胡軼華 彭 娟

1 河南省長(zhǎng)垣市婦幼保健院婦產(chǎn)科 453400； 2 鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院盆底重建科

抗繆勒管激素(Anti-Mullerian hormone,AMH)主要由卵巢竇前卵泡和小竇卵泡顆粒細(xì)胞合成、釋放，可促進(jìn)黃體生成素(Luteinizing hormone,LH)的分泌，抑制初始卵泡招募、卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)誘發(fā)的小竇狀卵泡發(fā)育進(jìn)程[1]。血清AMH是預(yù)測(cè)女性卵巢功能及儲(chǔ)備能力的生物標(biāo)志物，對(duì)女性不孕治療管理、輔助生殖治療、卵巢疾病如多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)的監(jiān)測(cè)等具有重要的指導(dǎo)意義，卵巢儲(chǔ)備功能預(yù)測(cè)能力優(yōu)于血清FSH、雌二醇(E2)水平及竇狀卵泡計(jì)數(shù)(AFC)[2]。PCOS是育齡期女性常見(jiàn)的一種內(nèi)分泌代謝異常導(dǎo)致的疾病，機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，影響著全世界約20%的女性健康[3]，以稀發(fā)排卵或無(wú)排卵為最主要的臨床特征，嚴(yán)重影響了患者的生殖功能，據(jù)報(bào)道PCOS不孕患者約占排卵障礙性不孕的75%[4]。研究顯示PCOS的排卵障礙與顆粒細(xì)胞的調(diào)節(jié)紊亂明顯相關(guān)，其中AMH可能起關(guān)鍵作用；由于竇卵泡數(shù)量增加、AMH合成能力增強(qiáng)，導(dǎo)致PCOS患者血清AMH含量明顯增高[5]；但PCOS排卵障礙具體機(jī)制目前尚不明確。臨床上PCOS的治療以藥物治療為主，克羅米芬是常用的一線促排卵藥物，為雌激素受體拮抗劑，可刺激卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，但妊娠率較低[6]。來(lái)曲唑是近些年新興的促排卵藥物，可刺激排卵、減少雌激素分泌[7]。然而在PCOS不孕癥患者中，AMH與來(lái)曲唑聯(lián)合克羅米芬的促排卵效果是否存在相關(guān)性尚不清楚。本研究選取本院婦科收治的78例PCOS不孕癥患者，以評(píng)估AMH在來(lái)曲唑聯(lián)合克羅米芬治療PCOS不孕癥患者中對(duì)排卵結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月—2020年10月本院婦科收治的78例PCOS不孕癥患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參考“多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南”中“PCOS不孕癥”相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)20歲≤年齡≤35歲；(3)輸卵管至少一側(cè)暢通，并有生育要求；(4)患者及家屬知情并簽署知情承諾書(shū)；(5)患者配合度高、依從性好；(6)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)輸卵管性不孕者；(2)伴有其他內(nèi)分泌疾病者；(3)存在重要臟器功能障礙、惡性腫瘤者；(4)入組前3個(gè)月內(nèi)服用激素類、促排卵藥物者；(5)對(duì)來(lái)曲唑、克羅米芬有禁忌證者。該臨床研究符合赫爾辛基宣言，并通過(guò)醫(yī)院倫理審查。

1.2 方法 所有患者均給予來(lái)曲唑(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20133109)聯(lián)合克羅米芬(上海衡山藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H31021107)治療。于月經(jīng)周期第5天開(kāi)始口服，來(lái)曲唑2.5mg/次，克羅米芬50～100mg/次，1次/d，持續(xù)用藥5d。連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期后，于月經(jīng)周期第10天開(kāi)始通過(guò)經(jīng)陰道B超監(jiān)測(cè)患者卵泡發(fā)育情況，并觀察是否排卵(黃體中期，即月經(jīng)周期第20～22天，血清孕酮水平>5μg/L)。最大卵泡平均直徑≥18mm時(shí)，肌內(nèi)注射人絨毛膜促性腺激素(北京賽生藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H11021263)5 000～10 000U，囑患者1～2d內(nèi)同房。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 患者基本資料：年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、既往史、月經(jīng)史、婚育史、不孕時(shí)間、配偶情況等。

1.3.2 性激素水平：所有患者均于入組后的第1個(gè)月經(jīng)周期的第3天早晨8：00—9：00抽取空腹外周靜脈血，通過(guò)化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清性激素水平，包括FSH、LH、睪酮(T)、泌乳素(PRL)、E2；通過(guò)ELISA 法檢測(cè)血清AMH濃度。

1.3.3 卵泡發(fā)育情況：所有患者均于入組后的第1個(gè)月經(jīng)周期的第3天，通過(guò)經(jīng)陰道B超觀察卵泡發(fā)育情況，計(jì)算雙側(cè)卵巢2～9mm卵泡的總個(gè)數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料比較 來(lái)曲唑聯(lián)合克羅米芬治療的78例PCOS不孕癥患者中共有46例成功排卵，納入排卵組；32例未見(jiàn)排卵，納入無(wú)排卵組。兩組患者的年齡、BMI、不孕時(shí)間等基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2 兩組患者基礎(chǔ)性激素、AMH水平和竇卵泡計(jì)數(shù)比較 兩組患者血清中FSH、LH、PRL水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與無(wú)排卵組相比，排卵組患者血清中T、E2、AMH水平和竇卵泡計(jì)數(shù)均顯著較低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者基礎(chǔ)性激素、AMH水平和竇卵泡計(jì)數(shù)比較

