孫 萌, 許凌云

(1. 大連醫(yī)科大學(xué), 遼寧 大連, 116044;2. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院 乳腺外科, 江蘇 常州, 213000)

乳腺癌已經(jīng)成為全球高發(fā)的癌癥類型，中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率為9.1%, 病死率為3.9%[1-2]。超過(guò)50%中國(guó)女性確診乳腺癌時(shí)處于絕經(jīng)前狀態(tài)[3], 其中激素受體(HR)陽(yáng)性類型占所有乳腺癌類型的80%左右[4-5]。內(nèi)分泌治療是絕經(jīng)前HR陽(yáng)性乳腺癌的重要治療方案，近年來(lái)基于卵巢功能抑制(OFS)的輔助內(nèi)分泌治療在生存獲益方面逐步獲得肯定[6], 藥物去勢(shì)更是作為首選治療策略[7]。然而，OFS不完全的情況時(shí)有發(fā)生[8-9]。有研究[10]通過(guò)監(jiān)測(cè)血清雌二醇(E2)水平來(lái)確定46例絕經(jīng)前HR陽(yáng)性乳腺癌患者使用藥物去勢(shì)進(jìn)行OFS的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在初始3個(gè)月、第12個(gè)月分別有24.0%、6.5%個(gè)體發(fā)生卵巢抑制不完全，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)年齡是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量(P=0.024)。本研究比較不同年齡組乳腺癌患者OFS后性激素變化差異及預(yù)后情況，探討激素變化與預(yù)后的關(guān)系，記錄藥物治療的不良反應(yīng)以及月經(jīng)情況，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年12月—2019年7月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院使用戈舍瑞林(英國(guó)阿斯利康公司)進(jìn)行OFS的144例乳腺癌患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn): 經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為乳腺癌者[11]; 雌激素受體(ER)和(或)孕激素受體(PR)≥10%者; 進(jìn)行OFS前處于絕經(jīng)前狀態(tài)(有完整月經(jīng)周期)者; 無(wú)嚴(yán)重的全身性疾病者。排除標(biāo)準(zhǔn): 男性乳腺癌患者; 合并其他部位惡性腫瘤者; 既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療者; 接受過(guò)雙側(cè)卵巢切除手術(shù)者。

1.2 資料收集

通過(guò)查閱病歷收集患者的臨床病理信息，包括年齡、手術(shù)方式、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、體質(zhì)量指數(shù)、化療周期及方案、術(shù)后病理和(或)穿刺病理[組織學(xué)分級(jí)、病理類型、ER、PR、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)、細(xì)胞增殖核抗原(Ki-67)]、基礎(chǔ)及治療期間血清性激素3項(xiàng)[E2、促卵泡生成素(FSH)、黃體生成素(LH)]檢測(cè)結(jié)果以及資料收集截止日患者生存事件(包括局部復(fù)發(fā)、對(duì)側(cè)乳腺癌、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、第2次惡性腫瘤)。HER-2陽(yáng)性定義為免疫組化檢測(cè)為()，或免疫組化檢測(cè)為()且經(jīng)熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢驗(yàn)證實(shí)為陽(yáng)性[12]。血清性激素檢測(cè)采用羅氏電氣系統(tǒng)。2021年11月隨訪患者月經(jīng)恢復(fù)情況及藥物不良反應(yīng)情況。采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所《不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(第5.0版)》[13](CTCAE-Version 5.0)設(shè)計(jì)調(diào)查問(wèn)卷，統(tǒng)計(jì)治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo)

將144例患者分為2組，即≤40歲組和>40歲組，比較2組臨床病理資料的差異。將患者的血清性激素3項(xiàng)(E2、FSH、LH)檢測(cè)結(jié)果按照時(shí)點(diǎn)(基礎(chǔ)以及治療后第1、2、3、6、12、18、24、36、48、60個(gè)月)收集后進(jìn)行比較，進(jìn)行差異性分析。根據(jù)收集的數(shù)據(jù)資料計(jì)算2組患者的無(wú)病生存期(DFS)。比較2組患者月經(jīng)恢復(fù)情況以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)。計(jì)量資料不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)(四分位間距)[M(P25,P75)]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。針對(duì)生存事件進(jìn)行生存分析，采用Kaplan-Meier分析法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

