唐春蔓，李 俊

（德陽市第二人民醫(yī)院腫瘤科，四川 德陽 618000）

惡性漿膜腔積液通常是由原發(fā)于漿膜的惡性腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移至漿膜腔所致。本病是晚期惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥之一，常見于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃腸道腫瘤及惡性間皮瘤等惡性腫瘤患者[1]。患者一旦出現(xiàn)惡性漿膜腔積液，往往伴隨著心肺功能受損、營養(yǎng)消耗等表現(xiàn)，可嚴(yán)重降低其生存質(zhì)量，同時也影響抗腫瘤治療的實施及治療效果，預(yù)示著患者的生存時間更短。惡性漿膜腔積液的治療方法主要包括腔內(nèi)置管引流術(shù)、腔內(nèi)灌注生物制劑、化療、胸膜固定術(shù)、腹腔靜脈分流術(shù)等，但治療后患者的療效多不理想，常出現(xiàn)病情反復(fù)或進(jìn)行性加重，故仍需要臨床試驗甚至前瞻性研究來指導(dǎo)治療[2-4]。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）是我國自主創(chuàng)新和研發(fā)的新型重組人血管內(nèi)皮抑制素，已獲批用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療[5]。相關(guān)的臨床觀察及研究表明，用化療藥物聯(lián)合恩度腔內(nèi)灌注治療惡性漿膜腔積液可提高患者的療效，改善其生存質(zhì)量，且不會增加患者的毒副反應(yīng)[6-7]。熱療作為一種安全有效的綠色療法，是臨床上治療惡性腫瘤的重要手段之一，可增加患者的治療效果，且無明顯的副反應(yīng)[8]。考慮到老年惡性漿膜腔積液患者對化療相關(guān)不良反應(yīng)的耐受性較差，故本研究觀察用恩度腔內(nèi)灌注聯(lián)合熱療對此類患者進(jìn)行治療的效果及安全性。

1 資料和方法

1.1 基線資料

選擇2018 年4 月至2021 年4 月期間德陽市第二人民醫(yī)院收治的71 例老年惡性漿膜腔積液患者作為觀察對象。隨機將其分為A 組（n=35）和B 組（n=36）。在A 組患者中，有男19 例，女16 例；其平均年齡為（68.69±6.05）歲；其中，積液部位為胸腔積液、腹腔積液的患者分別有19 例、16例，積液性狀為血性、非血性的患者分別有17 例、18 例，積液量≥1000mL、＜1000mL 的患者分別有21 例、14 例。在B 組患者中，有男16 例，女20 例；其平均年齡為（69.69±5.97）歲；其中，積液部位為胸腔積液、腹腔積液的患者分別有17例、19 例，積液性狀為血性、非血性的患者分別有14 例、22 例，積液量≥1000mL、＜1000mL的患者分別有20 例、16 例。兩組患者的性別、年齡、積液部位、積液性狀及積液量等基線資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者基線資料的比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)是：1）經(jīng)病理組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)檢查被診斷為惡性腫瘤。2）合并有中等量及中等量以上的胸腹腔積液，經(jīng)脫落細(xì)胞學(xué)或胸膜活檢證實為惡性漿膜腔積液，曾經(jīng)腔內(nèi)給予常規(guī)化療藥物和（或）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療無效。3）年齡為60 ～80 周歲。4）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）一般狀態(tài)評分為0 ～2 分。5）預(yù)計的生存期＞2 個月。6）主要器官功能正常。7）距行大手術(shù)的時間＞4 周。8）自愿入組，簽署了知情同意書，對治療的依從性好，能配合隨訪。研究對象的排除標(biāo)準(zhǔn)是：1）有出血傾向，特別是近1 個月內(nèi)出現(xiàn)過明顯的消化道出血或正在接受溶栓、抗凝治療。2）近30 d 內(nèi)使用過其他治療藥物，或同期參加其他臨床研究。3）合并有嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)疾病或慢性阻塞性肺疾病急性加重期等呼吸系統(tǒng)疾病。4）對治療的依從性差或患有精神疾病。5）已知對本研究中所用的藥物或其輔料過敏。6）存在嚴(yán)重感染。

