【作 者】李曉，張欣濤，郝擎，朱炯，洪偉

1 中國(guó)食品藥品檢定研究院，北京市，102629

2 上海市醫(yī)療器械檢驗(yàn)研究院，上海市，201318

0 引言

體外診斷試劑是指按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑，包括在疾病的預(yù)測(cè)、預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測(cè)、預(yù)后觀察和健康狀態(tài)評(píng)價(jià)的過(guò)程中，用于人體樣本體外檢測(cè)的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等產(chǎn)品。可以單獨(dú)使用，也可以與儀器、器具、設(shè)備或者系統(tǒng)組合使用[1]。除血液篩查和采用放射性核素標(biāo)記的體外診斷試劑外，均按照醫(yī)療器械類(lèi)別進(jìn)行監(jiān)管。

隨著臨床醫(yī)學(xué)、生物工程學(xué)、電子科學(xué)等學(xué)科的發(fā)展以及新的檢驗(yàn)技術(shù)相互滲透和自動(dòng)化儀器的應(yīng)用，檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)得到迅速發(fā)展[2]。同時(shí)，我國(guó)醫(yī)療水平不斷提高，對(duì)臨床診斷的需求持續(xù)增長(zhǎng)，體外診斷試劑作為檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，在現(xiàn)代醫(yī)療體系中發(fā)揮著不可替代的作用，堪稱(chēng)“醫(yī)生的眼睛”，其質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性直接關(guān)系到人民群眾的切身利益[3]。

由于體外診斷試劑在臨床的廣泛應(yīng)用，決定其必須接受更加嚴(yán)格的監(jiān)管。一直以來(lái)，為助力體外診斷行業(yè)科學(xué)監(jiān)管，提升我國(guó)體外診斷試劑質(zhì)量水平，國(guó)家醫(yī)療器械抽檢都十分關(guān)注體外診斷試劑的質(zhì)量狀況。通過(guò)整理2020年國(guó)家醫(yī)療器械抽檢中體外診斷試劑的檢驗(yàn)結(jié)果，并進(jìn)一步研究分析，以期幫助企業(yè)找到最需關(guān)注的不合格產(chǎn)生原因，規(guī)范生產(chǎn)體系管理，保障產(chǎn)品質(zhì)量。

1 2020年體外診斷試劑抽檢情況

1.1 抽檢結(jié)果

2020年國(guó)家醫(yī)療器械抽檢共抽取體外診斷試劑11個(gè)品種，245批次。經(jīng)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)1個(gè)品種4批次不合格，均為惡性瘧原蟲(chóng)抗原檢測(cè)試劑盒（膠體金法），不合格檢出率為1.6%。抽檢的體外診斷試劑整體質(zhì)量較好。

本次抽檢共涉及5個(gè)管理類(lèi)別為二類(lèi)、6個(gè)管理類(lèi)別為三類(lèi)的體外診斷試劑品種。其中，二類(lèi)品種均有各自的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，且均為推薦性；三類(lèi)品種中僅有1個(gè)品種有其行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，且為推薦性。本次抽檢品種聚焦在生化篩查領(lǐng)域，充分考慮了產(chǎn)品臨床使用的頻率，均用于日常體檢中檢查率較高的健康指標(biāo)的檢測(cè)。其中，三類(lèi)品種還側(cè)重于對(duì)國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)管醫(yī)療器械目錄中品種的考察。具體情況如表1所示。