≤40歲組共61例，中位年齡36歲; >40歲組共83例，中位年齡47歲。2組在ER、PR、HER-2、Ki-67、腫瘤分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、手術(shù)方式、化療周期及病理分級(jí)方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表1。2組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、E2、FSH比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01), 見(jiàn)表2及圖1、2、3。在生存方面, 2組共有13例生存事件發(fā)生, ≤40歲組含5例(中位隨訪時(shí)間34個(gè)月)，包括2例骨轉(zhuǎn)移、1例肺轉(zhuǎn)移、1例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、1例卵巢轉(zhuǎn)移; >40歲組含8例(中位隨訪時(shí)間36個(gè)月)，包括2例骨轉(zhuǎn)移、2例肝轉(zhuǎn)移、3例肺癌、1例膽囊癌。2組患者生存情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.726), 見(jiàn)圖4。

表1 ≤40歲組與>40歲組患者臨床病理特征比較[n(%)]

表2 ≤40歲組與>40歲組患者體質(zhì)量指數(shù)及性激素比較[M(P25, P75)]

A: 2組6個(gè)月內(nèi)雌二醇水平變化; B: 2組12～60個(gè)月雌二醇水平變化。圖1 2組治療期間雌二醇水平變化比較

圖2 2組治療期間促卵泡生成素水平變化比較

A: 2組2個(gè)月內(nèi)黃體生成素水平變化; B: 2組3～60個(gè)月黃體生成素水平變化。圖3 2組治療期間黃體生成素水平變化比較

圖4 ≤40歲組與>40歲組患者生存情況比較

截至2021年11月, ≤40歲組有4例恢復(fù)月經(jīng)，分別在結(jié)束治療后6、6、6、10個(gè)月; >40歲組有1例恢復(fù)月經(jīng)，在結(jié)束治療后24個(gè)月; 2組患者月經(jīng)恢復(fù)情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.163)。本研究出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有潮熱、抑郁、出汗、失眠、乏力、陰道干澀、性欲下降、性生活困難、惡心、骨骼肌肉癥狀、骨質(zhì)疏松、高血壓、注射部位痛、過(guò)敏反應(yīng)及頭痛，2組乏力、惡心發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011、0.010)。本研究出現(xiàn)的3～4級(jí)不良反應(yīng)主要是失眠、骨骼肌肉癥狀、骨質(zhì)疏松、高血壓、注射部位疼痛及過(guò)敏反應(yīng)，其中≤40歲組3～4級(jí)不良反應(yīng)為骨質(zhì)疏松2例、高血壓2例, >40歲組3～4級(jí)不良反應(yīng)為失眠3例、骨骼肌肉癥狀3例、骨質(zhì)疏松2例、注射部位疼痛1例及過(guò)敏反應(yīng)2例，且有1例因注射部位疼痛停止注射戈舍瑞林。2組3～4級(jí)不良反應(yīng)方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.272), 見(jiàn)表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

3 討 論

卵巢功能抑制試驗(yàn)(SOFT)更新的8年隨訪研究[6]揭示了聯(lián)合OFS治療的生存獲益，指南[7]推薦中高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)前HR陽(yáng)性乳腺癌患者應(yīng)接受OFS治療。然而, OFS不完全的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生[8, 14], 在SOFT雌激素亞研究(SOFT-EST)[9]中，接受曲普瑞林聯(lián)合依西美坦治療的86例患者中，在3、6、12個(gè)月時(shí)分別有25%、24%、17%病例出現(xiàn)E2>2.72 pg/mL的情況。BURNS E等[10]進(jìn)一步研究OFS不完全的情況，共招募46例乳腺癌患者，通過(guò)監(jiān)測(cè)治療期間E2的數(shù)值來(lái)確定OFS情況; 在治療的最初3個(gè)月，有11例患者出現(xiàn)了OFS不完全現(xiàn)象; 對(duì)上述患者繼續(xù)跟蹤監(jiān)測(cè)，在第6個(gè)月，有4例患者繼續(xù)發(fā)生OFS不完全; 在第12個(gè)月，仍然有3例患者從未在E2水平上達(dá)到理想的OFS; 統(tǒng)計(jì)分析指出年齡是有意義的影響因素(P=0.024), 而出現(xiàn)卵巢逃逸和達(dá)到OFS的平均年齡分別為38.5歲和43.0歲。

