李家柱，洪瑩瑩，滿英秀，李英豪，李慶忠，何濤

煙臺(tái)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264005

1 引言

有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)是銜接化學(xué)專業(yè)本科生基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和畢業(yè)論文的重要環(huán)節(jié)，旨在通過實(shí)驗(yàn)教學(xué)，使學(xué)生訓(xùn)練并掌握有機(jī)合成的基本技能，學(xué)會(huì)正確選擇有機(jī)化合物的合成、分離、提純和分析鑒定的方法?；A(chǔ)有機(jī)實(shí)驗(yàn)主要針對學(xué)生的基本實(shí)驗(yàn)技能和單元反應(yīng)操作進(jìn)行訓(xùn)練，而有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)在此基礎(chǔ)上更注重綜合研究能力的培養(yǎng)。多步有機(jī)合成反應(yīng)環(huán)環(huán)相扣，如果某步反應(yīng)沒有產(chǎn)物或產(chǎn)物純度不夠，會(huì)導(dǎo)致后續(xù)合成的失敗，因此多步有機(jī)合成有利于培養(yǎng)學(xué)生良好的實(shí)驗(yàn)習(xí)慣及嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)的科學(xué)作風(fēng)，也有利于提高學(xué)生分析問題、解決問題的綜合實(shí)驗(yàn)?zāi)芰1,2]。

苯并噻吩及其衍生物在自然界中廣泛存在，是含硫原子的芳香雜環(huán)化合物之一。苯并噻吩衍生物在工業(yè)中的用途廣泛，可以作為染料、藥物及有機(jī)發(fā)光半導(dǎo)體材料等[3]。很多天然產(chǎn)物和藥物分子含有苯并噻吩結(jié)構(gòu)，如齊留通(Zileuton)具有抗哮喘作用[4]，2014年上市的新藥伊格列凈(Ipragliflozin)可用于治療II型糖尿病[5]。文獻(xiàn)報(bào)道的苯并噻吩制備方法很多，區(qū)別在于原料選擇的不同，如從苯的衍生物合成，由噻吩衍生物合成以及由其他雜環(huán)合成等[3]。

7-硝基苯并噻吩-2-甲酸乙酯的合成是本校應(yīng)用化學(xué)專業(yè)學(xué)生有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)中的綜合訓(xùn)練項(xiàng)目。原合成路線如圖1所示，該路線存在耗時(shí)較長、產(chǎn)率不穩(wěn)定，后處理難度較大及使用有毒試劑等問題。本項(xiàng)目旨在改進(jìn)苯并噻吩環(huán)系的合成方法和步驟，降低試劑用量，提高產(chǎn)率，優(yōu)化后處理過程，減少有毒物使用和三廢排放，使之更符合教學(xué)實(shí)驗(yàn)和綠色化學(xué)要求；同時(shí)，改進(jìn)后的實(shí)驗(yàn)增加了有機(jī)波譜分析內(nèi)容，訓(xùn)練學(xué)生通過紅外光譜、核磁共振氫譜及質(zhì)譜等方式對目標(biāo)化合物進(jìn)行表征，更有利于學(xué)生綜合素質(zhì)的培養(yǎng)。

圖1 改進(jìn)前7-硝基苯并噻吩-2-甲酸乙酯的合成路線

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 實(shí)驗(yàn)原理

本實(shí)驗(yàn)采用水楊醛為起始原料，通過硝化、磺?；?、芳基親核取代和腦文格反應(yīng)的方法來制備7-硝基苯并噻吩-2-甲酸乙酯。改進(jìn)后合成路線如圖2所示，水楊醛(5)經(jīng)硝化反應(yīng)得到3-硝基水楊醛(6)[6]，在堿性條件下與對甲苯磺酰氯(TsCl)反應(yīng)后得磺?；a(chǎn)物(7)，最后在弱堿碳酸鉀存在條件下與巰基乙酸乙酯反應(yīng)即得目標(biāo)化合物7-硝基苯并噻吩-2-甲酸乙酯(4)。