1.2 探索性研究結(jié)果

1.2.1 采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行探索性研究的結(jié)果

體外診斷試劑的校準(zhǔn)品或質(zhì)控品定值的溯源性必須通過(guò)已有的、可靠的參考方法和/或參考物質(zhì)作為標(biāo)準(zhǔn)。因此除了使用企業(yè)提供的輔助材料進(jìn)行監(jiān)督檢驗(yàn)之外，2020年國(guó)家醫(yī)療器械抽檢還對(duì)kras基因突變檢測(cè)試劑盒、梅毒螺旋體抗體檢測(cè)試劑盒（免疫層析法）、人類(lèi)EGFR基因突變檢測(cè)試劑盒等6個(gè)體外診斷試劑品種的有關(guān)項(xiàng)目采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行探索性研究。經(jīng)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)不合格檢出率較低的檢驗(yàn)項(xiàng)目為：kras基因突變檢測(cè)試劑盒的準(zhǔn)確性、特異性、檢測(cè)限，不合格檢出率均為0%；梅毒螺旋體抗體檢測(cè)試劑盒（免疫層析法）的陰性參考品符合率、最低檢出限、重復(fù)性，不合格檢出率均為0%；人類(lèi)EGFR基因突變檢測(cè)試劑盒的檢測(cè)限，不合格檢出率為0%；人類(lèi)B-raf基因突變檢測(cè)試劑盒的準(zhǔn)確性，不合格檢出率為0%。此外，還發(fā)現(xiàn)部分品種的檢驗(yàn)項(xiàng)目存在不合格，分別為：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測(cè)定試劑盒的重復(fù)性，不合格檢出率為6.3%；梅毒螺旋體抗體檢測(cè)試劑盒（免疫層析法）的陽(yáng)性參考品符合率，不合格檢出率為14.7%，乳酸脫氫酶檢測(cè)試劑的準(zhǔn)確度，不合格檢出率為16.0%。具體情況如表2所示。

表2 監(jiān)督檢驗(yàn)不合格檢出率與采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)時(shí)不合格檢出率Tab.2 The unqualified detection rate of supervision and inspection and the unqualified detection rate of unified reference materials

1.2.2 采用不同參考品進(jìn)行探索性研究的結(jié)果

對(duì)低密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑（盒）、鐵蛋白測(cè)定試劑盒（免疫比濁法）等2個(gè)品種的有關(guān)項(xiàng)目采用不同參考品進(jìn)行探索性研究。經(jīng)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于低密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑（盒），依照YY/T 1253—2015行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)采用三種不同的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)對(duì)各批次產(chǎn)品進(jìn)行準(zhǔn)確性檢測(cè)，采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品A測(cè)試，不合格檢出率為22.0%；采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品B測(cè)試，不合格檢出率為75.0%；采用RANDOX質(zhì)控品測(cè)試，不合格檢出率為33.3%。對(duì)于鐵蛋白測(cè)定試劑盒（免疫比濁法），依照YY/T 1456—2016行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)抽檢的試劑盒的準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)價(jià)。采用國(guó)家參考品檢驗(yàn)，8批次產(chǎn)品中有5批次準(zhǔn)確性試驗(yàn)無(wú)法達(dá)到要求，不合格檢出率為62.5%。采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)檢驗(yàn)，8批次產(chǎn)品中有4批次準(zhǔn)確性試驗(yàn)無(wú)法達(dá)到要求，不合格檢出率為50.0%。

1.2.3 采用其他方式開(kāi)展探索性研究的結(jié)果

對(duì)惡性瘧原蟲(chóng)抗原檢測(cè)試劑盒（膠體金法）、亞甲基二氧基甲基苯丙胺檢測(cè)試劑盒（膠體金法）、補(bǔ)體C3測(cè)定試劑盒（免疫比濁法）等3個(gè)品種的陽(yáng)性干擾、穩(wěn)定性、準(zhǔn)確度等項(xiàng)目進(jìn)行探索性研究。經(jīng)檢驗(yàn)，惡性瘧原蟲(chóng)抗原檢測(cè)試劑盒（膠體金法）7批次產(chǎn)品均可檢出惡性瘧原蟲(chóng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)株，除含有惡性瘧原蟲(chóng)抗原檢測(cè)線外，均可檢測(cè)其他瘧原蟲(chóng)。一家企業(yè)可檢測(cè)出間日瘧原蟲(chóng)，一家企業(yè)可檢測(cè)4種瘧原蟲(chóng)但不能區(qū)分4種瘧原蟲(chóng)；亞甲基二氧基甲基苯丙胺檢測(cè)試劑盒（膠體金法）全部10批次產(chǎn)品均具有較強(qiáng)的抗干擾性能。在考查企業(yè)參考品濃度的準(zhǔn)確性時(shí)，發(fā)現(xiàn)7個(gè)企業(yè)參考品中有2個(gè)濃度相對(duì)較小，1個(gè)濃度偏差較大。溫度對(duì)樣品的影響不明顯，高濕條件對(duì)樣品影響較大；補(bǔ)體C3測(cè)定試劑盒（免疫比濁法），采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)檢測(cè)準(zhǔn)確度，實(shí)測(cè)值與標(biāo)示值的相對(duì)偏差在±5%范圍內(nèi)的生產(chǎn)廠家共有15家，相對(duì)偏差在±10%范圍內(nèi)的生產(chǎn)廠家共有22家，相對(duì)偏差在±15%范圍內(nèi)的生產(chǎn)廠家共有26家，有1家相對(duì)偏差超過(guò)20%。

