【作 者】林源

Potrero醫(yī)療股份有限公司，海沃德市，加利福尼亞州，美國，94545

0 引言

醫(yī)療組合產品為眾多醫(yī)學問題提供了獨特的解決方案，但相對復雜的產品組成也帶來了監(jiān)管方面的挑戰(zhàn)。美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration,FDA）從20世紀70年代開始監(jiān)管組合產品的申報[1]，在過去50多年中積累了豐富的經驗，也進行了多次申報程序的改進，目前形成了相對清晰和完整的監(jiān)管方案。2022年1月，F(xiàn)DA發(fā)布了最新的關于組合產品上市前路徑指導原則文件[2]。文件給出當前FDA對于組合產品上市前審查原則的思考，提供了包括組合產品的定義，申請人和FDA、FDA內部機構之間關于組合產品監(jiān)管的溝通和協(xié)調，F(xiàn)DA對于組合產品上市前的審查，以及如何確定適當?shù)慕M合產品上市前申請路徑等宏觀的綜合性信息。而申請路徑的確認通常是組合產品上市前準備的第一步也是最重要的一步。下面結合此指導原則，針對組合產品上市前申請路徑進行深入分析。

1 組合產品的定義和涵蓋范圍

《聯(lián)邦食品藥品化妝品法案》[3]和《美國聯(lián)邦法規(guī)》[4]明確給出了醫(yī)療組合產品的定義，即兩種及以上藥品、醫(yī)療器械和/或生物制品組成的醫(yī)療產品。組合產品中包含的藥品、器械和生物制品被稱為組合產品的“組成部分”。

組合產品的涵蓋范圍：

（1）“單一實體”組合產品：由兩種及以上受監(jiān)管成分組成，以物理、化學或其他方式組合或混合的“單一實體”組合產品，包括作為單一實體生產的醫(yī)療器械/藥品、醫(yī)療器械/生物制品、生物制品/藥品或醫(yī)療器械/藥品/生物制品。例如預裝注射器或藥品洗脫支架。

（2）“共同包裝”組合產品：兩種及以上獨立產品“共同包裝”的組合產品，例如包括止血膠布和抗菌藥品的手術器械包或急救箱。

（3）與已批準產品“聯(lián)合使用”的組合產品：某種單獨包裝的待審批的醫(yī)療器械，藥品或生物制品，根據(jù)其研究計劃或使用說明，僅可與已經獲得批準的、特殊指定的醫(yī)療器械、藥品或生物制品一起使用。這兩種產品均是達到預期用途和治療效果的必要組成部分。在新產品批準后，已批準的產品需要根據(jù)用途、適應證和效果更新產品說明，以反映預期用途、劑型、強度、給藥途徑或劑量的顯著變化。例如光活化藥品，可與單獨指定的激光源一起治療皮膚疾病。

（4）其他“聯(lián)合使用”的組合產品：某單獨包裝的待審批醫(yī)療器械、藥物或生物制品，僅可與另一種特殊指定的待審批的醫(yī)療器械、藥品或生物制品一起使用。這兩種產品均是達到預期用途和治療效果的必需組成部分。

2 組合產品的監(jiān)管機構

組合產品的審批由三個審評中心參與，包括醫(yī)療器械和放射衛(wèi)生中心（Center for Devices and Radiological Health,CDRH）、藥品評估和研究中心（Center of Drug Evaluation and Research,CDER）和生物制品審評與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research,CBER）。組合產品的監(jiān)管要求源自適用于醫(yī)療器械、藥品和生物制品的法律法規(guī)要求，當它們是組合產品的組成部分時，將保持它們原有的監(jiān)管屬性[5]。組合產品的專門監(jiān)管規(guī)定通常旨在解決適用于醫(yī)療器械、藥品和生物制品組成部分的法律和監(jiān)管要求之間的重復和區(qū)別。

