李若璞，徐一澤，王政林，徐大振

南開(kāi)大學(xué)化學(xué)學(xué)院，天津 300071

當(dāng)前，生態(tài)文明建設(shè)已納入國(guó)家重大戰(zhàn)略。在“十四五”規(guī)劃中已明確要推動(dòng)形成綠色發(fā)展方式和生活方式的指導(dǎo)方針。本科教學(xué)實(shí)驗(yàn)也要與時(shí)俱進(jìn)，以國(guó)家戰(zhàn)略為指導(dǎo)改進(jìn)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容。實(shí)施“源頭減排”的綠色化學(xué)是解決環(huán)境問(wèn)題、支持生態(tài)文明建設(shè)最好的途徑。綠色化學(xué)反應(yīng)最重要的原則之一就是使用無(wú)毒可循環(huán)使用的催化體系實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的高效轉(zhuǎn)化。而離子液體作為重要的綠色溶劑之一，在許多化學(xué)和生物化學(xué)轉(zhuǎn)化中得到了廣泛的應(yīng)用[1,2]。許多功能性離子液體也被合成并用作各種反應(yīng)的催化劑，如Henry反應(yīng)[3]、羥醛縮合反應(yīng)[4,5]、Mannich反應(yīng)[6]、Michael加成反應(yīng)[7,8]和Knoevenagel縮合反應(yīng)[9,10]。

另一方面，多組分反應(yīng)是有機(jī)合成和藥物化學(xué)中最重要的反應(yīng)之一，因?yàn)樗鼈兛梢詮V泛用于構(gòu)建各種復(fù)雜有機(jī)分子骨架[11]。多組分反應(yīng)提供了一種通過(guò)單一合成操作生成多個(gè)新鍵的有效方法，該方法無(wú)需復(fù)雜的純化步驟，并且能夠以較高收率從廉價(jià)易得的原料中得到高度官能化的化合物，這是高效構(gòu)建具有此類(lèi)結(jié)構(gòu)骨架化合物的有效方法。

本團(tuán)隊(duì)所在課題組的指導(dǎo)教師近幾年致力于高?？蒲蟹床附虒W(xué)的探索與實(shí)踐工作，在2016-2019年，以離子液體催化的多組分反應(yīng)為研究課題，指導(dǎo)本科生進(jìn)行課外創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)，共發(fā)表本科生作為第一作者的SCI國(guó)際英文研究論文14篇，在培養(yǎng)拔尖本科學(xué)生的同時(shí)，還為多種重要化合物的合成提供了高效、綠色的方法。在本實(shí)驗(yàn)中，我們選擇了其中具有代表性的季銨鹽催化劑和有機(jī)中間體進(jìn)行合成，最終合成的是高頻出現(xiàn)在天然產(chǎn)物[14]、顏料、熒光標(biāo)記物和光致變色材料中[15]的2-氨基-4H-吡喃雜環(huán)骨架結(jié)構(gòu)化合物。含有這類(lèi)雜環(huán)結(jié)構(gòu)骨架的化合物常常表現(xiàn)出廣泛的生物和藥理學(xué)活性，如抗癌[16]，抗氧化[17]，抗炎[18]，抗微生物[19]和抗高血糖等[20]。圖1中列出了兩個(gè)具有代表性的含有2-氨基-4H-吡喃結(jié)構(gòu)的化合物。在本實(shí)驗(yàn)中，我們將新概念(離子液體催化)、新方法(多組分反應(yīng))引入到大學(xué)基礎(chǔ)有機(jī)實(shí)驗(yàn)課程中，并且合成了具有重要生物活性和用途的2-氨基-4H吡喃類(lèi)化合物，不但有利于學(xué)生學(xué)習(xí)先進(jìn)的知識(shí)和技術(shù)，切身體會(huì)化學(xué)的用途和魅力，還能鼓勵(lì)更多的同學(xué)參與到課外科研創(chuàng)新的工作中，為“拔尖2.0”和“強(qiáng)基”計(jì)劃添磚加瓦。這對(duì)于早期培養(yǎng)學(xué)生學(xué)習(xí)化學(xué)的熱情、激發(fā)探索精神是非常重要的。

圖1 代表性2-氨基-4H-吡喃衍生物

1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/h2>

(1) 將“離子液體”和“多組分反應(yīng)”兩個(gè)概念引入到本科實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，讓學(xué)生接受新的知識(shí)，讓學(xué)生實(shí)驗(yàn)與時(shí)俱進(jìn)。