2 發(fā)現(xiàn)問(wèn)題原因分析

2.1 原材料管理不科學(xué)

對(duì)于體外診斷試劑而言，原材料尤其是核心原材料質(zhì)量直接決定著產(chǎn)品的質(zhì)量[4]，良好的原材料采購(gòu)控制程序是產(chǎn)品質(zhì)量的首要保障。由于企業(yè)對(duì)原材料的選擇、控制、驗(yàn)收不科學(xué)，導(dǎo)致產(chǎn)生質(zhì)量問(wèn)題：①選擇原材料時(shí)，未結(jié)合體外診斷試劑產(chǎn)品本身的性質(zhì)特點(diǎn)做充分的科學(xué)研究。以免疫學(xué)方法的體外診斷試劑為例，抗原抗體的配對(duì)篩選過(guò)程可能涉及眾多的“抗體-抗體”“抗原-抗體”配對(duì)情況。通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證適用于產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的原材料，最終的篩選結(jié)果可能僅為其中一種或者兩種組合，且原材料僅使用一次，其來(lái)源也各不相同。企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量體系要求建立完整的采購(gòu)溯源鏈，但實(shí)際存在鏈條數(shù)據(jù)信息不完整的情況。②不具備對(duì)原材料控制檢驗(yàn)的能力，無(wú)法保證后續(xù)工序的安全性和有效性。③未科學(xué)制訂原材料驗(yàn)收制度，對(duì)于存在安全風(fēng)險(xiǎn)的原材料，不具備相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施[5-6]。

2.2 參考品配制存在漏洞

體外診斷試劑中參考品用于校準(zhǔn)測(cè)量系統(tǒng)，評(píng)價(jià)測(cè)量程序或?yàn)椴牧腺x值，是實(shí)現(xiàn)體外診斷試劑臨床監(jiān)測(cè)及監(jiān)督檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確一致的主要工具，也是保證量值有效的計(jì)量實(shí)物標(biāo)準(zhǔn)。在實(shí)際應(yīng)用中，參考品配制存在的不足主要有以下幾方面：①部分企業(yè)可能對(duì)參考品配制的職責(zé)的權(quán)限不明確，相關(guān)文件、記錄不完善，無(wú)法保證配制方法的有效運(yùn)行。②部分企業(yè)可能對(duì)配制參考品時(shí)使用的輔料管理不當(dāng)，同時(shí)，對(duì)于物料來(lái)源變更時(shí)，未對(duì)試樣重新評(píng)估，也未進(jìn)行工藝驗(yàn)證。③企業(yè)建立的參考品制備工藝研究及反應(yīng)體系，但實(shí)際配制時(shí)可能由于稱(chēng)量誤差、計(jì)算錯(cuò)誤、配制方法錯(cuò)誤等導(dǎo)致參考品準(zhǔn)確度不佳，或者對(duì)全效期的穩(wěn)定性驗(yàn)證、研究不充分，從而影響參考品質(zhì)量[7]。