1990年以前，F(xiàn)DA沒有明確的組合產品監(jiān)管方法。當兩個或多個中心對組合產品負有審查責任并需考慮采用多套法規(guī)時，管轄權分配和審查流程等方面都存在不確定性。1990年，美國國會通過《安全醫(yī)療器械法案》[6]，要求組合產品上市前審查和監(jiān)管管轄權由指定的一個審評中心主導，并根據(jù)組合產品的首要作用方式（primary mode of action,PMOA）來確定管轄權的分配。首要作用方式是指該組合產品中的某個單一組成部分（醫(yī)療器械、藥品或生物制品）提供了的最重要的治療作用，即確定該組合產品在所有療效中起到最大貢獻的作用方式[3,7]。例如，如果醫(yī)療器械/生物制品組合產品的PMOA可歸因于生物制品，則負責此類生物制品上市前審查的中心將對組合產品的監(jiān)管具有主要管轄權。

為進一步提高組合產品審批的效率和質量，F(xiàn)DA依據(jù)《醫(yī)療器械使用者費用和現(xiàn)代化法案》[8]于2002年建立了組合產品辦公室（Office of Combination Products,OCP）。目前OCP的主要職責包括[9]：

（1）針對組合產品問題，作為FDA工作人員和行業(yè)的主要聯(lián)系人。

（2）制定指南、法規(guī)和標準操作程序，以明確組合產品法規(guī)。

（3）將產品分類為醫(yī)療器械、藥品、生物制品或組合產品，并指定相應的評審中心進行上市前審查和上市后安全監(jiān)督。

（4）通過監(jiān)督和協(xié)調多個審評中心，確保組合產品及時和有效的審查。

（5）監(jiān)督上市后安全性，以保護患者免受于目前市場上的組合產品相關的潛在健康風險。

（6）協(xié)助及時解決有關組合產品上市前審查的爭議。

（7）更新關于組合產品的協(xié)議、指導文件或實踐。

（8）就辦公室的行動和效果向國會提交年度報告。

（9）向FDA工作人員和受監(jiān)管行業(yè)提供關于組合產品監(jiān)管的培訓。

3 組合產品的上市前申請路徑的確認流程

3.1 單一上市前申請

《聯(lián)邦食品藥品化妝品法案》第503(g)(1)(B)和503(g)(6)節(jié)規(guī)定，F(xiàn)DA“應在適當?shù)那闆r下接受任何組合產品的單一上市前申請”[3]。當然，除非FDA確定單一申請是必要的，申請人可以選擇為組合產品的不同組成部分提交單獨的申請。FDA目前的想法是單一申請通常適用于組合產品，以簡化與FDA的監(jiān)管互動并避免多個申請可能引發(fā)的不必要重復。但是，跨標簽組合產品的組成部分通常允許單獨申請，在使用這種方法時，申請人應與兩個相關審評中心進行協(xié)調（并可能請求OCP協(xié)助），以促進有效、及時地考慮可能與每個組成部分以及它們的組合使用相關的問題。單一申請將簡化組合產品上市申請以及和FDA直接的溝通，并避免分開申請各組成部分時可能引起的不必要重復。單一申請應包括每個組成部分的資料，以便對每個組成成分進行安全性和有效性評估。

3.2 主審中心的確認

根據(jù)組合產品的首要作用方式，OCP將確定該組合產品的主審中心。組合產品的申請逐年上升，表1是對2015-2020年度各審評中心受理組合產品的匯總[10]，可以看到醫(yī)療器械和放射衛(wèi)生中心受理的申請數(shù)量占比最大，綜合6年數(shù)據(jù)，約為總體組合產品的65%。

表1 2015—2020年各審評中心受理的組合產品申請數(shù)量[n]Tab.1 Number of combination product applications accepted by each center from 2015 to 2020

3.2.1 產品屬性界定申請

產品屬性界定申請（Request for Designation,RFD）是FDA幫助申請人在提交上市申請之前認定產品屬性、分類和申請路徑的途徑，同樣也適用于當申請人對組合產品的管轄權不明確時，要求FDA評估和指定對產品具有主要管轄權的主審中心。申請人可以通過產品屬性界定申請獲得正式且具有約束力的管轄權決定。根據(jù)FDA的《行業(yè)和員工指南：如何撰寫屬性界定申請》[11]，產品屬性界定申請需以書面申請形式遞交，并包括以下信息，以幫助FDA評估組合產品的首要作用方式：