1.3 方法

用恩度腔內(nèi)灌注聯(lián)合熱療對A 組患者進(jìn)行治療，單用恩度腔內(nèi)灌注對B 組患者進(jìn)行治療。兩組患者均在充分穿刺抽液或引流后給藥，且均于給藥前給予利多卡因5 mL+ 地塞米松5 mg 腔內(nèi)灌注。A 組患者的治療方法是：為其腔內(nèi)注射恩度，45mg/ 次（胸腔給藥）或60mg/ 次（腹腔給藥），用藥60min 后對其進(jìn)行熱療，將溫度調(diào)至42℃～43℃，每次進(jìn)行熱療的時間為40 min。B組患者的治療方法是：為其腔內(nèi)注射恩度，45mg/次（胸腔給藥）或60mg/ 次（腹腔給藥）。連續(xù)注射3 次恩度為1 個療程，兩組患者恩度的給藥時間均為每個療程的d1、d4、d7，最多治療2 個療程。腔內(nèi)灌注治療結(jié)束后關(guān)閉引流管，指導(dǎo)患者每10 ～15 min 變換1 次體位，以保證藥液與漿膜腔充分接觸，至少于閉管24 h 后再開放引流。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 主要觀察指標(biāo)客觀緩解率（ORR）。參照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的惡性漿膜腔積液的療效評價標(biāo)準(zhǔn)，用完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）評估兩組患者的近期療效。CR ：經(jīng)治療患者的漿膜腔積液完全消失，且該療效持續(xù)4 周以上。PR ：經(jīng)治療患者的漿膜腔積液較治療前減少50% 以上，且該療效持續(xù)4 周以上。SD ：經(jīng)治療患者的漿膜腔積液較治療前減少不足50% 或增加不超過25%，且該療效持續(xù)4 周以上。PD ：經(jīng)治療患者的漿膜腔積液較治療前增加超過25%。ORR=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。

1.4.2 次要觀察指標(biāo)疾病進(jìn)展時間（TTP）、生活質(zhì)量（QOL）的改善情況、不良反應(yīng)的發(fā)生率。TTP 定義為從隨機入組至首次發(fā)現(xiàn)積液增加超過基線25% 的時間。QOL 的改善情況采用Karnofsky 功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)（KPS）進(jìn)行評估，治療后KPS 評分增加≥10 分為改善，增加＜10分為穩(wěn)定，減少≥10 分為降低。初次療效評估在1 個療程結(jié)束后，第2 個療程結(jié)束后再次進(jìn)行療效評估，以后每個月進(jìn)行1 次隨訪評估，有癥狀隨時復(fù)查評估，直至PD。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對本研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計數(shù)資料用% 表示，組間比較用χ2或Fisher 確切概率法檢驗；計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用t檢驗；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，采用log-rank 檢驗比較TTP 的差異，采用Cox 回歸模型進(jìn)行多因素分析，明確影響患者ORR 的分層因素。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組患者ORR 的比較

治療后，A 組患者的ORR 為65.7%（23/35），B 組患者的ORR 為41.7%（15/36）。治療后，A組患者的ORR 高于B 組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 治療后兩組患者ORR 的比較[ 例（%）]

2.2 影響患者ORR 的分層因素分析

以積液性狀及積液部位對影響患者的ORR進(jìn)行分層因素分析，發(fā)現(xiàn)存在血性漿膜腔積液的患者共有33 例，其中包括A 組患者17 例，其ORR 為70.6%，包括B 組患者16 例，其ORR 為50.0%；存在非血性漿膜腔積液的患者共有38 例，其中包括A 組患者18 例，其ORR 為61.1%，包括B 組患者20 例，其ORR 為30.0%。結(jié)果顯示，無論漿膜腔積液是否為血性，均不會對兩組患者的ORR 產(chǎn)生影響（P＞0.05）。存在胸腔積液的患者共有36 例，其中包括A 組患者19 例，其ORR 為57.9%，包括B 組患者17 例，其ORR 為35.3% ；存在腹腔積液的患者共有35 例，其中包括A 組患者16 例，其ORR 為81.3%，包括B 組患者9 例，其ORR 為47.4%。結(jié)果顯示，漿膜腔積液部位無論是在胸腔還是腹腔，均不會對兩組患者的ORR 產(chǎn)生影響（P＞0.05）。詳見表3。

表3 影響患者ORR 的分層因素分析[ 例（%）]

