朱曉瑩，黃劍

(廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理診斷與研究中心，廣東 湛江 524001)

2021年癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，2014—2018年肺癌致死率約占癌癥總死亡率的46%，但仍位于癌癥死亡譜的第一位[1]。在肺部的惡性腫瘤中，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占85%[2]，近年來靶向藥及免疫抑制劑的出現(xiàn)，肺癌患者的治療選擇越來越多，NSCLC的2年生存率從34%升高至42%[3-4]，肺癌治療效果的改善加快了肺癌防治的進(jìn)程，并大幅度降低了肺癌死亡率。

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是肺癌患者最常見的突變基因之一，該基因位于7p12染色體上，由28個(gè)外顯子和27個(gè)內(nèi)含子組成，亞洲攜帶EGFR基因突變患者占NSCLC患者的40%～60%[5]，其主要突變類型是19號(hào)外顯子缺失突變(19-Del)和21號(hào)外顯子點(diǎn)突變(21-L858R)，這兩種突變稱為經(jīng)典突變，約占EGFR基因突變的80%，并對(duì)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhi-bitor，TKI)治療敏感[6]。EGFR 20號(hào)外顯子插入突變(EGFR exon 20 insertion mutation,EGFR ex20ins)是最常見的罕見突變，發(fā)生率為4%～10%[7]。EGFR ex20ins好發(fā)于女性、不吸煙的肺腺癌患者[8]。然而，這種突變屬TKI非敏感突變，對(duì)TKI治療效果較差，且原因尚不明確[9]。迄今為止，尚無EGFR ex20ins NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案或共識(shí)[10]。隨著近年EGFR突變型肺癌治療的發(fā)展，EGFR罕見突變已成為新藥研發(fā)的重要靶點(diǎn)，尤其是罕見突變中的相對(duì)高頻突變——EGFR ex20ins，迫切需要制訂針對(duì)該罕見突變的有效系統(tǒng)治療方案?，F(xiàn)結(jié)合EGFR ex20ins的分子結(jié)構(gòu)，對(duì)目前EGFR ex20ins的一線治療方案予以綜述，以期為今后EGFR ex20ins NSCLC治療方案的選擇及優(yōu)化提供依據(jù)。

1 EGFR ex20ins分子結(jié)構(gòu)及耐藥機(jī)制

EGFR是細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶家族的一部分，通過控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和凋亡[11]。這些跨膜受體以單體的形式存在于細(xì)胞膜表面，與表皮生長因子、表觀調(diào)節(jié)素和轉(zhuǎn)化生長因子-α等配體以同二聚體或異二聚體的形式結(jié)合[12]。與大多數(shù)酪氨酸激酶一樣，EGFR激酶結(jié)構(gòu)域在非活性構(gòu)象和活性構(gòu)象之間處于平衡狀態(tài)[13]?；钚约っ笭顟B(tài)允許磷酸從ATP轉(zhuǎn)移到肽底物，而肽底物控制下游信號(hào)。當(dāng)EGFR發(fā)生突變時(shí)，通過改變其空間結(jié)構(gòu)，即在沒有配體結(jié)合的情況下，EGFR信號(hào)通路也會(huì)被激活，并通過下游的促增殖和抗凋亡信號(hào)(磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/促分裂原活化的蛋白激酶等)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[14]。EGFR抑制劑TKI可阻斷酪氨酸激酶胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而阻止觸發(fā)下游信號(hào)通路的磷酸化活性。

