王勇，江利沙，熊試，陳春艷

（自貢市第三人民醫(yī)院檢驗科，四川 自貢 643020）

0 引言

急性肺栓塞（PE）是一種嚴重的心血管疾病，具有較高的發(fā)病率和死亡率[1-2]。不過，肺栓塞的短期病死率差異較大(2%-95% )[3]，主要取決于栓塞的嚴重程度。盡管醫(yī)學技術(shù)和藥物得到了快速發(fā)展和進步，但PE的預(yù)后仍不理想。這種高死亡率可能部分取決于有效預(yù)測預(yù)后生物標志物的缺乏。目前，臨床上反映肺栓塞程度的檢測指標主要有肺栓塞嚴重程度指數(shù)(sPESI)、右心室功能障礙參數(shù)、腦鈉素(BNP)、N末端腦鈉素(NT-proBNP)、肌鈣蛋白、心臟脂肪酸結(jié)合蛋白等[4-5]。但這些指標的分析結(jié)果往往并不一致，在臨床中很難推廣應(yīng)用，尤其是在缺乏相應(yīng)檢測設(shè)備的發(fā)展中國家。

近年來，中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）及血小板與淋巴細胞比率（PLR）作為與白細胞計數(shù)相比更好的炎癥指標逐漸被報道[6-7]?；谘装Y和免疫學的比率，NLR 和 PLR 被確定為癌癥或心臟相關(guān)死亡率的預(yù)后指標的同時也為急性PE的預(yù)后預(yù)測提供了途徑。但既往研究都為小樣本研究，關(guān)于NLR和PLR在PE中的預(yù)后作用的觀點仍然存在爭議。因此，考慮到缺乏證據(jù)，本Meta分析的目的是系統(tǒng)回顧已發(fā)表的文獻，全面系統(tǒng)地評估 NLR 和 PLR 在 PE 中的預(yù)后價值。研究結(jié)果可為臨床實踐提供參考。

1 方法

1.1 文獻檢索

通過計算機系統(tǒng)的檢索Pubmed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)庫從建庫至2021年01月相關(guān)文獻，并手工檢索中、英文已發(fā)表的資料和會議論文并追索納入文獻的參考文獻。英文檢索詞包括：Neutrophil lymphocyte ratio, Platelet lymphocyte ratio, Pulmonary embolism, NLR, PLR；中文檢索詞包括：中性粒細胞淋巴細胞比率，血小板淋巴細胞比率，肺栓塞。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①研究對象為被診斷為PE的患者；②研究評估了治療前NLR和/或PLR與預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)；③研究報告了預(yù)處理NLR和/或PLR及其臨界值；④可獲得真陽性、假陽性、真陰性和假陰性的絕對數(shù)量；⑤以隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、回顧性隊列研究（retrospective cohort study，RCS）為主；⑥本研究無語言限制，且納入中文文獻為北大核心期刊出版。

排除標準：①個案報道、摘要、會議報告或者實驗論文；②沒有全文，同時從摘要中不能提取有效數(shù)據(jù)的研究；③研究是非臨床或非人類研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量學評價

2位評價者獨立檢索文獻、資料提取并進行質(zhì)量評分，如遇到不一致的情況，則通過雙方討論或征求第3位評價者意見。數(shù)據(jù)不全時，盡可能通過與通信作者取得聯(lián)系獲得。提取的基本信息包括第一作者、年份、國家、研究設(shè)計、年齡、樣本量、觀察指標。

采用Jadad 量表[8]對RCT研究進行質(zhì)量學評分，分數(shù)≥3分表明該 RCT 是相對高質(zhì)量的研究。采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)對非RCT研究進行質(zhì)量學評分，該量表已被廣泛用于非隨機研究的質(zhì)量學評價中[9]。該評估量表對納入研究的質(zhì)量評分，主要包括3個方面：研究對象的選擇、研究群體的可比性和結(jié)局評估。該量表最高評分為9分，如果分數(shù)＞5分，表明該研究方法質(zhì)量較高。

1.4 統(tǒng)計分析

所有分析都采用STATA12.0軟件進行，對研究中的連續(xù)性變量、二分類變量分別采用均數(shù)差（Mean difference,MD）、率差（Odds ratio ,OR）為效應(yīng)指標計算它們的合并值及 95%CI。設(shè)定P = 0.05為顯著性水平，分析前先進行異質(zhì)性檢驗，再行Meta分析合并統(tǒng)計量，異質(zhì)性大小采用I2評估，若I2≤ 50.0%，表示無明顯異質(zhì)性 ；若I2＞50.0%，表示存在明顯異質(zhì)性；若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，首先分析異質(zhì)性來源，如無明顯臨床異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型(Random Effects,RE)分析。敏感性分析采用去除單項研究法。采用漏斗圖估計潛在的發(fā)表偏倚。漏斗圖的不對稱性采用Begg和Egger檢驗。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索與納入研究特征及質(zhì)量學評價