圖2 改進(jìn)后7-硝基苯并噻吩-2-甲酸乙酯的合成路線

關(guān)鍵步驟苯并噻吩環(huán)的合成機(jī)理如圖3所示，反應(yīng)底物3或7的離去基團(tuán)兩個(gè)鄰位分別被吸電子基團(tuán)醛基和硝基取代，可被巰基乙酸乙酯在碳酸鉀作用下生成的親核性硫負(fù)離子進(jìn)攻，從而發(fā)生芳基親核取代反應(yīng)生成中間體A，酯基α-位亞甲基同時(shí)與吸電子的硫原子相連，α-H酸性較強(qiáng)，碳酸鉀拔氫后得到碳負(fù)離子B，親核進(jìn)攻羰基碳后得到中間體C，最后經(jīng)質(zhì)子轉(zhuǎn)移(得D)、脫水兩步得到目標(biāo)化合物4。

圖3 7-硝基苯并噻吩-2-甲酸乙酯合成反應(yīng)機(jī)理

2.2 試劑和材料

水楊醛、硝酸、對甲苯磺酰氯、巰基乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、碳酸鉀、硝酸鋅、三氯三嗪、飽和Na2CO3、無水硫酸鈉、二氯甲烷，均為國藥分析純。GF254高效薄層層析硅膠板，柱層析硅膠(100–200目)，均購自江友硅膠制品廠。

2.3 儀器和表征方法

圓底燒瓶，翻口塞、注射器、錐形瓶、玻璃棒、磁子、布氏漏斗、抽濾瓶、磁力攪拌器、恒溫磁力攪拌油浴鍋、循環(huán)水式真空泵、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，WRS-2A型顯微熔點(diǎn)測定儀，Nicolet Nexus-670傅立葉紅外光譜儀，Bruker 400-MR型核磁共振儀，AB SCIEX API 4000液質(zhì)聯(lián)用儀。

2.4 實(shí)驗(yàn)步驟和方法

2.4.1 3-硝基水楊醛(6)的合成

量取水楊醛(1.22 g，10 mmol)加入到圓底燒瓶中，放入磁子，攪拌加入乙腈(50 mL)使原料溶解，然后加入六水硝酸鋅(6.06 g，20 mmol)和三聚氯氰(TCT，303 mg，1.6 mmol)，在50 °C下反應(yīng)1 h，TLC檢測原料消失后結(jié)束反應(yīng)。減壓濃縮，殘余物用乙酸乙酯溶解后加水萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，旋干后干法上樣，通過柱層析分離(洗脫劑：V(石油醚) :V(乙酸乙酯) = 20 : 1)得到黃色固體1.35 g (81%)。

2.4.2 化合物7的合成

將3-硝基水楊醛(1.0 g，5.98 mmol)溶于二氯甲烷(20 mL)，體系為黃色溶液，加入三乙胺(1.5 mL)，體系顏色變橘黃色，將體系移至冰水浴，控制溫度10 °C以下，分批加入對甲苯磺酰氯(TsCl，1.20 g，6.28 mmol)，反應(yīng)10 min后取樣點(diǎn)板，反應(yīng)結(jié)束。將體系用1 mol·L-1稀HCl調(diào)pH < 7，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，抽濾后濾液減壓濃縮，用乙醇重結(jié)晶后得黃色固體產(chǎn)物1.88 g (98%)，直接用于下一步反應(yīng)。

2.4.3 7-硝基苯并噻吩-2-甲酸乙酯(4)的合成

將上一步產(chǎn)物7 (1.8 g，5.60 mmol)溶于THF (20 mL)，體系為黃色溶液，依次加入K2CO3(2.69 g，22.41 mmol)與巰基乙酸乙酯(1.5 mL)，升溫回流(體系顏色由淡黃色逐漸變?yōu)槌燃t色)，3 h后TLC點(diǎn)板，反應(yīng)結(jié)束。加水和乙酸乙酯分出有機(jī)相，水洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用DCM/石油醚沉析，得黃色固體1.34 g (95%)。mp 189.1–190.0 °C。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.49 (dd,J= 8.0, 0.8 Hz, 1H, 6-H)，8.20 (dd,J= 7.9, 1.0 Hz, 1H, 4-H)，8.15 (s, 1H, 3-H)，7.59 (t,J= 7.9 Hz, 1H,5-H)，4.44 (q,J= 7.1 Hz, 2H, OCH2CH3)，1.44 (t,J= 7.1 Hz, 3H, OCH2CH3)。MS (ESI): calcd.for C11H9NO4S 251.0；foundm/z252.1 (MH+)。