EGFR ex20ins對(duì)TKI治療效果較差，這與其特殊的結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。EGFR ex20ins主要包括插入突變、T790M突變及S768I點(diǎn)突變，其中20號(hào)外顯子主要負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄包括由D761-M766氨基酸構(gòu)成的C螺旋以及由A767-C775氨基酸構(gòu)成的C螺旋后環(huán)[15]，現(xiàn)已明確的EGFR ex20ins的位置見圖1。EGFR的α-C螺旋作為調(diào)節(jié)元件，能從外(非活性構(gòu)象)旋轉(zhuǎn)至內(nèi)(活性構(gòu)象)，當(dāng)一個(gè)激酶結(jié)構(gòu)域的α-C葉與另一個(gè)激酶結(jié)構(gòu)域的N-葉結(jié)合，形成一個(gè)不對(duì)稱的二聚體時(shí)，將C螺旋推入內(nèi)部的活性位置，導(dǎo)致EGFR成為激活狀態(tài)[16-17]。EGFR 20號(hào)外顯子包括點(diǎn)突變及插入突變。EGFR ex20ins是基于3～21堿基對(duì)的框內(nèi)插入，導(dǎo)致EGFR的C螺旋和磷酸結(jié)合環(huán)明顯轉(zhuǎn)移到藥物結(jié)合口袋中，C螺旋被推入永久活性構(gòu)象，并限制了藥物結(jié)合口袋的大小，這種空間障礙導(dǎo)致TKI無法進(jìn)入這種活性構(gòu)象域中發(fā)揮治療作用，也不會(huì)增加對(duì)TKI的親和力[18-19]。與EGFR 20號(hào)外顯子T790M突變不同，T790M突變被認(rèn)為是獲得性耐藥的一種主要機(jī)制，目前可以用第三代TKI抑制劑奧西替尼治療，而EGFR ex20ins與靶向治療的原發(fā)耐藥性和預(yù)后不良有關(guān)。因此，EGFR ex20ins NSCLC對(duì)第一代、第二代靶向藥不敏感(A763_Y764insFQEA除外)。

2 EGFR ex20ins NSCLC的治療現(xiàn)狀

EGFR ex20ins的方式多樣，插入位置可能影響藥物與ATP的結(jié)合，該罕見突變獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)使其對(duì)TKI具有耐藥性，目前針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物正處于研發(fā)及臨床試驗(yàn)中，且尚無針對(duì)該罕見突變的有效治療方法。臨床上，化療常作為EGFR ex20ins NSCLC患者的一線治療，也有患者使用TKI治療，與經(jīng)典突變相比，一線TKI(第一代、第二代TKI)靶向治療EGFR ex20ins NSCLC[除了特定的突變類型(如A763_Y764insFQEA)]的療效不佳。近年來，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)Amivantamab(JNJ-372)和Mobocertinib(TAK-788)用于EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的靶向治療，但療效仍欠佳[20]。隨著研究的不斷深入，可供臨床選擇的EGFR ex20ins NSCLC的治療藥物不斷出現(xiàn)，現(xiàn)就臨床不同一線治療方案總結(jié)如下。

2.1TKI靶向治療 第一代TKI是最早出現(xiàn)的肺癌靶向治療藥物，主要包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?，其以可逆的共價(jià)鍵形式與ATP競爭性結(jié)合EGFR。第一代TKI用于治療經(jīng)典EGFR突變患者，具有良好的緩解率及反應(yīng)率。大量回顧性研究顯示，第一代TKI作為一線用藥治療大多數(shù)EGFR ex20ins NSCLC的效果不佳，治療后患者的無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為2.0～6.0個(gè)月、總生存期(overall survival，OS)為9.7～16.7個(gè)月，其中攜帶EGFR ex20ins特殊突變位點(diǎn)A763_Y764insFQEA的NSCLC患者對(duì)第一代TKI有較好的反應(yīng)，有效率為73%，疾病控制率為91%，中位OS為24.0個(gè)月[21-25]，但其療效還需要大樣本隊(duì)列研究的評(píng)估。第一代TKI在敏感型EGFR突變NSCLC患者的一線治療中有重要地位，是治療EGFR突變的一線治療藥物，患者PFS為9.9～13.7個(gè)月，且第一代TKI作為一線藥物治療晚期肺腺癌的中位PFS(median PFS，mPFS)較二線藥物更長[26-27]。

注：EGFR為表皮生長因子受體，Extracellular domain為胞外配體結(jié)合區(qū)，Transmenbrane domain為跨膜結(jié)構(gòu)域，Tyrosine kinase domain為酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，Regulatory tail為調(diào)控域，C-helix為C螺旋，Loop following C-helix為C螺旋后環(huán)，InsX為殘基內(nèi)所有已知的插入

