楊敏

(遵義市第一人民醫(yī)院，遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，貴州 遵義 563000)

結(jié)節(jié)性硬化癥 (Tsc) 是一種神經(jīng)皮膚疾病，大約每6 000～10 000 人中就有 1 人受到影響，該疾病在臨床上不常見，有被忽視的風(fēng)險(xiǎn)[1]。Tsc是一種細(xì)胞增殖和遷移障礙產(chǎn)生錯(cuò)構(gòu)瘤從而影響皮膚和大腦發(fā)生良性腫瘤或癌癥的疾病，并且還涉及心臟、腎臟、肺和眼睛等器官，臨床以智力低下、癲癇和面部血管纖維瘤三聯(lián)癥為主要表現(xiàn)[2]。大部分患者出現(xiàn)面部血管纖維瘤或其他早發(fā)性癲癇綜合征時(shí)，就診于神經(jīng)科或皮膚科門診，可能存在漏診或誤診的情況[3]。近幾十年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們對Tsc的生理病理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)診斷、基因檢測及治療上均取得了較大的進(jìn)展，為了便于醫(yī)務(wù)工作者及時(shí)了解該疾病目前的研究狀態(tài)及研究趨勢，本研究以文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)計(jì)量特征的信息對已有的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，定性和定量評估研究活動隨時(shí)間的變化趨勢，展示全球研究現(xiàn)狀，預(yù)測未來發(fā)展趨勢。同時(shí)，利用可視化技術(shù)展示研究領(lǐng)域某些具體信息及熱點(diǎn)，以期通過文獻(xiàn)計(jì)量分析及可視化技術(shù)分析Tsc全球研究現(xiàn)狀，了解其研究趨勢及相關(guān)研究熱點(diǎn)，為Tsc的臨床及科研提供一定的思路及方向。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

系統(tǒng)檢索Web of Science(WOS)核心合集數(shù)據(jù)庫中文獻(xiàn)，選擇Science Citation Index Expanded (SCI-EXPANDED)以保證所檢索文獻(xiàn)的準(zhǔn)確性。

1.2 檢索策略

選擇2010年1月1日—2021年6月24日所收錄的文獻(xiàn)，主題詞檢索為tuberous sclerosis，tuberous sclerosiscomplex；納入文獻(xiàn)類型為“ARTICLE”。

1.3 數(shù)據(jù)采集

導(dǎo)出檢索文獻(xiàn)全記錄(標(biāo)題、出版年月、作者、國家、出版期刊名稱、關(guān)鍵詞和摘要)及引用的參考文獻(xiàn)，由兩名研究者獨(dú)立對提取數(shù)據(jù)整理，若存在分歧由第三名研究者加入討論達(dá)成共識解決。

1.4 文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析

本文利用Co-Occurrence9.9(COOC9.9)[4]軟件進(jìn)行同義詞合并、頻次統(tǒng)計(jì)，對作者機(jī)構(gòu)、期刊等進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析。

1.5 可視化分析

運(yùn)用VOS viewer(1.6.16)軟件對相關(guān)文獻(xiàn)(國家、機(jī)構(gòu)、期刊)耦合分析、關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析等進(jìn)行直觀化展示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出3 380篇文獻(xiàn)，86個(gè)國家，1 003份期刊，3 257個(gè)機(jī)構(gòu)，19 030位作者參與了相關(guān)文獻(xiàn)的出版。

2.2 全球關(guān)于結(jié)節(jié)性硬化癥的研究現(xiàn)狀

2.2.1 全球的年相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表量

2010年—2015年發(fā)文量呈上升趨勢，2016年—2018年變化不大，2019年—2020年的發(fā)表量略有降低，每年的發(fā)文量均大于200篇(見圖1)。

2.2.2 國家相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表量及質(zhì)量

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，近年全球出版Tsc相關(guān)文獻(xiàn)量排前五名的國家依次是美國、中國、意大利、日本、德國。被引頻次排前五名的國家依次為美國、中國、加拿大、意大利、英國(見表1)。