本研究初步擬定以40歲為年齡界限，探索≤40歲組和>40歲組絕經(jīng)前HR陽(yáng)性早期乳腺癌患者OFS治療過(guò)程中性激素變化的差異，結(jié)果顯示, 2組E2、FSH存在顯著差異(P<0.05或P<0.01), 其中≤40歲組有更高的E2和更低的FSH水平，與SOFT-EST的結(jié)果一致。雖然<40歲者有更好的卵巢儲(chǔ)備能力[15-17], 但也更有可能發(fā)生OFS不全的情況，這一非預(yù)期的治療效果對(duì)月經(jīng)狀況的評(píng)估會(huì)造成困擾，影響后續(xù)內(nèi)分泌治療藥物的使用。本研究中，截至2021年11月, ≤40歲組有4例在結(jié)束治療后6、6、6、10個(gè)月恢復(fù)月經(jīng), >40歲組有1例在結(jié)束治療后24個(gè)月恢復(fù)月經(jīng)，但2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.163)。這與以往ASTRRA試驗(yàn)[18]及PROMISE-GIM6試驗(yàn)[19]報(bào)道的月經(jīng)恢復(fù)情況不同。ASTRRA試驗(yàn)共納入1 370例進(jìn)行化療后仍然處于絕經(jīng)前狀態(tài)的HR陽(yáng)性乳腺癌患者，將受試者按照1∶1接受他莫昔芬5年治療或者他莫昔芬5年聯(lián)合OFS的2年治療，經(jīng)過(guò)2年隨訪發(fā)現(xiàn)月經(jīng)恢復(fù)率達(dá)到93.6%。PROMISE-GIM6試驗(yàn)接受化療聯(lián)合OFS 2年治療的148例HR陽(yáng)性乳腺癌患者，在5年隨訪過(guò)程中月經(jīng)恢復(fù)率為69.3%。本研究與上述2項(xiàng)研究存在差異的原因可能是: ① 納入標(biāo)準(zhǔn)未限制年齡≤45歲，僅需絕經(jīng)前狀態(tài)即可; ② 進(jìn)行OFS治療持續(xù)時(shí)間不同; ③ ASTRRA試驗(yàn)排除了特定化療方案，本研究未排除任何化療方案; ④ 本研究對(duì)象為HR陽(yáng)性早期乳腺癌患者，預(yù)后較好，而影響DFS的事件發(fā)生的因素需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來(lái)確定[20-21]。

KLASSEN O等[22]研究表明，接受放化療的乳腺癌患者有較高的肌肉疲勞率，其原因可能與不同年齡患者體質(zhì)差異有關(guān)，年齡大的患者身體耐受力較差。不良反應(yīng)的研究采用調(diào)查問(wèn)卷形式，存在回憶偏倚, OFS引起的不良反應(yīng)會(huì)有時(shí)間效應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致一定偏倚[23]。ZHANG W等[24]研究顯示，女性乳腺癌患者的BMI在不同年齡之間存在差異。研究[25]顯示BMI與血清FSH、LH代謝相關(guān)。本研究中2組FSH存在差異，與之相關(guān)的BMI也有可能存在差異。化療對(duì)體質(zhì)量有一定影響，本研究部分患者在獲取BMI數(shù)據(jù)前進(jìn)行了新輔助化療，所以新輔助化療或許也是影響組間BMI差異的因素[26]。

本研究的局限性是納入樣本量較少、隨訪時(shí)間較短，作為回顧性分析，不能即時(shí)隨訪，存在誤差; 優(yōu)點(diǎn)是擁有患者較長(zhǎng)治療期間的連續(xù)激素變化資料，可較全面地比較OFS的相關(guān)預(yù)后，包括月經(jīng)恢復(fù)情況、不良反應(yīng)以及生存事件發(fā)生情況。總之，在絕經(jīng)前HR陽(yáng)性乳腺癌患者中，年齡通過(guò)影響E2及FSH的變化而影響OFS的效果，而OFS的激素變化與預(yù)后的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。