2.3 治療后兩組患者TTP 的比較

治療后對兩組患者的TTP 進(jìn)行l(wèi)og-rank 生存分析，結(jié)果顯示A 組患者的中位TTP 為92 d，B 組患者的中位TTP 為73 d，組間相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.12）。消除分層因素中的積液量、積液部位和積液性狀等混雜因素后，對兩組患者的中位TTP 進(jìn)行Cox 回歸分析，結(jié)果顯示兩組患者中位TTP 的差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.10）。詳見圖1。

圖1 兩組患者TTP 的Log-rank 生存分析

2.4 治療后兩組患者QOL 改善情況的比較

治療后，A 組患者中QOL 改善、穩(wěn)定、降低的患者分別有21 例、7 例、7 例，B 組患者中QOL 改善、穩(wěn)定、降低的患者分別有13 例、13例、10 例。治療后，A 組患者QOL 的改善率為60.0%，B 組患者QOL 的改善率為36.1%，組間相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.06，P=0.044）。

2.5 治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療期間，A 組患者、B 組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為22.9%（8/35）、19.4%（7/36），組間相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者在治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)以惡心、乏力、骨髓抑制為主，部分患者出現(xiàn)發(fā)熱、代謝毒性及疼痛反應(yīng)，所有不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級，經(jīng)對癥處理后均可耐受，不影響治療，未觀察到出血、心臟毒性、過敏、皮膚反應(yīng)、神經(jīng)毒性等其他不良反應(yīng)。治療期間，A 組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)為骨髓抑制2例（占5.7%）、惡心4 例（占11.4%）、代謝毒性2 例（占5.7%）、發(fā)熱1 例（占2.9%）、乏力5 例（占14.3%）、疼痛1 例（占2.9%），B 組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)為骨髓抑制3 例（占8.3%）、惡心3 例（占8.3%）、代謝毒性1 例（占2.8%）、發(fā)熱1 例（占2.8%）、乏力4 例（占11.1%）、無疼痛發(fā)生。治療期間，兩組患者骨髓抑制、惡心、代謝毒性、發(fā)熱、乏力、疼痛的發(fā)生率相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[ 例（%）]