2.3 標(biāo)準(zhǔn)理解不透徹

部分企業(yè)存在對(duì)體外診斷試劑標(biāo)準(zhǔn)理解不透徹的現(xiàn)象。主要包括：①個(gè)別企業(yè)的產(chǎn)品技術(shù)要求存在漏項(xiàng)，如kras基因突變檢測(cè)試劑盒特異性項(xiàng)目未設(shè)置對(duì)試劑盒檢測(cè)范圍外基因突變樣本。②部分專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)不規(guī)范，如“檢測(cè)限”項(xiàng)目描述成“選擇性”，未在條款中明確可以檢出的最低突變頻率。③部分企業(yè)的產(chǎn)品技術(shù)要求與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不一致或低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。如乳酸脫氫酶測(cè)定試劑（盒）的產(chǎn)品技術(shù)要求基本上可以按照行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)立檢驗(yàn)項(xiàng)目，但部分企業(yè)產(chǎn)品技術(shù)要求中的檢驗(yàn)要求、檢驗(yàn)方法與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不一致；發(fā)現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測(cè)定試劑盒部分企業(yè)的產(chǎn)品技術(shù)要求中，線性項(xiàng)目低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

2.4 說(shuō)明書(shū)管理不重視

此次發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題還包括部分企業(yè)對(duì)說(shuō)明書(shū)管理不重視。如：①補(bǔ)體C3測(cè)定試劑盒（免疫比濁法），部分企業(yè)說(shuō)明書(shū)上的產(chǎn)品名稱(chēng)與產(chǎn)品技術(shù)要求、注冊(cè)證上的名稱(chēng)有差異，可能由于企業(yè)出廠檢驗(yàn)敷衍導(dǎo)致。此外，還存在說(shuō)明書(shū)與產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)存在不一致的情況，可能為企業(yè)注冊(cè)時(shí)未對(duì)說(shuō)明書(shū)和產(chǎn)品技術(shù)要求內(nèi)容進(jìn)行嚴(yán)格把控。②人類(lèi)B-raf基因突變檢測(cè)試劑盒，部分企業(yè)的外包裝標(biāo)識(shí)及產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的注冊(cè)證號(hào)不一致，說(shuō)明企業(yè)的質(zhì)量控制意識(shí)薄弱，管理存在欠缺，忽略對(duì)標(biāo)識(shí)和說(shuō)明書(shū)內(nèi)容的審查。

3 建議

3.1 體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)

風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于產(chǎn)品研制、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用全過(guò)程中。建議企業(yè)建立完整的量值溯源體系，并應(yīng)當(dāng)溯源到可靠的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或者國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，從而控制產(chǎn)品質(zhì)量，減小檢驗(yàn)結(jié)果差異性和偏離值。同時(shí)，采取有力措施保證質(zhì)量管理體系的運(yùn)轉(zhuǎn)，切實(shí)加強(qiáng)對(duì)企業(yè)不同環(huán)節(jié)、不同部門(mén)的約束[8]。建議體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)強(qiáng)化產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)，切實(shí)履行質(zhì)量安全主體責(zé)任，主動(dòng)分析研判產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)和成因，完成風(fēng)險(xiǎn)控制和消除，對(duì)于已經(jīng)上市銷(xiāo)售的產(chǎn)品進(jìn)行召回，完成質(zhì)量管理體系的整改，特別是對(duì)于國(guó)抽不合格產(chǎn)品的產(chǎn)生原因，應(yīng)當(dāng)及時(shí)制訂整改方案并實(shí)施[9]。同時(shí)，還建議體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)重視與監(jiān)管部門(mén)的溝通，真正建立、保持、提升出廠檢驗(yàn)?zāi)芰Α?/p>