2.2.3 作者的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表量

作者的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表量排前十名的作者依次為：Sahin Mustafa(75篇，被引3 125頻次)、Kwiatkowski David J(70篇，被引3 564頻次)、Moss Joel(48篇，被引1 732頻次)、Jozwiak Sergiusz(46篇，被引2 014頻次)、Thiele Elizabeth A(44篇，被引1 984頻次)、Henske Elizabeth P(42篇，被引1 138頻次)，Aronica Eleonora(39篇，被引1 490頻次)，Krueger Darcy A(36篇，被引1 689頻次)，Kotulska Katarzyna(33篇，被引817頻次)，Wu Joyce Y(30篇，被引1 031頻次)。

2.2.4 期刊的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表量及被引頻次

近年全球出版Tsc相關(guān)文獻(xiàn)量排前五名的期刊依次為：PLoS One，Epilepsia，Journal of biological chemistry，Pediatric neurology，Scientific reports。被引頻次排前五名的期刊依次為：Epilepsia，PLoS One，Proceedings of the national academy of sciences of the united states of Amercia，Molecular cell，Journal of biological chemistry(見表2)。

圖1 全球發(fā)表趨勢(2010年1月1日—2021年6月24日)

表1 國家/地區(qū)的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表量及質(zhì)量

表2 期刊的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表量及被引頻次

2.2.5 機(jī)構(gòu)的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表量及質(zhì)量

全球發(fā)表Tsc相關(guān)文章量排前五名的機(jī)構(gòu)依次為：哈佛大學(xué)、哈佛醫(yī)學(xué)院、馬薩諸塞州總醫(yī)院、布里格姆女子醫(yī)院、加州大學(xué)洛杉磯分校；被引頻頻次排前五名的機(jī)構(gòu)依次為：哈佛大學(xué)、麻省理工學(xué)院、布里格姆女子醫(yī)院、辛辛那提大學(xué)、加州大學(xué)洛杉磯分校(見表3)。

2.2.6 我國主要研究機(jī)構(gòu)及相關(guān)作者

我國Tsc相關(guān)文章發(fā)文量排前五名的機(jī)構(gòu)依次為：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院(52 篇)、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)(43 篇)、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院(37 篇)、首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院(30 篇)、上海交通大學(xué)(28 篇)(見表4)。

2.2.7 主要研究領(lǐng)域

關(guān)于Tsc發(fā)表文章數(shù)量排前五名的研究領(lǐng)域依次為：神經(jīng)科學(xué)與神經(jīng)病學(xué)、生物化學(xué)與分子生物學(xué)、腫瘤學(xué)、兒科學(xué)、科學(xué)與技術(shù)—其他主題(見表5)。

2.3 文獻(xiàn)耦合分析

2.3.1 國家文獻(xiàn)耦合入選標(biāo)準(zhǔn)

表3 機(jī)構(gòu)的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表量及質(zhì)量

表4 中國發(fā)表文章最多的機(jī)構(gòu)及被引頻次

納入標(biāo)準(zhǔn)：國家最少出版5 篇相關(guān)文獻(xiàn)，該國家出版的相關(guān)文獻(xiàn)至少被引用了20 次。排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)中的共同作者超過25 位。最終納入46 個(gè)國家，其中總聯(lián)系強(qiáng)度排前五名的國家依次為：美國(1 910 110)、中國(657 480)、意大利(502 148)、德國(450 721)、英國(446 588)。聯(lián)系強(qiáng)度最大國家為美國和中國(240 729)，其次為美國和意大利(146 201)、美國與英國(135 745)、美國與德國(129 581)，美國與荷蘭(127 025)(見圖2)。

表5 TSC研究領(lǐng)域及發(fā)文量

兩個(gè)球體之間的連線越粗說明聯(lián)系強(qiáng)度越大，球體越大說明總聯(lián)系強(qiáng)度越大

2.3.2 機(jī)構(gòu)的文獻(xiàn)耦合入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：國家最少出版10 篇相關(guān)文獻(xiàn)，該國家出版的相關(guān)文獻(xiàn)至少被引用了20 次。排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)中的共同作者超過25 位。3 257個(gè)機(jī)構(gòu)中共納入172個(gè)機(jī)構(gòu)，其中總聯(lián)系強(qiáng)度排前五名的機(jī)構(gòu)依次為：Harvard Univ(332 415)，Brigham & Womens Hosp(246 996)，Harvard Med Sch(245 708)，Cincinnati Childrens Hosp Med Ctr(201 949)，Childrens Mem Hlth Inst(186 401)。強(qiáng)度最大的聯(lián)系機(jī)構(gòu)為Harvard Univ和Brigham & Womens Hosp(15 305)，其次為Harvard Univ和Harvard Med Sch(106 23)，Harvard Med Sch和Brigham & Womens Hosp(9 811)，Cincinnati Childrens Hosp Med Ctr和Harvard Univ(8 844)、Massachusetts Gen Hosp和Harvard Univ(8 281)(見圖3)。