(2) 踐行科教融合、理論聯(lián)系實(shí)際，實(shí)驗(yàn)所得產(chǎn)物具有抗菌和抗癌的藥效，可提供給相關(guān)藥企進(jìn)行進(jìn)一步加工使用，實(shí)現(xiàn)了從科研到教學(xué)再到應(yīng)用的完整體系。

(3) 采用催化劑循環(huán)體系，減少原料的使用和廢棄物的污染，通過(guò)源頭減排的方式，引領(lǐng)學(xué)生深入了解“綠色化學(xué)”的概念，實(shí)現(xiàn)綠色環(huán)保的化學(xué)實(shí)驗(yàn)。

2 實(shí)驗(yàn)原理

催化劑的合成：季銨鹽離子液體催化劑IL-1的合成可通過(guò)酸堿中和方法合成；催化劑IL-2是通過(guò)對(duì)叔胺的烷基化實(shí)現(xiàn)合成的(圖2)。

圖2 催化劑的合成反應(yīng)式

4H-吡喃衍生物A和B的合成：這兩個(gè)化合物都是通過(guò)一鍋的三組分Knoevenagel-Michael串聯(lián)反應(yīng)來(lái)合成的。首先發(fā)生羰基和亞甲基之間的Knoevenagel脫水反應(yīng)，然后雙甲酮對(duì)新生成的雙鍵進(jìn)行第一次Michael加成，中間體烯醇化后，羥基對(duì)氰基再進(jìn)行氧雜Michael加成，然后在發(fā)生分子內(nèi)的氫轉(zhuǎn)移得到目標(biāo)化合物(圖3、4)。

圖3 4H-吡喃衍生物A的合成反應(yīng)式(實(shí)驗(yàn)1)

圖4 4H-吡喃衍生物B的合成反應(yīng)式(實(shí)驗(yàn)2)

3 實(shí)驗(yàn)儀器與材料

3.1 實(shí)驗(yàn)試劑及材料

4-溴苯甲醛，丙二腈，5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮，六水合三乙烯二胺，溴丁烷等試劑均購(gòu)于安耐吉化學(xué)(Energy Chemical)；吲哚-2,3-二酮購(gòu)于希恩思(HEOWNS)；乙醇，乙酸，乙酸乙酯等均購(gòu)于天津市化學(xué)試劑六廠；試劑均為分析純，未進(jìn)行純化直接使用。薄層色譜使用GF254薄層層析硅膠版進(jìn)行檢測(cè)，通過(guò)抽濾、重結(jié)晶對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行分離純化。

3.2 實(shí)驗(yàn)儀器和表征方法

智能電磁攪拌加熱器(鞏義市予華儀器責(zé)任有限公司)，循環(huán)水式真空泵(鞏義市予華儀器責(zé)任有限公司)，低溫冷卻液循環(huán)泵(鞏義市予華儀器責(zé)任有限公司)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(天津科諾儀器設(shè)備有限公司)，ZF-20D暗箱式紫外分析儀(天津科諾儀器設(shè)備有限公司)，400 MHz核磁共振波譜儀(400 NMR spectrometer)。核磁樣品均使用氘代二甲基亞砜溶解，純度為99.8%。

4 實(shí)驗(yàn)儀器與材料步驟

4.1 催化劑IL-1的制備

在100 mL圓底燒瓶中加入六水合三乙烯二胺(4.40 g，20 mmol)和40 mL乙酸乙酯，攪拌助溶。若固體不能完全溶解，可繼續(xù)補(bǔ)加乙酸乙酯直至固體完全溶解(每次補(bǔ)加2 mL)，得到無(wú)色透明溶液。室溫下，向溶液中緩慢滴加乙酸(1.20 g，20 mmol)，溶液中有微弱的放熱現(xiàn)象。攪拌，約1.5 h后反應(yīng)完全。蒸餾除去乙酸乙酯，得白色固體催化劑。

