼料中添加100、500、1000 mg/kg博落回提取物(SAN含量1.5%),發(fā)現(xiàn)MCE組的豬體質(zhì)量、采食量和日增質(zhì)量等與CK的差異均無統(tǒng)計學意義,說明仔豬能夠耐受飼料中添加1000 mg/kg博落回散。KANTAS等[15]在仔豬斷奶期飼料中添加15、50 mg/kg博落回提取物(SAN含量1.5%),與CK相比,50 mg/kg組顯著增加了豬體質(zhì)量和平均日增質(zhì)量,并降低了料肉比。本研究的結(jié)果與以上研究結(jié)果相似。秦克蕊[16]研究母豬攻胎期和哺乳期飼料中添加博落回散對母豬繁殖性能、機體炎癥及后代仔豬生長性能的影響,發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)飼料中添加50 mg/kg博落回散(SAN含量1.5%)飼料可降低懷孕母豬血清中炎性因子水平,提升免疫球蛋白的濃度,改善母豬的免疫水平,同時對斷奶仔豬的生長性能具有促進作用。杜莉等[17]研究了博落回及其提取物對哺乳母豬生產(chǎn)性能的影響,發(fā)現(xiàn)40 mg/kg MCE(SAN含量2%)可增加哺乳期母豬日采食量,提高母豬窩產(chǎn)仔數(shù)和仔豬窩重,降低仔豬腹瀉率。以上母豬飼養(yǎng)試驗再次說明博落回提取物不僅能促進動物生長,還能增強機體免疫,預防炎癥引起的相關(guān)疾病。本研究中,在豬飼料中補充30 mg/kg博落回散(推薦給藥劑量)安全性高,并可促進豬生長,連續(xù)60 d補充30~600 mg/kg博落回散(相當于1.125~22.5 mg/kg MCE)豬表現(xiàn)為較好的耐受性和安全性。

血液學和血清生化指標不僅與動物機體免疫功能、組織器官功能等有關(guān),也與機體營養(yǎng)物質(zhì)消化代謝、抗氧化能力等有密切聯(lián)系;因此,血液學和血清生化指標可直接或間接反映動物的生長、發(fā)育和機體健康狀態(tài)。本研究中,飼料中添加30~600 mg/kg的博落回散,對試驗豬的血液學及血清生化指標均無顯著影響??梢?,試驗豬飼料中添加30~600 mg/kg博落回散對豬無負面影響,在此范圍內(nèi)具有較好的耐受安全性。ZHAO等[14]在仔豬飼料中添加100、500、1000 mg/kg MCE(SAN含量1.5%),發(fā)現(xiàn)大多數(shù)血液學和血清生化指標及組織病理學結(jié)果在CK和MCE組之間沒有顯著變化。KOSINA等[18]評估了2、100 mg/kg MCE(SAN含量64%)在豬體內(nèi)的安全性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)連續(xù)飼喂60 d的試驗豬的血液學、血清生化結(jié)果與CK無明顯差異。本試驗結(jié)果與其一致。

本研究中,基于網(wǎng)絡(luò)藥理學技術(shù)初步探究MCE發(fā)揮抗結(jié)腸炎效果的潛在作用機制。MCE可能是通過作用于ESR1、BCL2L1、MTOR、MCL1、PTGS2、MAPK8、MMP9、MAPK1、ERBB2和PIK3CA等靶點,并通過ErbB和TNF等信號途徑發(fā)揮抗炎作用。雌激素通過靶向軟骨細胞內(nèi)ESR1,能夠改變相關(guān)酶活性,如MAPK發(fā)揮生物學功能[19],ESR1被認為是IBD患者骨質(zhì)疏松癥的敏感標志物[20]??沟蛲鲆蜃覤CL–2和BCL–XL在克羅恩病的發(fā)病機制中起重要作用[21]。MTOR是一類絲/蘇氨酸激酶,其穩(wěn)定性影響T細胞中細胞因子的表達,參加調(diào)節(jié)細胞的生長、凋亡、自噬等,對炎癥具有重要的調(diào)節(jié)作用[22]。增強mTOR依賴性自噬可抑制腸道炎癥和氧化應激損傷[23]。PTGS2,即COX–2(誘導型)是前列腺素生物合成途徑中重要的限速酶,在炎癥反應中具有特殊作用,也是非甾體類抗炎藥重要的作用靶點之一[24]。結(jié)腸炎癥的特征是MAPK1,MAPK3和MAPK9的表達顯著增加[25]。PIK3CA在細胞的吞噬作用中起調(diào)節(jié)作,用且與COX–2表達密切相關(guān)[26]。GO富集分析結(jié)果表明,核心靶點的生物學功能富集于胞漿和細胞液,并發(fā)揮著正向調(diào)節(jié)一氧化氮生物合成和平滑肌細胞增殖等作用。KEGG富集到的ErbB信號途徑可促進炎性巨噬細胞凋亡,維持上皮細胞生存,并在抑制腸道炎癥中發(fā)揮重要作用[27]。TNF在體內(nèi)介導了廣泛的細胞反應,在腫瘤、炎癥、感染、免疫等多種生理病理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,TNF受體TNFR1下游涉及的信號通路中MAPK和NF–κB信號通路會引起炎癥的發(fā)生[28]。