（1）發(fā)起人的身份，包括公司名稱和地址、設立登記號碼、公司聯(lián)系人和電話號碼。

（2）產品說明，包括產品的分類、名稱、組成部分、各組成部分目前的獲批情況、申請人與監(jiān)管機構之間有關將此產品的任何討論或協(xié)議、研發(fā)進展、制造過程（包括所有組成部分的來源）、擬定用途、已知作用方式、申請人對該產品最重要的治療作用的單一作用方式的建議以及該決定的依據(jù)、使用時間和期限、藥品或生物制品的劑量和給藥途徑以及相關產品及其監(jiān)管狀況等信息。

（3）申請人關于哪個審評機構應具有主要管轄權的建議。

OCP必須在收到RFD之內的5個工作日之內確認申請是否完整，并向申請人發(fā)送確認提交日期的通知，或通知申請人RFD未完成提交，并確定完成RFD提交所需的信息。OCP需在提交日期的60天內做出最終答復。如果在該時間段內未收到回復，則申請人在RFD中所建議的產品分類和主審中心即被采納。若申請人對結果有異議，需在收到確認信的15天內要求OCP重新考慮。

表2總結了2015—2020年度RFD接收和審批的情況[10,12-16]，可以看出材料不全的申請比例非常高，6年平均達到80%，而獲得最終確認結果的只有13.7%，比例相對較低。因此，申請人在準備申請時需要深入了解RFD的申請要求，如果有任何疑問可以在申請前聯(lián)系OCP進行溝通。

表2 2015—2020年度RFD接收和審批的情況[n]Tab.2 RFD receipt and approval status from 2015 to 2020

表3總結了2017—2020年度RFD審批的時間[10,14-16]，所有獲得結論的RFD全部在60天時限之內完成，且各年度完成時間基本一致。因此用60天作為預估RFD從收到確認提交日期的通知到獲得結論是比較準確的。

表3 2017—2020年度RFD審批時間Tab.3 RFD approval time from 2017 to 2020

3.2.2 產品屬性界定預申請

自2002年12月24日成立以來，OCP一直為申請人在產品開發(fā)的不同階段提供幫助。申請人經常尋求OCP反饋，以了解他們的醫(yī)療產品是否將作為醫(yī)療器械、藥品、生物制品或組合產品進行監(jiān)管，以及哪個監(jiān)管中心（CDRH、CDER或CBER）將對其進行監(jiān)管。申請人可以通過兩種方式從OCP接收此類反饋，一種是提交RFD，另一種靈活的選擇是向OCP提交咨詢請求而得到初步的不具有約束力的管轄權評估。隨著時間的推移，申請人越來越傾向于使用這種非正式的方式獲取反饋。同時，F(xiàn)DA也希望提高該非正式流程的透明度和一致性，于是在2016年開始正式實施產品屬性界定預申請（Pre-RFD），并于2018年發(fā)布了“產品屬性界定預申請指南”[17]。該指南為申請人提供了清晰的結構化流程和明確的申請建議，還提供了FDA工作人員審查Pre-RFD的流程，申請人從OCP接收反饋的一般時間表，以及安排與Pre-RFD相關的會議。如果申請人對Pre-RFD的申請有任何疑問，F(xiàn)DA鼓勵申請人在提交Pre-RFD之前與OCP聯(lián)系和溝通。雖然對產品分類和管轄權分配的Pre-RFD沒有規(guī)定的回復時間，但是，OCP會嘗試在與RFD相同的時間范圍內（即60天內）回復。由于Pre-RFD的靈活性，申請人對其的利用率高于RFD，圖1所示為2017—2020年度RFD與Pre-RFD提交數(shù)量的對比。

圖1 2017—2020年度RFD與Pre-RFD提交數(shù)量的對比Fig.1 Comparison of RFD and Pre-RFD submissions from 2017 to 2020