4.2 催化劑IL-2的制備

在100 mL圓底燒瓶中加入六水合三乙烯二胺(4.40 g，20 mmol)和30 mL乙酸乙酯，加熱至60 °C完全溶解，得到無(wú)色透明溶液。恒溫條件下向溶液中繼續(xù)加入溴丁烷(2.74 g，20 mmol)，溶液緩慢由透明無(wú)色變?yōu)槿榘咨芤?，反?yīng)約1.5 h后，能夠觀察到反應(yīng)體系中出現(xiàn)明顯的分層，并且上層為無(wú)色，下層略顯黃色，停止加熱，靜置、自然降至室溫后，冰水浴，待乙酸乙酯層變清澈、下層變?yōu)榘咨灎罡囿w后，直接傾出上層乙酸乙酯清液，然后再加入5 mL乙酸乙酯，猛烈攪拌后，置于冰水浴中靜置，傾出上層乙酸乙酯，再重復(fù)一次以上操作，減壓下除去剩余少量乙酸乙酯，得到催化劑。

4.3 4H-吡喃衍生物A的合成

在25 mL圓底燒瓶中依次加入4-溴苯甲醛(925.0 mg，5.00 mmol)，丙二腈(363.5 mg，5.50 mmol)，5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮(736.0 mg，5.25 mmol)和7.5 mL乙醇。攪拌20 min，直至固體全部溶解，溶液呈無(wú)色透明。向溶液中加入催化劑[Dabco-H]OAc (86.0 mg，0.50 mmol)，攪拌，溶液逐漸變?yōu)榘咨珳啙?。攪?5 min后，靜置，溶液析出大量白色固體。待固體完全析出后，抽濾，用0 °C乙醇洗滌(5 mL × 2)，收集白色濾餅，將產(chǎn)品放入紅外干燥箱中，干燥至恒重，得到純產(chǎn)品，記錄產(chǎn)品質(zhì)量，計(jì)算產(chǎn)品收率，烘干后的產(chǎn)品可直接用于核磁性質(zhì)測(cè)試。

為驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中催化劑和溶劑的循環(huán)套用能力，將抽濾后的濾液直接用于下一個(gè)相同反應(yīng)的催化。將濾液轉(zhuǎn)移至25 mL圓底燒瓶中，依次加入與第一次反應(yīng)相同量的原料，記錄反應(yīng)時(shí)間。反應(yīng)結(jié)束后按照第一次操作進(jìn)行后處理，計(jì)算產(chǎn)品產(chǎn)率。催化體系的循環(huán)利用實(shí)驗(yàn)可操作五次。

4.4 4H-吡喃衍生物B的合成

在25 mL圓底燒瓶中依次加入吲哚-2,3-二酮(735.5 mg，5.00 mmol)，5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮(736.0 mg，5.25 mmol)，丙二腈(363.5 mg，5.50 mmol)和10 mL乙醇-水溶液(體積比1 : 1)，攪拌使固體均勻分散在溶液中，體系呈磚紅色。然后向加入催化劑[Dabco-H]OAc (86.0 mg，0.50 mmol)，攪拌，磚紅色反應(yīng)體系顏色略加深為深紅，再逐漸變淺為淡黃色濁液。繼續(xù)攪拌20 min，等固體不再增加后，靜置，抽濾，用冷的乙醇-水溶液(體積比1 : 10)洗滌(5 mL × 2)。收集白色濾餅，將產(chǎn)品放入紅外干燥箱中，干燥至恒重，得到純產(chǎn)品，記錄產(chǎn)品質(zhì)量，計(jì)算產(chǎn)品收率，烘干后的產(chǎn)品可直接用于核磁性質(zhì)測(cè)試。

5 結(jié)果與討論

5.1 催化劑IL-1的制備

向六水合三乙烯二胺的乙酸乙酯溶液中滴加乙酸時(shí)，溶液中有微弱放熱。反應(yīng)結(jié)束后蒸餾除去溶劑，得到的催化劑為白色固體，熔點(diǎn)約為80 °C，反應(yīng)為定量反應(yīng)，分離產(chǎn)率可達(dá)98%。

5.2 催化劑IL-2的制備

向無(wú)色透明的三乙烯二胺-乙酸乙酯溶液中加入溴丁烷后，溶液緩慢由透明無(wú)色變?yōu)槿榘咨＠^續(xù)恒溫反應(yīng)，乳白色乙酸乙酯層下方出現(xiàn)淡黃色清液。反應(yīng)約1.5 h后能夠觀察到明顯分層，且乙酸乙酯層逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)色透明。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，乙酸乙酯層變?yōu)槌吻逋该鳌?/p>