3 結(jié)果與討論

3.1 改進(jìn)前合成路線

改進(jìn)前合成路線如圖1所示，以2-氯-3-硝基苯甲酸(1)為初始原料，經(jīng)NaBH4/BF3·OEt2還原后得2-氯-3-硝基芐醇(2)，氯鉻酸吡啶鎓鹽(PCC)氧化后得2-氯-3-硝基苯甲醛(3)，最后與巰基乙酸乙酯反應(yīng)后得到目標(biāo)產(chǎn)物7-硝基苯并噻吩-2-甲酸乙酯(4)。該路線主要存在以下問題：(1) 反應(yīng)時(shí)間較長，如第一步反應(yīng)需要5 h完成；(2) 用到毒性較大的PCC，且反應(yīng)后產(chǎn)物吸附嚴(yán)重，分離較困難，需要大量二氯甲烷沖洗；(3) 最后一步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物時(shí)所用溶劑為高沸點(diǎn)的DMF，后處理過程需要多次萃取，耗時(shí)費(fèi)力。學(xué)生完成整個(gè)實(shí)驗(yàn)流程需要24學(xué)時(shí)。

3.2 改進(jìn)思路

通過對目標(biāo)產(chǎn)物苯并噻吩合成反應(yīng)機(jī)理的分析(圖3)，發(fā)現(xiàn)其關(guān)鍵步驟在于巰基乙酸乙酯與前體的芳基親核取代(SNAr)反應(yīng)，其中離去基團(tuán)X若為Cl，則通過逆合成分析可推出初始原料為原路線所用2-氯-3-硝基苯甲酸(1)。根據(jù)有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)理論，離去基團(tuán)的離去傾向與其離去后形成的負(fù)離子堿性有關(guān)。一般來說，離去基團(tuán)離去后所形成負(fù)離子的堿性越弱，其離去能力越強(qiáng)。除了鹵素之外，磺酸酯基也是常見離去基團(tuán)，因此我們設(shè)想，如果將離去基團(tuán)X由氯換成對甲苯磺酰氧基(TsO―)，也應(yīng)可發(fā)生芳基親核取代反應(yīng)，從而用于苯并噻吩環(huán)系的合成。而X換為TsO―后可通過逆合成分析順利推導(dǎo)出常見原料水楊醛(圖4)。

圖4 7-硝基苯并噻吩-2-甲酸乙酯的逆合成分析

3.3 改進(jìn)后合成路線

改進(jìn)后合成路線如圖2所示，以水楊醛(5)為原料，經(jīng)六水合硝酸鋅選擇性硝化得到3-硝基水楊醛(6)，在三乙胺存在條件下與對甲苯磺酰氯(TsCl)反應(yīng)后得磺酰化產(chǎn)物(7)，最后在弱堿碳酸鉀存在條件下與巰基乙酸乙酯連續(xù)發(fā)生芳基親核取代反應(yīng)和腦文格反應(yīng)即得目標(biāo)化合物7-硝基苯并噻吩-2-甲酸乙酯(4)，學(xué)生完成整個(gè)實(shí)驗(yàn)流程僅需要12學(xué)時(shí)。

