田輝 許霞 韓利會(huì) 楊秋安

肺癌是對(duì)人類生命健康威脅最大的惡性腫瘤。大部分肺癌患者確診時(shí)已為中晚期。數(shù)據(jù)顯示，2012—2014年，中國Ⅲ～Ⅳ期肺癌占比為 64.6%[1]。 隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，我國肺癌年齡標(biāo)化5年生存率在 2003—2015年間略上升，但仍低于20.0%[2]。 放療是肺癌治療中重要的治療手段。放療時(shí)，肺組織接受超過一定劑量的照射，會(huì)產(chǎn)生不同程度的肺損傷，發(fā)生放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)。RP多發(fā)生在放療結(jié)束后的1～9個(gè)月，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及治療效果。目前研究發(fā)現(xiàn)RP的發(fā)生與多種因素有關(guān)，包括年齡、基礎(chǔ)肺疾病、吸煙狀況等[3-4]，但對(duì)發(fā)生RP患者的預(yù)后的影響因素研究相對(duì)較少。本研究將探討影響放射性肺炎患者嚴(yán)重程度的相關(guān)因素，為提前干預(yù)治療以減輕放射性肺炎的嚴(yán)重程度提供實(shí)證依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、臨床資料

回顧分析2010年1月-2021年10月我院收治的發(fā)生放射性肺炎的肺癌患者的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡18歲以上；2)病理證實(shí)為肺癌；3)既往接受過胸部放療；4)根據(jù)RTOG標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷為2級(jí)及以上的放射性肺炎。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)存在不能與放射性肺炎相鑒別的其他肺部病變的患者；2)合并其他臟器嚴(yán)重器官功能不全者。此研究被山東大學(xué)齊魯醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)[KYLL-2021(KS)-644]。入組患者在出現(xiàn)癥狀后，于我院住院，根據(jù)嚴(yán)重程度給予激素、抗生素、化痰、吸氧甚至氣管插管等治療。吸煙指數(shù)=每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)。

二、放射性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

放射性肺炎的診斷：①胸部放療史; ②癥狀及體征: 干性嗆咳，進(jìn)行性氣急，以及肺部濕啰音; ③胸片、CT 或MRI檢查可見肺部炎癥和纖維化表現(xiàn); ④肺功能的改變。根據(jù)臨床癥狀嚴(yán)重程度按照美國腫瘤放射治療協(xié)作組( Radiation Therapy Oncology Group，RTOG) 行放射性肺炎 RTOG分級(jí)，把放射性肺炎分0～4級(jí)：0級(jí)，治療后同治療前無改變；1級(jí)，輕度干咳，或勞累之后有呼吸困難；2級(jí)，休息時(shí)可無呼吸困難，但勞力活動(dòng)有呼吸困難，不間斷的咳嗽，需要麻醉性鎮(zhèn)咳藥治療；3級(jí)，休息時(shí)有呼吸困難，重度咳嗽以致鎮(zhèn)咳藥物難以止咳，需要持續(xù)吸氧，并需要糖皮質(zhì)激素積極治療 并預(yù)防感染；4級(jí)，呼吸功能不全，需要輔助通氣。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、研究對(duì)象基本特征

共116例患者，其中男性89(76.7%)例，女性27(23.3%)例；平均年齡62.73±9.99歲(range: 39～83)。吸煙指數(shù)小于400的患者有34(29.3%)例，≥400的患者有82(70.7%)例；有飲酒史的患者有80(69.0%)例，無飲酒史的患者有36(31.0%)例；化療同步的患者有51(44.0%)例；有肺部基礎(chǔ)疾病的患者有19(16.4%)例；腫瘤臨床分期I～Ⅱ期的患者有32(27.6%)人，Ⅲ期的患者有65(56.0%)人，Ⅳ期的患者有19(16.4%)人；非小細(xì)胞癌的病人有87(75.0%)例，小細(xì)胞癌的病人有29(25.0%)例。詳見表1。

表1 116例肺癌放射性肺炎患者基本特征

二、放射性肺炎嚴(yán)重程度的影響因素

表2結(jié)果顯示，經(jīng)單因素分析后，性別(χ2=8.660,P=0.009)、吸煙指數(shù)(χ2=16.824,P<0.001)和有無飲酒史(χ2=11.725,P=0.003)與放射性肺炎嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。

表2 不同分級(jí)放射性肺炎患者的臨床特征

在單因素分析的基礎(chǔ)上，我們將繼續(xù)探究RP患者的臨床特征對(duì)放射性肺炎嚴(yán)重程度的影響，以2級(jí)放射性肺炎為參照組，進(jìn)行多元Logistic回歸分析，變量賦值情況(見表3)。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙指數(shù)≥400的患者被診斷為3級(jí)(OR=5.71,P<0.05)和≥4級(jí)(OR=89.62,P<0.05)放射性肺炎的概率更高，具體結(jié)果(見表4)。