2.4 共現(xiàn)分析

運(yùn)用VOSviewer軟件對關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析，通過研究高頻關(guān)鍵詞對Tsc的研究熱點(diǎn)進(jìn)行直觀化展示。在Tsc的相關(guān)文獻(xiàn)中以共同出現(xiàn)次數(shù)8 次以上為納入標(biāo)準(zhǔn)，最終在5 026 個(gè)關(guān)鍵詞中納入172 個(gè)關(guān)鍵詞進(jìn)入分析，球體越大說明出現(xiàn)頻次越高，在收集的文獻(xiàn)中，出現(xiàn)頻次排前五名的關(guān)鍵詞依次為：tuberous sclerosis(941 次)，epilepsy(290 次)，mtor(260 次)，angiomyolipoma(159 次)，tsc2(139 次)(見圖4)。

圖3 機(jī)構(gòu)的文獻(xiàn)耦合

圖4 關(guān)鍵詞的文獻(xiàn)耦合

圖中展示的是不同的研究方向：藍(lán)色是Tsc的相關(guān)研究，紅色是Tsc機(jī)制的相關(guān)研究，黃色是血管平滑肌脂肪瘤相關(guān)研究，綠色是對癲癇的相關(guān)研究。在Tsc相關(guān)研究中出現(xiàn)頻次排前五名的關(guān)鍵詞依次為tuberous sclerosis(941 次)，everolimus(108 次)，children(74 次)，mtor inhibitors(68 次)，subependymal giant cell astrocytoma(57 次)。癲癇的相關(guān)研究中出現(xiàn)頻次排前五名的關(guān)鍵詞依次為epilepsy(290 次)，seizures(86 次)，epilepsy surgery(68 次)，focal cortical dysplasia(60 次)，attention deficits(59 次)，autism spectrum disorders(59 次)。機(jī)制相關(guān)研究頻次排前五名的關(guān)鍵詞依次為mtor(260 次)，tsc2(139 次)，radiation therapy(130 次)，tsc1(95 次)，mtorc1(79 次)，autophagy(86 次)。對血管平滑肌脂肪瘤相關(guān)研究中出現(xiàn)頻次排前五名的關(guān)鍵詞依次為angiomyolipoma(159 次)，lymphangioleiomyomatosis(110 次)，mammalian target of rapamycin(55 次)，pecomas(46 次)，kidney(38 次)。

2.5 Tsc研究的發(fā)展趨勢分析

通過VOSviewer軟件中的疊加可視化功能，分析Tsc的發(fā)展趨勢。文章整理了從2015年—2020年的熱點(diǎn)研究方向(減去均值除以標(biāo)準(zhǔn)差)，并歸納出該時(shí)間段出現(xiàn)頻率較高的關(guān)鍵詞(見圖5)。圖中右下角有一顏色從深到淺排列的刻度線，圓圈的顏色越接近深色說明關(guān)鍵詞出現(xiàn)的越早，越接近淺色則說明越接近當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。其中，機(jī)制及血管平滑肌脂肪瘤范圍內(nèi)的球體大多是藍(lán)色，含有少量部分藍(lán)色和黃色球體，結(jié)節(jié)性硬化癥及癲癇范圍內(nèi)的球體則包含了綠色和黃色球體，且結(jié)節(jié)性硬化癥范圍內(nèi)的黃色球體較多。黃色球體主要有：everolimus，children，Tsc1，sega及astrocytes等。

