沈若怡 沈旦 黃建安

帕博麗珠單抗是一種針對PD-1的單克隆抗體，作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤，尤其是非小細(xì)胞肺癌的免疫治療。本文報(bào)道一例晚期肺腺癌患者在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科接受培美曲塞+卡鉑聯(lián)合帕博麗珠單抗治療后，骨轉(zhuǎn)移完全緩解，原發(fā)病灶無進(jìn)展間期為16個(gè)月，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

資料與方法

患者，男性，64歲，因“肩背部不適1月余”于2019年4月28日就診于我院，既往有吸煙史，40余年，20支/日。查胸腹盆增強(qiáng)CT提示：左肺尖后段占位伴左側(cè)第1肋骨質(zhì)破壞(見圖1)。骨掃描：胸骨、肋骨多處、脊柱多處、骨盆骨、左側(cè)股骨上段等處反應(yīng)性骨形成活躍，診斷為多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。頭顱增強(qiáng)MRI未見異常。腫瘤指標(biāo)：糖類抗原CA125 46.80U/mL(0～35)。查體：左側(cè)頸部可觸及質(zhì)硬腫塊，不易推動(dòng)，超聲提示左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)腫大伴結(jié)構(gòu)異常，行超聲下穿刺活檢，病理提示：轉(zhuǎn)移性低分化腺癌伴壞死，結(jié)合臨床，考慮肺來源。免疫病理：癌細(xì)胞CK(+)，CK7(散在+)，Napsin A(灶性+)，TTF-1(-)，CK5/6(-)，P63(-)，P40(-)，Ki-67(40%+)，PD-L1(22C3)(+，比例>1%<50%)?；驒z測：EGFR、ALK、ROS1、c-MET、HER2均為陰性。確診為肺腺癌ⅣB期(T3N3M1c)。

圖1 患者初診時(shí)CT(2019-04-28)：左肺尖后段占位伴左側(cè)第1肋骨質(zhì)破壞

患者自2019年5月23日起行培美曲塞+卡鉑+帕博麗珠單抗治療并輔以骨保護(hù)劑。患者治療期間復(fù)查CT提示左肺尖腫瘤逐漸縮小，左側(cè)第一肋骨逐漸顯現(xiàn)(見圖2)，至2019年9月25日復(fù)查CT提示：左肺尖軟組織占位明顯縮小，余兩肺小結(jié)節(jié)較前大致相仿，經(jīng)評估該患者達(dá)部分緩解；左側(cè)第1肋骨質(zhì)破壞消失，達(dá)完全緩解(見圖3)。遂將治療方案改為培美曲塞+帕博麗珠單抗維持治療(見圖4)。于2020年8月查胸部CT提示：雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，較前明顯增大，考慮轉(zhuǎn)移灶。

圖2 患者接受2個(gè)周期的治療后CT(2019-07-03)：左肺尖軟組織占位較前縮小，左側(cè)第1肋骨質(zhì)較前顯影

圖3 患者接受6個(gè)周期治療后CT(2019-09-25)：左肺尖軟組織占位明顯縮小，左側(cè)第1肋骨質(zhì)破壞消失

圖4 患者接受12個(gè)周期維持治療后CT(2020-07-05)：左肺尖軟組織占位及左側(cè)第1肋骨較(2019-09-25)大致相仿

同年10月，患者因腹脹至我院急診就診，查CT提示：腹腔游離氣體，考慮消化道穿孔可能；腹膜后及腸系膜根部多發(fā)稍大及小淋巴結(jié)。因患者無明顯急腹癥，與家屬溝通后，其選擇保守治療。

討 論

肺癌是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，仍是全球公共健康的一大挑戰(zhàn)[1]。根據(jù)其病理類型，可以分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。許多肺癌患者早期癥狀不典型，往往在就診時(shí)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。常見的轉(zhuǎn)移部位有腦、骨、腎上腺。肺癌的骨轉(zhuǎn)移率僅次于前列腺癌及乳腺癌[2-4]。一項(xiàng)針對晚期肺癌(Ⅲ期和Ⅳ期)的前瞻性隊(duì)列研究顯示，48%的Ⅳ期NSCLC患者和40%的廣泛期SCLC患者在初次診斷時(shí)已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[5]。

阻斷程序性死亡1 (block the programmed death 1, PD-1) 通路的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)已被廣泛用于治療晚期惡性腫瘤。帕博麗珠單抗(Pembrolizumab)是高選擇性人源化免疫球蛋白G4/κ單克隆抗體，通過與PD-1受體結(jié)合直接抑制PD-1受體與PD-L1/PD-L2相互作用，在惡性腫瘤的治療中，尤其是晚期NSCLC患者，取得了較好的療效[6-9]。本文報(bào)道的患者為聯(lián)合用藥，無進(jìn)展生存期為16個(gè)月。

對于ICIs對骨轉(zhuǎn)移治療的作用，目前共有4例相關(guān)報(bào)道，均為使用了帕博麗珠單抗治療。Sidhu等人報(bào)道了一例由低分化腺癌引起的肩胛骨轉(zhuǎn)移性骨腫瘤[10]。 該患者在接受300 cGy的放療后開始使用免疫治療。4個(gè)月后CT顯示肩胛骨完全恢復(fù)正常。 Tang等人報(bào)道了一例低分化肺腺癌伴第五腰椎轉(zhuǎn)移[11]。該患者的采用新輔助免疫治療方案，兩個(gè)周期后CT顯示肺腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤部分緩解，在轉(zhuǎn)移的椎體中也觀察到骨質(zhì)硬化改變。Asano等人報(bào)道了兩名患者接受免疫治療聯(lián)合骨保護(hù)劑后，下肢長骨的骨質(zhì)破壞得以恢復(fù)[12]。本病例中，患者在接受了培美曲塞+卡鉑聯(lián)合帕博麗珠單抗治療6個(gè)周期后，骨轉(zhuǎn)移完全緩解。然而ICIs在非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移中的具體作用及機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

在本例患者停藥隨訪過程中，突發(fā)腹腔游離氣體，伴多發(fā)腸系膜淋巴結(jié)增大。針對這一現(xiàn)象，我們對國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行調(diào)研，發(fā)現(xiàn)帕博麗珠單抗治療晚期肺癌導(dǎo)致腸穿孔僅有1例報(bào)道[13]，該患者在接受免疫治療后突發(fā)腹痛，接受了外科手術(shù)，術(shù)中病理證實(shí)發(fā)生腸系膜轉(zhuǎn)移并發(fā)小腸穿孔。但本例患者因家屬拒絕行外科手術(shù)干預(yù)治療，無法取得病理佐證明確診斷，不能排除免疫治療后副反應(yīng)或腫瘤轉(zhuǎn)移病灶的可能。

ICIs的療效因腫瘤類型和個(gè)體而產(chǎn)生巨大差異，隨著基因組測序技術(shù)的發(fā)展，越來越多的驅(qū)動(dòng)基因?qū)⒈婚_發(fā)出來，因此，確定預(yù)測性的生物標(biāo)志物用于精確的癌癥免疫治療是迫切需要的。有研究表明，DNA損傷修復(fù)(DNA damage response and repair，DDR)基因在膀胱癌中與免疫抑制劑的療效有著密切聯(lián)系[14]。我們設(shè)想，是否存在一種特殊的基因能夠成為免疫治療療效的預(yù)測標(biāo)志物，通過檢測其表達(dá)，為患者選擇更適合的治療方案，規(guī)避不良反應(yīng)的發(fā)生，從而達(dá)到更好的治療效果。