Pre-RFD可在任何時候進行提交，尤其在研發(fā)早期，產品分類或主審中心不清晰或存在爭議時，F(xiàn)DA的指導信息將有助于申請人提前做出合理的決策。當然，如果產品有明確規(guī)定的分類和管轄權分配，則不需要Pre-RFD。OCP在其網(wǎng)站上會不定時公布一些常見的組合產品示例，包括藥物洗脫支架等，為申請人提供實用的參考信息[18]。

4 組合產品的上市前申請路徑

4.1 醫(yī)療器械主導型組合產品

醫(yī)療器械主導型組合產品通過上市批準（premarket approval,PMA）、新型醫(yī)療器械分類申請（De Novo）以及上市前通知（510(k)）來進行上市前申請。

4.1.1 上市批準

Ⅲ類醫(yī)療器械一般都必須在上市前獲得上市批準（PMA），醫(yī)療器械主導型組合產品也不例外。PMA的材料應包含可以充分證明組合產品整體安全性和有效性的數(shù)據(jù)。在批準或拒絕 PMA之前，相關的FDA咨詢委員會可以在公開會議上審查PMA，并向FDA提供是否應批準該申請的建議。

4.1.2 新型醫(yī)療器械分類申請（De Novo）

FDA沒有分類過的醫(yī)療器械自動劃歸Ⅲ類醫(yī)療器械。如申請人有異議，認為產品應該分類為I或Ⅱ類，可提交新型醫(yī)療器械分類申請（De Novo）。如果申請人能證明其產品符合《聯(lián)邦食品藥品化妝品法案》第513(a)中的標準[19]，F(xiàn)DA會批準其分類要求，并發(fā)出產品分類的書面證明。如果產品不符合I類或Ⅱ類醫(yī)療器械的規(guī)定，則新分類申請被拒絕，該產品仍被歸類為Ⅲ類，必須經過PMA批準流程。

4.1.3 上市前通知（510(k)）

上市前通知（510(k)）的審核標準是待審批產品與已上市的對比產品具有等效性。盡管如此，安全性和有效性是510(k)審查過程中滿足等效性的基礎。510(k)根據(jù)《聯(lián)邦食品藥品化妝品法案》第513(i)節(jié)[19]的規(guī)定來確定實質等效：待審批產品與對比產品具有相同預期用途和技術特征，或與對比產品具有相同預期用途，技術特征雖然不完全相同，但提交給FDA的信息能證明待審批產品與對比產品一樣安全有效。通常，單一醫(yī)療器械不能用作醫(yī)療器械主導組合產品的對比產品。

4.2 藥品主導型組合產品

新藥申請（new drug application,NDA）和簡略新藥申請（abbreviated new drug application,ANDA）通常適用于藥品主導型組合產品的上市申請。

4.2.1 新藥申請

新藥申請（NDA）是創(chuàng)新藥品主導組合產品比較常見的申請途徑。藥品主導型組合產品的NDA必須包含證明產品在提議的使用說明中所規(guī)定、推薦或建議的內容的安全性和有效性。《聯(lián)邦食品藥品化妝品法案》第505節(jié)[20]描述了兩種類型的NDA。505(b)(1)申請也稱為獨立 NDA，包含由申請人、或為申請人進行研究所獲得的，或申請人有權參考或使用的安全性和有效性調查的完整報告。505(b)(2)申請同樣需要包含有關安全性和有效性調查的完整報告，但有一些批準所需的安全性或有效性信息來自非申請人，或為非申請人進行的研究，并且申請人沒有獲得資料的參考權或使用權。