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Evaluate on pigs’ tolerance and anti-colitis mechanism ofextract

LIU Mengting1,2,WU Congming3,4,PENG Xuan5,ZENG Jianguo1,2*

(1.Hunan Key Laboratory of Traditional Chinese Veterinary Medicine, Changsha, Hunan 410128, China; 2.College of Veterinary Medicine, Hunan Agricultural University, Changsha, Hunan 410128, China; 3.College of Veterinary Medicine, China Agricultural University, Beijing 100193, China; 4.Reference Laboratory for the Test of Veterinary Drug Residues, Beijing 100193, China; 5.Hunan Micolta Biresource Co. Ltd, Changsha, Hunan 410331, China)

50 healthy Landrace×Large White pigs were randomly divided into 5 groups. The groups Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ were supplemented respectively with 30, 150, 300, 600 mg of Boluohui Pulvis per kilogram of feed, which were equivalent to 1, 5, 10, 20 times of the recommended clinical dose. While the control group(CK) was treated without Boluohui Pulvis. All groups were then fed for 60 days continuously and collected the effects of different doses of Boluohui Pulvis on growth performance, hematological indexes, serum biochemical indexes and histopathology of pigs. The potential mechanism ofextract(MCE) against colitis was explored based on network pharmacology at the same time. The results showed that 30 mg/kg of Boluohui Pulvis could significantly increase the average daily gain and reduce the feed conversion rate of the experimental pigs, and no significant effect on growth performance in other groups pigs were observed. The hematological and serum biochemical indexes of the experimental pigs in the 30-600 mg/kg group were not significantly changed, and no abnormal pathological damage was found in the organs and tissues of pigs. Therefore, pigs fed with 30-600 mg/kg Boluohui Pulvis for 60 days had good tolerance. With SwissTargetPrediction, Genecards, STRING and other tools and databases, it was revealed that MCE might play roles using ESR1, BCL2L1, MTOR, MCL1, PTGS2, MAPK8, MMP9, MAPK1, ERBB2 and PIK3CA and other signaling pathways such as ErbB and TNF exert anti-inflammatory effects.

pig; colitis; Boluohui Pulvis;extract; sanguinarine; chelerythrine; tolerance; growth performance; hematological index; serum biochemical index; histopathology; network pharmacology

S828.5

A

1007-1032(2022)03-0326-09

10.13331/j.cnki.jhau.2022.03.012

2022–04–07

2022–06–10

湖南省重點研發(fā)計劃(2020NK2031)

劉夢婷(1997—),女,湖南益陽人,博士研究生,主要從事中獸藥代謝殘留及安全性評價研究,1907962477@qq.com;*通信作者,曾建國,博士,教授,主要從事中藥資源研究與植物提取物、飼料添加劑與中獸藥創(chuàng)制研究,zengjianguo@hunau.edu.cn

劉夢婷,吳聰明,彭旋,曾建國.博落回提取物豬耐受性評價及其抗結(jié)腸炎機制[J].湖南農(nóng)業(yè)大學學報(自然科學版),2022,48(3):326–334.

LIU M T,WU C M,PENG X,ZENG J G.Evaluate on pigs’ tolerance and anti-colitis mechanism ofextract[J].Journal of Hunan Agricultural University(Natural Sciences),2022,48(3):326–334.

http://xb.hunau.edu.cn

責任編輯:鄒慧玲

英文編輯:柳正

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