2.3 來(lái)曲唑聯(lián)合克羅米芬促排卵效果預(yù)測(cè) Logistic回歸分析見(jiàn)表3，E2、AMH可能是來(lái)曲唑聯(lián)合克羅米芬促排卵成功/失敗的影響因素(P<0.05)。

表3 藥物誘導(dǎo)排卵效果與各因素Logistic回歸分析

2.4 血清E2和AMH預(yù)測(cè)促排卵效果的ROC曲線 如圖1所示，E2對(duì)應(yīng)的AUC為0.65，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。AMH對(duì)應(yīng)的AUC為0.74，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，最佳臨界值為9.48ng/ml，靈敏度為64.27%，特異度為73.34%。

圖1 血清E2、AMH水平預(yù)測(cè)來(lái)曲唑聯(lián)合克羅米芬促排卵效果的ROC曲線圖

3 討論

血清FSH、E2和AFC是臨床上預(yù)測(cè)PCOS患者藥物促排卵治療效果最常見(jiàn)的指標(biāo)，但均存在不足，如血清FSH和E2水平不穩(wěn)定，易受月經(jīng)周期和優(yōu)勢(shì)卵泡的影響，不能預(yù)測(cè)早期卵巢功能降低；患者盆腔環(huán)境、醫(yī)院的超聲設(shè)備、超聲科醫(yī)師的工作經(jīng)驗(yàn)等均會(huì)影響AFC測(cè)量的準(zhǔn)確性，導(dǎo)致AFC的測(cè)量誤差較大[9]。AMH能夠穩(wěn)定、準(zhǔn)確地反映患者卵巢儲(chǔ)備情況，評(píng)估女性生殖系統(tǒng)疾病對(duì)卵巢儲(chǔ)備的損傷，研究表明PCOS患者血清AMH濃度比正常人高2～4倍，因此常用于診斷PCOS和卵巢早衰[10]。安錦霞等[11]研究發(fā)現(xiàn)，血清AMH在PCOS患者的控制性超促排卵(Controlled ovarian hyperstimulation, COH)中呈動(dòng)態(tài)改變，可預(yù)估COH過(guò)程中卵巢反應(yīng)性。Gaba A的一項(xiàng)關(guān)于克羅米芬治療PCOS患者的研究顯示[12]，血清AMH水平可預(yù)測(cè)PCOS患者藥物促排卵結(jié)局，最佳臨界值5.4ng/ml。近幾年的研究表明[13]，來(lái)曲唑+克羅米芬治療方案可相對(duì)提高PCOS不孕癥患者的妊娠率，減少患者血清中AMH濃度，用藥安全性較好。然而目前尚無(wú)關(guān)于PCOS不孕癥患者使用來(lái)曲唑+克羅米芬誘導(dǎo)排卵時(shí)利用AMH預(yù)測(cè)排卵結(jié)局的相關(guān)研究。

本研究將78例接受來(lái)曲唑聯(lián)合克羅米芬治療的PCOS不孕癥患者，根據(jù)治療后的排卵結(jié)局分為排卵組和無(wú)排卵組。結(jié)果顯示，兩組患者血清中FSH、LH、PRL水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與無(wú)排卵組相比，排卵組患者血清中T、E2、AMH水平和竇卵泡計(jì)數(shù)均顯著較低。但不足的是筆者未進(jìn)一步探討AMH與性激素的相關(guān)性，據(jù)報(bào)道PCOS患者血清AMH濃度可能與FSH、LH和E2的基礎(chǔ)值相關(guān)[14]。李紅然[15]的研究表明AMH 是預(yù)測(cè)克羅米芬促排卵治療后PCOS不孕癥患者是否排卵的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=0.88，95%CI：0.78～0.98，P=0.017)。然而魏東揚(yáng)等[9]研究結(jié)果與此不同，結(jié)果顯示血清AMH可預(yù)測(cè)PCOS不孕患者經(jīng)克羅米芬治療后的卵巢反應(yīng)性，但不能預(yù)測(cè)促排卵治療結(jié)果。在本研究中，Logistic回歸分析表明E2、AMH可能是來(lái)曲唑聯(lián)合克羅米芬促排卵成功/失敗的影響因素，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ROC曲線分析顯示，血清AMH對(duì)應(yīng)的AUC為0.74，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，最佳臨界值為9.48ng/ml，靈敏度為64.27%，特異度為73.34%。結(jié)果提示，在來(lái)曲唑聯(lián)合克羅米芬治療PCOS不孕癥患者中，血清AMH水平對(duì)排卵效果具有預(yù)測(cè)價(jià)值。各項(xiàng)研究結(jié)果的差異可能與研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)量，促排卵方案、治療周期，研究設(shè)計(jì)等因素有關(guān)，需進(jìn)一步設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖?、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證AMH的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，血清AMH水平可預(yù)測(cè)來(lái)曲唑聯(lián)合克羅米芬治療PCOS不孕癥時(shí)患者的排卵結(jié)局，血清AMH濃度高于9.48ng/ml時(shí)，可能易發(fā)生促排卵治療失敗。