表3 變量賦值情況

表4 不同放射性肺炎分級(jí)的Logistic回歸分析

討 論

放射性肺炎是胸部腫瘤放療過程中常見的不良反應(yīng)，常發(fā)生于放療結(jié)束后的1～9個(gè)月，其發(fā)生率約為10%～30%[5]。病理表現(xiàn)為肺毛細(xì)血管通透性增加、肺泡壁水腫、纖維性滲出、肺表面活性物質(zhì)減少、透明膜形成，甚至出現(xiàn)肺萎陷[6-7]。研究數(shù)據(jù)表明，多種因素參與放射性肺炎的發(fā)生，包括腫瘤放療劑量、腫瘤大小、是否合并肺基礎(chǔ)疾病、生物學(xué)因素、遺傳及個(gè)體敏感性差異等[8]。放射性肺炎根據(jù)其臨床癥狀嚴(yán)重程度可分為5級(jí)，Ⅱ級(jí)至Ⅳ級(jí)需要及時(shí)有效的治療進(jìn)行干預(yù)。早期診斷和治療可降低約10%的放射性肺炎相關(guān)的死亡率[9]。因此，尋找與放射性肺炎嚴(yán)重程度相關(guān)的影響因素，早期干預(yù)和治療，對(duì)改善放射性肺炎患者預(yù)后十分重要。本研究通過分析116例Ⅱ～V級(jí)放射性肺炎患者的臨床資料，探討B(tài)MI、吸煙指數(shù)、年齡、放療劑量與肺癌患者放射性肺炎嚴(yán)重程度的關(guān)系。該回顧性研究結(jié)果顯示，吸煙指數(shù)≥400的患者放射性肺炎的嚴(yán)重程度顯著高于<400時(shí)的患者。

目前吸煙指數(shù)與放射性肺炎嚴(yán)重程度相關(guān)的機(jī)制尚不明確。其可能機(jī)制與患者血清中炎癥因子升高相關(guān)。研究顯示，吸煙可顯著提高患者血清中TGF-β水平[10-11]。TGF-β使正常的成纖維細(xì)胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，成纖維細(xì)胞不斷的分裂、增殖、分化及成熟，進(jìn)而合成大量膠原蛋白，致使肺間質(zhì)的膠原蛋白成分異常增多，從而促進(jìn)了肺纖維化的發(fā)生。有文獻(xiàn)報(bào)道，血清中TGF-β與放射性肺炎的發(fā)生及嚴(yán)重程度密切相關(guān)[12]。而升高的TGF-β水平，也可間接參與肺組織炎癥及纖維化的過程[13]。此外，吸煙會(huì)加重炎癥反應(yīng),產(chǎn)生大量的TNF-α、IL-6等炎癥因子[14]。在放射性肺炎發(fā)生學(xué)說之一的細(xì)胞因子學(xué)說中，TNF-α、IL-6、TGF-β水平升高，均會(huì)增加放射性肺損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。而肺泡巨噬細(xì)胞在發(fā)生放射性肺炎時(shí)，會(huì)合成釋放TGF-β1，在促進(jìn)肺纖維化的同時(shí)，刺激肺損傷區(qū)的單核巨細(xì)胞及炎癥細(xì)胞釋放TNF-α、IL-6產(chǎn)生細(xì)胞因子的瀑布級(jí)聯(lián)效應(yīng)，加速、加重肺損傷，因此TGF-β是目前被國內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)的與放射性肺炎的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系最密切的介導(dǎo)因子[16]。

單因素分析發(fā)現(xiàn)，性別、飲酒史與吸煙指數(shù)與放射性肺炎嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。陳榮輝[17]、黨焱[18]等研究報(bào)道，男性患者相較于女性更易發(fā)生放射性肺炎，而本研究納入的樣本中，男性患者發(fā)病人數(shù)也明顯高于女性患者，與前人研究結(jié)果一致。此外，本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，男性患者更易發(fā)生高級(jí)別放射性肺炎。飲酒史患者較無飲酒史者易出現(xiàn)高級(jí)別RP，其原因可能為酒精暴露可以影響免疫系統(tǒng)間接損傷肺組織[19]，提高放射性肺炎嚴(yán)重程度的級(jí)別。經(jīng)多因素分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，僅有吸煙指數(shù)與RP的嚴(yán)重程度相關(guān)，除上述可能原因外，還可能同性別之間本身存在的差異相關(guān)：男性患者更易出現(xiàn)大量吸煙及飲酒史。

有研究表明，同步放化療并未明顯增加嚴(yán)重RP的發(fā)生[20]，我們的研究結(jié)果與該結(jié)論一致。根據(jù)既往研究，糖尿病被認(rèn)為是發(fā)生放射性肺炎的高危因素[21]，其原因可能為長期高糖狀態(tài)導(dǎo)致T細(xì)胞比例失調(diào)，機(jī)體免疫功能紊亂，加重放射性肺炎的炎癥反應(yīng)所致[22]。本研究結(jié)果與該結(jié)論不一致，可能與樣本量小有關(guān)。

該研究探討了吸煙指數(shù)對(duì)放射性肺炎嚴(yán)重程度的影響，指出吸煙指數(shù)≥400的肺癌患者發(fā)生放射性肺炎時(shí)嚴(yán)重程度更高，提醒我們高吸煙指數(shù)可能為高分級(jí)放射性肺炎的不良影響因素。對(duì)該部分患者，是否可以通過提前給予漢防己甲素[23]、阿米福汀[24]、沙參麥冬湯[25]、防纖湯[26]等能減輕放射性損傷的藥物，以預(yù)防高分級(jí)RP的發(fā)生需要進(jìn)一步的臨床研究。