文獻檢索流程圖如圖1所示。通過系統(tǒng)檢索，共檢索了108篇文獻；去除重復(fù)性研究文獻后剩余28篇，再進行全文閱讀后，排除19篇個案報道或非對照研究。最后，本Meta分析共納入9個回顧性隊列研究[10-18]，共4515例患者。納入研究基本特征及質(zhì)量評分如表1?？偟膩碚f，納入的研究顯示出較高的方法學質(zhì)量。因此，納入研究都為高質(zhì)量研究。

表1 納入研究特征及質(zhì)量學評分

圖1 納入文獻檢索流程圖

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 中性粒細胞與淋巴細胞比率的預(yù)后價值

6項研究評估了NLR對 PE 的預(yù)后價值。異質(zhì)性檢驗提示各研究間無顯著異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.719），選用固定效應(yīng)模型進行合并。分析結(jié)果顯示，NLR升高患者的總體（短期和長期）死亡率明顯高于NLR低的患者[OR=9.99,95 % CI 6.57-15.20，P=0.000]（圖2）。

圖2 NLR預(yù)測總體死亡率比較的森林圖

6項研究評估了 NLR 對PE 患者的短期（住院和30天）預(yù)后價值。異質(zhì)性檢驗提示各研究間無顯著異質(zhì)性（I2=0%，P=0.579），選用固定效應(yīng)模型進行合并。分析結(jié)果顯示，NLR升高患者的短期死亡率仍高于NLR低的患者[OR=5.82,95 % CI 4.34-7.82，P=0.000],（圖3）。

圖3 NLR短期預(yù)測價值比較的森林圖

2.2.2 血小板與淋巴細胞比值的預(yù)后價值

5篇文獻中有6項隊列研究報道了PLR在PE中的預(yù)后價值。異質(zhì)性檢驗提示各研究間無顯著異質(zhì)性（I2=13.1%，P=0.331），選用固定效應(yīng)模型進行合并。分析結(jié)果顯示，與低PLR相比，高PLR患者的總死亡率更高[OR=6.34, 95 % CI 4.56-8.81,P=0.000],（圖4）。

圖4 PLR預(yù)測總體死亡率比較的森林圖

6項隊列研究中4項研究評估了PLR在PE患者中的短期（住院和30天）預(yù)后價值。異質(zhì)性檢驗提示各研究間無顯著異質(zhì)性（I2=43.7%，P=0.149），選用固定效應(yīng)模型進行合并。分析結(jié)果顯示，高PLR患者的短期死亡率較高于PLR低的患者[OR=6.30，95% CI3.89-10.22，P=0.000]，（圖5A）。并且2項研究評估了PLR在PE患者中的長期預(yù)后價值[OR=6.11，95% CI3.90-9.55，P=0.000]，研究 間無顯著異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.423)（圖 5B）。

圖5 PLR預(yù)測短期死亡率和長期預(yù)后價值比較的森林圖

2.2.3 敏感性分析和發(fā)表偏移

通過序列去除法進行敏感性分析，來評價本研究總體結(jié)果的穩(wěn)定性,以調(diào)查每一項研究對匯總結(jié)果的潛在影響。通過基于NLR和PLR總體死亡率數(shù)據(jù)敏感性分析表明，任何單項研究均被省略，合并OR及其 95%CI未受到明顯影響，（圖6AB）。因此，本研究的結(jié)果是穩(wěn)定可靠的。

圖6 基于總體死亡率數(shù)據(jù)納入研究的敏感性分析

基于NLR和PLR總體死亡率數(shù)據(jù)，本研究通過Begg檢驗和Egger檢驗評價了其發(fā)表偏倚。Begg檢驗漏斗圖外觀對稱，表明該分析無明顯發(fā)表偏倚（NLR:P=0.851；PLR:P=0.348）（圖7）。并且Egger 的檢驗也表明沒有發(fā)表偏倚（NLR:P=0.913；PLR:P=0.367）。