圖5 關(guān)鍵詞的發(fā)展趨勢分析

3 討 論

3.1 發(fā)文總概況

通過對發(fā)表文章數(shù)量的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2010年—2015年發(fā)表的文章呈增長趨勢，2016年—2018年趨于穩(wěn)定，2019年—2020年略有降低，每年的發(fā)文量均大于200 篇，提示Tsc疾病仍是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。納入Tsc研究類型的文章共3 380篇，其中美國發(fā)表文章數(shù)量最多，共1 628篇，占據(jù)所有文獻(xiàn)的一半以上，從文獻(xiàn)的數(shù)量來看美國對Tsc的研究貢獻(xiàn)最大。其次是中國、意大利、日本、德國。預(yù)測未來幾年Tsc相關(guān)研究文獻(xiàn)不會呈增加趨勢，但研究的熱度可能仍不會降低，主要研究仍集中在美國、中國、意大利等國家。

3.2 研究機(jī)構(gòu)對比

在所有國家中，Tsc研究權(quán)威的機(jī)構(gòu)集中在美國。全球發(fā)表相關(guān)文章數(shù)量進(jìn)入前十的機(jī)構(gòu)中，8 個(gè)位于美國，2 個(gè)位于荷蘭。其中哈佛大學(xué)的發(fā)文量及文獻(xiàn)的總引用頻次高居榜首，是Tsc研究的權(quán)威機(jī)構(gòu)。值得一提的是麻省理工學(xué)院雖然發(fā)文量僅有27 篇，但被引用頻次卻高居第二位，提示該機(jī)構(gòu)發(fā)表的文章質(zhì)量相對較高，具有較強(qiáng)的可信度。辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心的發(fā)文量及引用頻次均排列前十，說明該機(jī)構(gòu)是研究Tsc與兒童相關(guān)的權(quán)威機(jī)構(gòu)。此外我國目前也有一些致力于研究Tsc的機(jī)構(gòu)，其中中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院(52 篇)的研究文章最多，其次是中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)(43 篇)、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院(37 篇)等。在排名前十的機(jī)構(gòu)中，中國學(xué)術(shù)研究會發(fā)表的文章數(shù)量排列第八(21 篇)，但引用頻次在國內(nèi)發(fā)文機(jī)構(gòu)中排列第三名(1 016次)，表明該機(jī)構(gòu)發(fā)表的文章質(zhì)量及可信度相對較高。除此之外，我國雖有獨(dú)立開展Tsc的研究，但也不少研究是與國外合作進(jìn)行。上述分析提示我國相關(guān)研究機(jī)構(gòu)，尤其是大型醫(yī)學(xué)中心也致力于Tsc的研究，并且積極尋求與國外機(jī)構(gòu)合作。我們與美國的Tsc研究中心合作可能是一個(gè)較好的選擇，有助于在將來取得更大進(jìn)步。

3.3 作者及期刊

在所有發(fā)表的Tsc相關(guān)研究文獻(xiàn)中，作者Sahin Mustafa發(fā)文量最大，其發(fā)表的文章被引用頻次為3 125，其次是Kwiatkowski David J(70篇，被引頻次3 564)和Moss Joel(48 篇，被引頻次1 732)，說明以上作者對Tsc的相關(guān)領(lǐng)域的研究較權(quán)威，Tsc研究者可多參考他們的文獻(xiàn)。我國在該領(lǐng)域發(fā)表比較有影響力的文獻(xiàn)作者主要來自于山東醫(yī)科大學(xué)，上海交通大學(xué)，四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)院，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院及首都醫(yī)科大學(xué)等，部分機(jī)構(gòu)與國外機(jī)構(gòu)之間存在合作。在對全球的期刊分析中我們發(fā)現(xiàn)，Tsc相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表量最多的是PLoS One，總被引頻次位居第二，表明該期刊可能為相關(guān)領(lǐng)域全球投稿的熱門期刊。發(fā)文量排在第二位的期刊是Epilepsia，該期刊的總被引頻次最高，表明其在Tsc相關(guān)研究領(lǐng)域影響力可能最強(qiáng)。