4.2.2 簡略新藥申請

仿制藥主導的組合產品如果與已上市的對照藥（reference listed drug,RLD）具有相同的活性成分、藥物劑型、給藥劑量和途徑、使用條件以及使用說明（允許一定許可范圍內的差異），則簡略新藥申請（ANDA）是適當?shù)纳暾埻緩?。ANDA必須包含足夠的信息來證明待審批產品與RLD具有生物等效性，并且確保產品的特性、強度、質量和純度。ANDA申請人無需提供獨立證據(jù)來確定待審批產品的安全性和有效性，ANDA依賴于FDA對RLD安全有效的確認。藥品主導的組合產品的ANDA應充分證明非主導成分與藥品成分的最終配方兼容。雖然FDA并不期望待審批的仿制藥組合產品與其RLD在所有方面都是相同的，但應充分分析待審批的仿制藥組合產品與其 RLD之間的任何差異，并進行科學論證，否則可能無法獲得ANDA的批準。

4.3 生物制品主導型組合產品

美國《公共衛(wèi)生服務法》規(guī)定，生物制品主導型組合產品需要通過生物制品許可證申請（biologics license applications,BLA）的途徑獲得上市許可。BLA有兩種：351(a)BLA（即“獨立”BLA）和351(k)BLA（“生物類似藥”或“可互換”生物制品BLA）[21]。

4.3.1 351(a)BLA

生物新藥為主導的組合產品通常適用于351(a)BLA。這類產品主要包括：與基因療法結合的特殊輸送導管、預裝注射器中的疫苗和自動注射器中的蛋白產品。BLA必須證明生物產品是安全、純凈和有效的，并且制造、加工、包裝和保存生物產品的設施必須能達到確保生物產品保持安全、純凈和有效的標準。

4.3.2 351(k)BLA

351(k)BLA通常適用于以“生物類似藥”或“可互換”生物制品為主導的組合產品?！豆残l(wèi)生服務法》第351(k)節(jié)規(guī)定待審批產品應被證明與FDA批準的對比產品具有生物相似性或可互換性。生物相似性被定義為待審批產品與對比產品高度相似（盡管臨床非活性成分存在微小差異），并且兩種產品在安全性、純度和效力方面沒有臨床意義的差異。為了滿足互換性標準，申請人必須證明其產品與對比產品具有生物相似性，并且必須進一步證明該產品可以在任何給定患者中產生與對比產品相同的臨床結果。對于向個人給藥不止一次的產品，兩種產品之間交替使用或轉換使用的安全性和有效性降低的風險不大于沒有這種交替或轉換使用的情況。

關于組合產品生物相似性的證明，《生物藥開發(fā)生物藥價格競爭與創(chuàng)新法案》行業(yè)問答指南的Q.I.4指出，與待審批的生物類似藥產品一起使用的輸送裝置的一些設計差異可能是允許的[22]。例如，對比產品是一種以瓶裝形式獲得批準的生物制品，而待審批的生物仿制藥產品的輸送裝置是預裝注射器或自動注射器，只要待審批產品符合法定生物相似性的標準，就是可以獲得批準的。

5 展望

FDA對于現(xiàn)有組合產品的監(jiān)管已經日臻成熟，但隨著科學技術的發(fā)展，創(chuàng)新型組合產品不斷刷新現(xiàn)有組合產品的概念，例如數(shù)字化藥物，由算法控制的給藥系統(tǒng)，帶有活細胞的植入器械等，都將對監(jiān)管提出新的挑戰(zhàn)。隨著組合產品復雜程度的提高，產品屬性的界定也將保持其監(jiān)管難點的地位。有研究人員提出在PMOA的基礎上增加新的變量（主要使用意圖，primary intended use,PIU）來提高產品屬性的可預測性[23]。相信FDA會不斷引入新的研究結果和技術，進一步提高監(jiān)管的效率。FDA也一直鼓勵組合產品的申請人在產品研發(fā)早期進行受理前的交流和討論，以幫助申請人了解在申報準備中需要關注的問題，采用適當?shù)难邪l(fā)策略。2021年全球醫(yī)療組合產品市場價值為1 181.3億美元，預計到2030年市場規(guī)模將達到2 519億美元，復合年增長率為 8.8%[24]。這是一個機遇與挑戰(zhàn)并存的市場，相信在新技術的推動下，組合產品將在提高醫(yī)療效率和解決臨床難題等方面發(fā)揮更大的作用。