目標(biāo)產(chǎn)物4用乙醇重結(jié)晶后測得熔點(diǎn)為189.1–190.0 °C，與改進(jìn)前產(chǎn)物數(shù)據(jù)一致。核磁共振氫譜如圖5所示，在7.5–8.5之間出現(xiàn)四組峰，歸屬為7-硝基苯并噻吩-2-甲酸乙酯芳環(huán)上4個(gè)氫質(zhì)子吸收，根據(jù)偶合裂分關(guān)系，其中8.15處的單峰(1H)歸屬為噻吩環(huán)上3-H；7.59處出現(xiàn)的三重峰(1H)歸屬為苯環(huán)上的5-H，因其被4-H和6-H裂分；8.49和8.20處出現(xiàn)的兩組雙重峰(積分均為1H)可分別歸屬為6-H和4-H，其中6-H受硝基吸電子誘導(dǎo)作用影響較大，出現(xiàn)在最低場(8.49)，這三組峰的偶合常數(shù)J均在7.9–8.0 Hz范圍內(nèi)，典型的苯環(huán)鄰位偶合關(guān)系。而在高場區(qū)，4.44的四重峰(2H)和1.44處的三重峰(3H)相互偶合(J= 7.1 Hz)，分別歸屬為乙酯結(jié)構(gòu)中的CH2和CH3。目標(biāo)產(chǎn)物4的紅外光譜如圖6所示，酯羰基伸縮振動(dòng)出現(xiàn)在1700.9 cm-1，硝基伸縮振動(dòng)出現(xiàn)在1517.9和1322.9 cm-1，而苯環(huán)上C―H伸縮振動(dòng)出現(xiàn)在3104.9 cm-1。目標(biāo)產(chǎn)物4的質(zhì)譜如圖7所示，m/z252.1是該化合物的質(zhì)子化分子離子峰(MH+)。核磁共振氫譜、紅外光譜及質(zhì)譜特征均與目標(biāo)產(chǎn)物相符，驗(yàn)證了改進(jìn)方法的正確性。

圖5 7-硝基苯并噻吩-2-甲酸乙酯的核磁共振氫譜

圖6 7-硝基苯并噻吩-2-甲酸乙酯的紅外光譜

圖7 7-硝基苯并噻吩-2-甲酸乙酯的質(zhì)譜

合成路線改進(jìn)前后對比如表1所示，改進(jìn)后的實(shí)驗(yàn)方案避免了高毒試劑PCC和高沸點(diǎn)溶劑DMF的使用；整個(gè)合成過程無產(chǎn)物吸附現(xiàn)象，后處理過程簡單，更符合綠色化學(xué)的發(fā)展趨勢；而且改進(jìn)后節(jié)省了時(shí)間，學(xué)生在12學(xué)時(shí)內(nèi)即可完成整個(gè)流程，更適合教學(xué)實(shí)驗(yàn)的要求。

表1 合成路線改進(jìn)前后對比

4 結(jié)語

針對7-硝基苯并噻吩-2-甲酸乙酯的合成原實(shí)驗(yàn)方案的缺陷，本項(xiàng)目首先針對關(guān)鍵步驟苯并噻吩環(huán)系的合成進(jìn)行了分析和改進(jìn)，以對甲苯磺酰氧基(TsO―)代替氯原子作為離去基團(tuán)，低沸點(diǎn)的四氫呋喃代替高沸點(diǎn)的DMF作為溶劑完成苯并噻吩合成，以此為基礎(chǔ)進(jìn)行逆合成分析，成功完成以常見化合物水楊醛為起始原料，三步合成目標(biāo)產(chǎn)物的方法。改進(jìn)后的合成路線避免了高毒試劑PCC，高沸點(diǎn)溶劑DMF的使用，降低了試劑用量，優(yōu)化了后處理過程，減少了有毒物使用和三廢排放，更符合教學(xué)實(shí)驗(yàn)和綠色化學(xué)要求。同時(shí)，改進(jìn)后的實(shí)驗(yàn)通過熔點(diǎn)、紅外光譜、核磁共振氫譜及質(zhì)譜等方式對目標(biāo)化合物進(jìn)行表征，涵蓋了有機(jī)化合物合成的整個(gè)研究過程，更有利于學(xué)生綜合素質(zhì)的培養(yǎng)。