3.2 規(guī)范產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)管理

體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)方法、對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的解釋、注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)使用者正確操作、臨床醫(yī)生準(zhǔn)確理解和合理應(yīng)用試驗(yàn)結(jié)果的重要技術(shù)性文件。由于體外診斷試劑產(chǎn)品專(zhuān)業(yè)跨度大、方法學(xué)多樣、臨床預(yù)期用途各異，產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)內(nèi)容不盡相同。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及臨床預(yù)期用途編寫(xiě)說(shuō)明書(shū)，以便關(guān)注者獲取準(zhǔn)確信息。建議體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)規(guī)范措辭、統(tǒng)一術(shù)語(yǔ)、完善內(nèi)容描述，確保產(chǎn)品隨附說(shuō)明書(shū)與產(chǎn)品技術(shù)要求、備案說(shuō)明書(shū)一致。

3.3 監(jiān)管部門(mén)加強(qiáng)監(jiān)督檢查力度

建議監(jiān)管部門(mén)持續(xù)壓實(shí)企業(yè)主體責(zé)任，針對(duì)抽檢發(fā)現(xiàn)問(wèn)題較多的品種和企業(yè)，加大監(jiān)督檢查的力度和頻次，對(duì)抽檢不合格的企業(yè)，監(jiān)督其完成整改，必要時(shí)開(kāi)展跟蹤抽檢。重視體外診斷試劑抽檢提示的質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)，各級(jí)監(jiān)管部門(mén)應(yīng)當(dāng)及時(shí)調(diào)查處理，加強(qiáng)對(duì)企業(yè)的監(jiān)督指導(dǎo)，采取切實(shí)有效的措施，強(qiáng)化后續(xù)監(jiān)管。

3.4 監(jiān)管部門(mén)持續(xù)做好審評(píng)指導(dǎo)與標(biāo)準(zhǔn)宣貫

審評(píng)審批與上市后監(jiān)管是互相聯(lián)系的有機(jī)整體，在強(qiáng)化上市后監(jiān)管體系建設(shè)的同時(shí)，也要遵循質(zhì)量與效率并重的原則，持續(xù)優(yōu)化審評(píng)機(jī)制，厘清審評(píng)各環(huán)節(jié)概念，統(tǒng)一科學(xué)審評(píng)理念，做好審評(píng)指導(dǎo)[10]。此外，標(biāo)準(zhǔn)作為規(guī)范性文件，為各類(lèi)活動(dòng)或其結(jié)果提供規(guī)則和指南。建議監(jiān)管部門(mén)在體外診斷試劑標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布之后，及時(shí)開(kāi)展標(biāo)準(zhǔn)宣貫，提高標(biāo)準(zhǔn)使用率，推進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施，更好地發(fā)揮其應(yīng)有作用[11]。

4 結(jié)語(yǔ)

相比于有源、無(wú)源醫(yī)療器械，體外診斷試劑由于其復(fù)雜的研發(fā)技術(shù)和嚴(yán)格的儲(chǔ)運(yùn)條件，以及關(guān)系到臨床醫(yī)生的診斷，病人的用藥治療等方面，是極為特殊的一種醫(yī)療器械[12]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大幕的拉開(kāi)，相關(guān)的診斷技術(shù)將快速發(fā)展，體外診斷試劑的產(chǎn)品質(zhì)量將會(huì)受到公眾的持續(xù)關(guān)注和監(jiān)督。抽檢作為上市后產(chǎn)品監(jiān)管的有效手段，可以發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、提供線索、促進(jìn)整改引發(fā)反思。但是，安全優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品不是通過(guò)檢驗(yàn)得來(lái)的，而是通過(guò)企業(yè)設(shè)計(jì)研發(fā)生產(chǎn)出來(lái)的。通過(guò)分析歸納2020年國(guó)家醫(yī)療器械抽檢結(jié)果，提煉出發(fā)現(xiàn)主要問(wèn)題背后的成因，并提出針對(duì)性建議，供企業(yè)和監(jiān)管部門(mén)參考。希望體外診斷試劑從業(yè)人員重視質(zhì)量狀況，進(jìn)一步提升體外診斷試劑產(chǎn)業(yè)水平，保障公眾用械安全，為醫(yī)療器械全生命周期管理做出貢獻(xiàn)。