冷水浴降溫后，原乙酸乙酯層下方的淡黃色清液變?yōu)榘咨灎罡囿w。倒出澄清透明的乙酸乙酯層，再向燒瓶?jī)?nèi)加入少量乙酸乙酯，加熱至60 °C混勻。再次冷卻倒出乙酸乙酯層，將剩余蠟狀物旋干即可得到白色固體產(chǎn)物，分離產(chǎn)率可達(dá)90%。所得產(chǎn)品的熔程為48-51 °C。

5.3 4H-吡喃衍生物A的合成

隨著反應(yīng)進(jìn)行，體系中產(chǎn)生大量白色沉淀。如圖5(a)為反應(yīng)開(kāi)始前的體系，(b)為反應(yīng)結(jié)束后的體系。

反應(yīng)攪拌15 min后用薄層層析(TLC)檢測(cè)反應(yīng)，以對(duì)溴苯甲醛為對(duì)比，檢測(cè)原料的消失，判斷反應(yīng)進(jìn)程。如圖5(c)為用二氯甲烷和乙醇(V:V= 25 : 1)作為展開(kāi)劑的層析板，層析板左側(cè)為原料對(duì)溴苯甲醛，中間為原料雙甲酮，右側(cè)為反應(yīng)體系。層析發(fā)現(xiàn)原料對(duì)溴苯甲醛消失后，停止反應(yīng)。

圖5 反應(yīng)前后的對(duì)比和檢測(cè)

為驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)所用催化劑在該反應(yīng)中的重復(fù)使用性能，使用同一反應(yīng)液進(jìn)行5次重復(fù)實(shí)驗(yàn)。記錄反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)次數(shù)變化如圖6，計(jì)算反應(yīng)產(chǎn)率隨反應(yīng)次數(shù)變化如圖7。

圖6 實(shí)驗(yàn)1反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)次數(shù)變化折線圖

圖7 實(shí)驗(yàn)1產(chǎn)率-反應(yīng)次數(shù)分布柱形圖

推測(cè)反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)次數(shù)的增加而延長(zhǎng)的可能原因：每次反應(yīng)結(jié)束后抽濾轉(zhuǎn)移液體時(shí)，部分溶液殘留導(dǎo)致體系內(nèi)催化劑損失，使反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)。

取第一次反應(yīng)的粗產(chǎn)品，用無(wú)水甲醇進(jìn)行重結(jié)晶。得到產(chǎn)品1.68 g。該反應(yīng)的理論產(chǎn)量為1.87 g，計(jì)算可得重結(jié)晶后產(chǎn)率為89.84%。

實(shí)驗(yàn)所得產(chǎn)品為白色固體，熔程為199-201 °C。具有吸濕性，在空氣中放置一段時(shí)間后質(zhì)量增加。產(chǎn)品易溶于二甲基亞砜和甲醇，不易溶于水，水溶性約為10 mg/1 mL水。不溶于乙酸乙酯和乙醇。

對(duì)烘干后的產(chǎn)品進(jìn)行核磁共振氫譜和碳譜測(cè)試，數(shù)據(jù)如下：

(a)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ0.95 (s, 3H, CH3)，1.03 (s, 3H, CH3)，2.08-2.27 (m, 2H, CH2)，2.46-2.57 (m, 2H, CH2)，4.18 (s, 1H, ArH)，7.09-7.11 (m, 2H, ArH)，7.13 (s, 2H, NH2)，7.49 (d, 2H,J= 8.0 Hz, ArH)；圖8為產(chǎn)品的1H NMR譜圖。

圖8 實(shí)驗(yàn)1產(chǎn)品的1H NMR譜圖

(b)：13C NMR (100 MHz, DMSO-d6):δ27.3, 28.8, 32.3, 35.7, 40.1, 50.4, 58.1, 112.7, 120.0, 120.1, 130.0, 131.7, 144.7, 158.9, 163.1, 196.2。

可以看出，重結(jié)晶后產(chǎn)品的核磁圖與文獻(xiàn)數(shù)值一致，表明產(chǎn)品具有良好的純度。

5.4 4H-吡喃衍生物B的合成

隨著反應(yīng)進(jìn)行，磚紅色反應(yīng)體系顏色略加深為深紅，再逐漸變淺為淡黃色濁液。圖9(a)為反應(yīng)開(kāi)始前的體系，(b)為反應(yīng)結(jié)束后的體系。

圖9 反應(yīng)前后的對(duì)比和檢測(cè)