3 討論

惡性漿膜腔積液是惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥之一。既往報道，惡性漿膜腔積液患者的中位生存時間為3 ～12 個月[9]。本病患者的預(yù)后差異較大，繼發(fā)于卵巢癌的惡性漿膜腔積液患者其生存時間可長達(dá)10 ～24 個月，而以胃腸道腫瘤等其他腫瘤來源的惡性漿膜腔積液患者其生存時間僅有1 ～5 個月[3]。目前惡性漿膜腔積液患者的治療效果多不理想，常出現(xiàn)病情反復(fù)或進(jìn)行性加重的情況，仍需要臨床試驗甚至前瞻性研究來指導(dǎo)治療[2-4]。因此，積極尋找高效、安全的治療策略，使本病患者獲得較好的生存受益具有重要的意義和價值。惡性漿膜腔積液形成的機制可能是[9-10]：1）原發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移性腫瘤阻塞淋巴管，導(dǎo)致淋巴系統(tǒng)出現(xiàn)回流障礙，造成漿膜腔積液回流受阻。2）惡性腫瘤侵襲漿膜，致使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、血管通透性增加，導(dǎo)致滲出液增多。3）惡性腫瘤釋放各種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子（TNF）等炎性因子，導(dǎo)致血管通透性增加，并促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、血管緊張素（ANG）等的分泌。其中VEGF 被認(rèn)為是引起惡性漿膜腔積液的關(guān)鍵因子[11]。研究表明，VEGF 在惡性漿膜腔積液與良性滲出性積液中均有所升高，但惡性漿膜腔積液患者VEGF 的水平明顯高于良性滲出性積液患者，VEGF 的表達(dá)水平與惡性腫瘤患者的預(yù)后有關(guān)[12]。VEGF 能促進(jìn)新血管及淋巴管的生成，具有強大的血管擴(kuò)張及增加血管通透性的作用，在胸腔積液的形成及腫瘤擴(kuò)散的過程中發(fā)揮著重要作用[13-15]。恩度是我國自主研發(fā)的一種多靶點血管內(nèi)皮抑制劑，其對腫瘤血管生成的多條信號通路均有廣泛的抑制或調(diào)節(jié)作用。相關(guān)的研究表明，恩度可降低惡性漿膜腔積液中VEGF-A、VEGF-C 的水平，從而抑制腫瘤血管和淋巴管的生成，發(fā)揮治療惡性漿膜腔積液的作用[16-18]。恩度能全面關(guān)閉腫瘤異常的“血管生成開關(guān)”，重新恢復(fù)腫瘤血管生成的平衡，使其結(jié)構(gòu)和功能趨于正?；寡艿耐ㄍ感曰謴?fù)正常，并能增加抗腫瘤治療的敏感性[19]。雖然恩度的具體作用機制目前尚未完全明確，但已有多項臨床觀察表明恩度具有治療惡性漿膜腔積液的作用。鄭鴻等[6]對恩度加用化療聯(lián)合局部熱療治療惡性腹腔積液的效果進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)用本方案治療惡性腹腔積液的近期療效顯著且安全性較高，能提高患者的生活質(zhì)量。秦叔逵等[7]進(jìn)行了一項腔內(nèi)應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素和（或）順鉑治療惡性漿膜腔積液的前瞻性、隨機對照、全國多中心Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示兩藥聯(lián)用較單用一種藥物能顯著改善患者的ORR，且亞組分析的結(jié)果顯示恩度單藥組患者和恩度聯(lián)合順鉑組患者的療效均優(yōu)于順鉑單藥組患者，具有延長中位TTP 的優(yōu)勢，同時恩度單藥組患者的生存質(zhì)量顯著優(yōu)于順鉑單藥組患者及聯(lián)合用藥組患者。熱療主要是利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞對熱敏感性的差異，在保證正常組織細(xì)胞溫度較低、不受損的情況下，形成局部高溫，選擇性地作用于腫瘤組織，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。熱療還能通過改變腫瘤細(xì)胞膜的通透性及增加腫瘤細(xì)胞的血供來促進(jìn)藥物的擴(kuò)散，提高細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度，進(jìn)而增強化療的療效。研究表明，熱療聯(lián)合胸腔灌注化療可明顯提高惡性漿膜腔積液患者的治療效果，治療后其生存質(zhì)量得到了明顯改善，且不會增加其毒副反應(yīng)[20-21]。本研究主要針對老年惡性漿膜腔積液患者，觀察分析了用恩度腔內(nèi)灌注聯(lián)合熱療對此類患者進(jìn)行治療的效果，結(jié)果顯示，治療后A組患者的ORR 高于B 組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示熱療具有增敏的作用，與恩度聯(lián)合使用可提高老年惡性漿膜腔積液患者的臨床療效。既往秦叔逵等[7]進(jìn)行的三期臨床研究表明，用恩度治療胸腔積液及血性積液的療效分別優(yōu)于腹腔積液及非血性積液。本研究結(jié)果則提示積液性質(zhì)與積液部位對老年惡性漿膜腔積液患者的療效無明顯影響，這可能與本研究納入的病例數(shù)量較少有關(guān)。既往的研究表明，恩度腔內(nèi)灌注較化療藥物腔內(nèi)灌注具有更低的不良反應(yīng)，且能更好地改善患者的生活質(zhì)量。這與本研究的結(jié)論相符。本研究觀察了患者治療后的TTP，結(jié)果顯示A 組患者的中位TTP 長于B 組患者，但組間相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究的結(jié)果顯示，治療后A 組患者QOL 的改善率為60.0%，B 組患者QOL 的改善率為36.1%，組間相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.06，P=0.044）。提示用恩度腔內(nèi)灌注聯(lián)合熱療對老年惡性漿膜腔積液患者進(jìn)行治療能改善其生存質(zhì)量。本研究中兩組患者在治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)均較少，以惡心、乏力、骨髓抑制為主，部分患者出現(xiàn)發(fā)熱、代謝毒性及疼痛反應(yīng)，所有不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級。提示聯(lián)用恩度與熱療導(dǎo)致的毒副反應(yīng)與單用恩度相比無增加，治療的安全性高。

綜上所述，用恩度腔內(nèi)灌注聯(lián)合熱療對老年惡性漿膜腔積液患者進(jìn)行治療的效果顯著，能有效緩解其病情，提高其近期療效，改善其QOL，且治療的安全性較高。但本研究納入的樣本量較小，可能存在偏倚，未來需要擴(kuò)大樣本量來進(jìn)一步驗證本研究，并篩選出獲益最大的群體。