圖7 基于總體死亡率數(shù)據(jù)納入研究的發(fā)表偏移Begg檢驗

3 討論

急性PE是一種常見的心血管疾病，僅次于冠心病和高血壓，具有并發(fā)癥重、病死率高特點。因此，急性PE的準確風險分層對于確定預(yù)后至關(guān)重要。尋找經(jīng)濟方便的新預(yù)后因素將有助于識別高危患者并及時采取有效措施預(yù)防不良后果。對于PE，雖然目前已有許多預(yù)后指標，如肌鈣蛋白、右心室功能障礙適應(yīng)證等[5]。但是大多數(shù)指標結(jié)果缺乏一致性，而且難以在臨床環(huán)境中應(yīng)用或無法常規(guī)測量。既往有研究表明，急性PE可引起再灌注損傷，并增加肺組織氧化應(yīng)激、髓過氧化物酶和活性氧水平[19]。此外，肺動脈阻塞引起的嚴重缺氧可能會增加神經(jīng)激素和腎上腺素能系統(tǒng)的活性，并導(dǎo)致炎性細胞因子的釋放。這種反應(yīng)可能會加重患者的血栓形成和病情嚴重程度[20]。上述結(jié)果均提示炎癥在急性PE的發(fā)病機制中起重要作用。同時，既往研究發(fā)現(xiàn)癌癥患者的白細胞水平與靜脈血栓栓塞癥和死亡率顯著相關(guān)[21]，并且認為白細胞（WBC）和亞群的比例有望成為心血管疾病新的炎癥標記物[22]。特別是Afzal等人第一次報道白細胞和PE之間的聯(lián)系后，白細胞水平與肺出血和腦梗塞嚴重程度的關(guān)系被廣泛關(guān)注，主要表現(xiàn)在中性粒細胞對動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)[23]。另一方面，在急性應(yīng)激狀態(tài)下，如心肌梗死和肺栓塞，淋巴細胞減少通常繼發(fā)于皮質(zhì)類固醇水平升高，并與不良的心血管結(jié)局有關(guān)。并且血小板在炎癥事件和血栓形成中也起著關(guān)鍵作用。因此，血液學指標中，特別是NLR和PLR有望作為判斷PE預(yù)后的炎癥標志物[7]。雖然既往對于NLR和PLR在急性PE中的預(yù)測價值有較多研究，但多局限于病例報告和小樣本量，缺乏大樣本研究。 因此本meta分析的目的是評估NLR/PLR對PE的預(yù)后預(yù)測價值，并生成到目前為止最全面的證據(jù)。

本分析納入9篇文獻，共4515名患者，這可能是用于比較NLR/PLR對PE的預(yù)后預(yù)測價值的最大樣本。根據(jù)NOS量表評估模型，此meta分析納入文獻中評分為8分[13,15-16]三篇，7分[10-11,17]三篇，6分[12,14,18]三篇，表示在患者選擇、可比性和結(jié)果測量方面的高質(zhì)量性。我們的分析結(jié)果顯示高水平的 NLR增加了近9倍的短期死亡風險和近10倍的總體死亡風險。高水平的PLR增加了近7倍的短期死亡風險和近6倍的長期死亡風險和總體死亡風險。均提示NLR和PLR是PE死亡率的有力指標?？赡茉硎歉逳LR值反映中性粒細胞的增加及淋巴細胞的相對減少。同時全身性炎癥患者體內(nèi)循環(huán)中血小板數(shù)量顯著增加，淋巴細胞減少，從而導(dǎo)致PLR值相應(yīng)升高。此外，中性粒細胞能產(chǎn)生氧自由基、彈性蛋白酶、髓過氧化物酶等多種炎癥介質(zhì)，大量的炎性介質(zhì)造成組織損傷釋放組織因子，導(dǎo)致血栓栓塞事件的發(fā)生[24]。近年肺栓塞嚴重程度指數(shù)做為預(yù)測急性PE患者臨床預(yù)后的有效模型被廣泛使用，然而，在這些評分系統(tǒng)中沒有考慮WBC及其亞型[25]。我們的薈萃分析發(fā)現(xiàn)NLR和PLR是PE死亡率的有力標記物。也許有必要將NLR和PLR添加到sPESI評分中，以進行準確的風險分層。

此外，該分析也存在一定局限性。第一，該分析納入文獻為回顧性隊列研究,這可能會削弱分析結(jié)果的可靠性；第二，收錄文獻數(shù)量較少。我們沒有足夠的文件進行子組分析。第三，許多因素和條件都會影響NLR和PLR的水平。近年來關(guān)于NLR和PLR在疾病中的研究呈上升趨勢，NLR和PLR沒有精確的分界值。因此，未來需要開展更多大樣本、高質(zhì)量的隨機對照研究來進來一步驗證其預(yù)測價值。