攪拌15 min后用薄層層析檢測(cè)反應(yīng)，以原料吲哚-2,3-二酮為對(duì)比，檢測(cè)原料的消失，判斷反應(yīng)進(jìn)程。如圖9(c)為用二氯甲烷和甲醇(V:V= 20 : 1)作為展開(kāi)劑的層析板。層析板左側(cè)為原料吲哚-2,3-二酮，中間為原料雙甲酮，右側(cè)為反應(yīng)體系。層析發(fā)現(xiàn)原料吲哚-2,3-二酮消失后，停止反應(yīng)。

為驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)所用催化劑在該反應(yīng)中的重復(fù)使用性能，我們對(duì)衍生物B進(jìn)行了同樣的循環(huán)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示循環(huán)套用產(chǎn)率依然穩(wěn)定。同時(shí)，多次重復(fù)實(shí)驗(yàn)的成功也說(shuō)明本實(shí)驗(yàn)的可靠性高，實(shí)驗(yàn)穩(wěn)定性和重現(xiàn)性好。

實(shí)驗(yàn)所得產(chǎn)物為淡黃色固體，熔點(diǎn)≥ 300 °C。產(chǎn)物易溶于二甲基亞砜，微溶于甲醇，不溶于水，也不溶于乙醇、乙酸乙酯和二氯甲烷。

對(duì)烘干后的產(chǎn)品進(jìn)行核磁共振氫譜和碳譜測(cè)試，數(shù)據(jù)如下：

(a)：1H NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ0.99 (s, 3H, Me)，1.03 (s, 3H, Me)，2.06-2.19 (m, 2H, CH2)，2.55-2.60 (m, 2H, CH2)，6.78 (d, 1H,J= 7.6 Hz, ArH)，6.88 (t, 1H,J= 7.6 Hz, ArH)，6.97 (d, 1H,J= 6.8 Hz, ArH)，7.13 (t, 1H,J= 7.6 Hz, ArH)，7.23 (s, 2H, NH2)，10.40 (s, 1H, NH)；圖10為產(chǎn)品的1H NMR譜圖。

圖10 實(shí)驗(yàn)2產(chǎn)品的1H NMR譜圖

(b)：13C NMR (100MHz, DMSO-d6)：δ27.4，28.0，32.4，47.2，50.4，57.9，109.7，111.2，117.8，122.1，123.4，128.6，134.8，142.5，159.2，164.6，178.4，195.3。

可以看出，純化后產(chǎn)品的核磁圖與文獻(xiàn)數(shù)值一致，表明產(chǎn)品具有良好的純度。

6 結(jié)語(yǔ)

本實(shí)驗(yàn)踐行科教融合、理論聯(lián)系實(shí)際，實(shí)現(xiàn)了從科研到教學(xué)再到應(yīng)用的完整體系。通過(guò)科研反哺教學(xué)，將“離子液體”和“多組分反應(yīng)”兩個(gè)概念引入到本科實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，讓學(xué)生學(xué)習(xí)了之前從未出現(xiàn)在本科實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的新概念。通過(guò)離子液體催化兩個(gè)三組分Knoevenagel-Michael串聯(lián)反應(yīng)，合成兩類(lèi)重要的4H-吡喃類(lèi)化合物，分離產(chǎn)率高、重現(xiàn)性好，而且反應(yīng)過(guò)程中現(xiàn)象變化明顯(反應(yīng)1：生成白色沉淀；反應(yīng)2：體系由紅色變成乳黃色)，易于觀察和檢測(cè)，激發(fā)了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣。并且本實(shí)驗(yàn)將理論聯(lián)系實(shí)際，所得功能性產(chǎn)物可進(jìn)一步用于生產(chǎn)。另外，催化體系可以多次回收循環(huán)套用，減少了浪費(fèi)，有助于學(xué)生建立綠色化學(xué)的理念，讓學(xué)生能夠通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化學(xué)之美，通過(guò)實(shí)驗(yàn)了解化學(xué)在生產(chǎn)和生活中的用途，激發(fā)大家學(xué)習(xí)化學(xué)的興趣，讓學(xué)生愛(ài)上化學(xué)。實(shí)驗(yàn)的可推廣性也很強(qiáng)，可根據(jù)高校實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)課時(shí)及內(nèi)容的調(diào)整，是適合引入當(dāng)前大學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)課程的經(jīng)典案例。