3.4 關(guān)于Tsc的文獻(xiàn)合作情況

通過耦合分析可以清楚地看到美國與各個(gè)國家?guī)缀蹙泻献?，其?lián)系強(qiáng)度系數(shù)高居榜首。依次為中國(657 480)、意大利(502 148)、德國(450 721)、英國(446 588)。結(jié)合中國的發(fā)文量及引用頻次的統(tǒng)計(jì)及文獻(xiàn)合作情況分析，中國雖然與別的國家關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大，發(fā)文量也排列第二，但總的引用頻次不高，提示在該研究領(lǐng)域，中國仍需要加強(qiáng)與世界其他國家合作(尤其是北美及歐洲等西方國家)，進(jìn)一步提高研究質(zhì)量。文獻(xiàn)耦合分析提示與全球相關(guān)研究單位關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的前五個(gè)研究機(jī)構(gòu)均來源于美國，排序由高到低依次為Harvard Univ(332 415)，Brigham & Womens Hosp(246 996)，Harvard med Sch(245 708)，Cincinnati Childrens Hosp Med Ctr(201 949)，Childrens Mem Hlth Inst(186 401)。該結(jié)果提示上述機(jī)構(gòu)相關(guān)研究成果值得多關(guān)注。

3.5 Tsc研究熱點(diǎn)及演變趨勢

Tsc是一種少見的、以多器官錯(cuò)構(gòu)瘤病變?yōu)樘卣鞯某Ｈ旧w顯性遺傳性神經(jīng)皮膚綜合征，人體幾乎所有器官和組織均被累及，包括腦、皮膚、心臟、腎、眼、肺、骨骼等，疾病給患者帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及低質(zhì)量的生活使學(xué)者不斷進(jìn)行研究以期將來給患者帶來更大獲益。通過分析發(fā)現(xiàn)2010年—2021年的前期及中期的熱點(diǎn)研究主要集中在疾病的臨床研究中，包括疾病的診斷、臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制。主要的臨床表現(xiàn)集中在對肝腎等器官及血管瘤的影響等方面[5-6]，發(fā)病機(jī)制集中在細(xì)胞凋亡、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、絲氨酸—蘇氨酸激酶(AKT)等靶點(diǎn)的研究[7-9]。Tsc的臨床表現(xiàn)形式多樣化，隨著患者的年齡變化[10]，致殘性神經(jīng)缺陷是最常見的后果，如發(fā)生癲癇、自閉癥譜系障礙及智力下降甚至殘疾[11]，因此中期的研究集中于Tsc誘發(fā)癲癇的臨床表現(xiàn)及腦電圖診斷、外科手術(shù)治療等[12-13]。對于作用機(jī)制集中在細(xì)胞的自噬、Tsc2、mTORCI等的研究[14-16]。當(dāng)前的研究主要集中在發(fā)病機(jī)制、對兒童的影響及藥物治療等。有研究表明，Tsc主要是由Tsc1及Tsc2基因的突變所致，Tsc2的突變頻率高于Tsc1[11]，但是10%～20%患者不能檢測到基因突變[17]，因此需要對未知的作用機(jī)制進(jìn)行研究。目前研究顯示，Tsc與微型核糖核酸MicroRVA內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及此相應(yīng)的生物學(xué)特征及相關(guān)通路有關(guān)。Tsc患者部分在兒童期或嬰兒時(shí)期就可以得到診斷，智力殘疾及癲癇發(fā)作是兒童期最常見的表現(xiàn)，其次是心臟橫紋肌瘤[20-21]，因此對兒童進(jìn)行定向遺傳咨詢發(fā)揮至關(guān)重要的作用。當(dāng)前的研究熱詞為children，brain，brain tumor，spasms等。Tsc的治療是目前研究的重要方向，藥物治療的熱詞是依維莫司(everolimus)，該藥屬于雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑，可用于治療與Tsc相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(SEGA)、血管平滑肌脂肪瘤Tsc病變的治療[3]，但目前尚未證明Tsc相關(guān)的其他疾病使用這類藥物后是否能從中獲益，且尚未證明結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的患者是否能夠改善相關(guān)癥狀，延長總生存期，可能成為該病未來的研究方向之一。

綜上所述，如何通過對Tsc病理生理機(jī)制的全面研究，以基因組學(xué)為基礎(chǔ)，探尋更多有效且持久的靶點(diǎn)，并通過這些靶點(diǎn)研制出有效的分子靶向治療藥物，從根本上改善Tsc患者的生活質(zhì)量及預(yù)后，仍具有較大的臨床意義。