第二代EGFR TKI有阿法替尼與達(dá)克替尼，主要在半胱氨酸殘基(C797)上與EGFR形成不可逆的共價(jià)相互作用，與第一代靶向藥相比，第二代靶向藥的不良反應(yīng)較嚴(yán)重。研究數(shù)據(jù)表明，第二代EGFR TKI的活性相對(duì)較廣，與第一代或第三代TKI相比，阿法替尼在治療罕見突變方面仍具有優(yōu)勢，對(duì)罕見突變的療效，客觀緩解率(objective response rate，ORR)為50.0%，治療失敗時(shí)間為11.7個(gè)月[28]。Lux-lung 2、Lux-lung 3和Lux-lung 6聯(lián)合用藥的臨床研究是目前已知的EGFR TKI對(duì)罕見突變療效評(píng)估較大型的前瞻性研究[29]，雖然阿法替尼在罕見的EGFR點(diǎn)突變(G719X、S786I和L861Q)中具有臨床活性，但EGFR ex20ins NSCLC治療組的ORR低于10%，mPFS為2.7個(gè)月，與其他治療組和化療組相比，療效并不理想。研究發(fā)現(xiàn)，阿法替尼不能作為治療EGFR ex20ins NSCLC的有效藥物，但治療EGFR ex20 A767_V769dup位點(diǎn)突變的患者療效良好，治療失敗時(shí)間約為36個(gè)月，因此第二代靶向藥可能是該突變位點(diǎn)的潛在治療選擇[30]。與單純插入突變相比，第二代靶向藥治療復(fù)合突變的有效率將大大提升，Chen等[22]報(bào)道了2例存在EGFR復(fù)合突變的NSCLC患者，包括1例19-Del合并EGFR ex20ins、1例21-L858R合并EGFR ex20ins，使用阿法替尼后，PFS均增加6個(gè)月以上。EGFR TKI治療EGFR ex20ins合并經(jīng)典突變NSCLC患者的效果優(yōu)于單純插入突變患者，其原因可能是經(jīng)典突變?cè)贓GFR TKIs的治療反應(yīng)中起主要作用，因此EGFR ex20ins合并經(jīng)典突變的NSCLC患者可使用靶向藥作為一線治療。

第三代TKI奧西替尼是一種口服的、有效的、與EGFR靶點(diǎn)結(jié)合后不可逆轉(zhuǎn)的藥物，奧西替尼的關(guān)鍵特征之一是對(duì)突變型EGFR患者的治療窗口較野生型患者寬，在靶向EGFR ex20ins中具有治療優(yōu)勢。與第一代靶向藥相比，奧西替尼在兩種含有EGFR ex20ins的人源性組織異種移植模型中(M766_A767insASV、H773_V774insNPH)的抗腫瘤活性較高[31]。Fang等[32]的回顧性研究顯示，使用奧西替尼作為一線藥物治療的2例EGFR ex20ins NSCLC患者均得到了部分緩解，PFS分別為6.0個(gè)月、14.6+個(gè)月，且治療效果評(píng)價(jià)指標(biāo)數(shù)值均高于接受第一代TKI治療的患者。另有1例EGFR ex20ins NSCLC患者在化療出現(xiàn)病情進(jìn)展后使用奧西替尼作為二線治療，也表現(xiàn)出顯著的臨床改善，PFS達(dá)到6.4個(gè)月，因此EGFR ex20ins NSCLC患者接受奧西替尼治療的獲益可能較第一代及第二代靶向藥更好。一項(xiàng)針對(duì)晚期NSCLC患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，奧西替尼治療EGFR ex20ins NSCLC患者的mPFS為2.3個(gè)月，一線或一線以上使用的患者之間沒有顯著差異，但具有特殊位點(diǎn)(A763_Y764insFQEA)突變患者的mPFS(約為4.2個(gè)月)長于其他突變位點(diǎn)患者[33]。其他研究表明，奧西替尼在EGFR ex20ins NSCLC中發(fā)揮作用需要較高的藥物濃度，奧西替尼對(duì)EGFR ex20ins的半抑制濃度是19-Del、21-L858R和T790M的10～100倍，且藥物的安全性仍需要進(jìn)一步觀察[34]。目前，關(guān)于奧西替尼用于EGFR ex20ins NSCLC患者的試驗(yàn)均為小樣本研究，大部分為序貫治療，一線治療的活性尚未得到充分評(píng)估[31,35]，其用于EGFR ex20ins NSCLC患者的臨床獲益仍需較多臨床試驗(yàn)的確定。

2.2化療 化療在EGFR ex20ins NSCLC患者治療中的ORR較好。因此，在臨床上多采用以鉑類為基礎(chǔ)的化療作為一線治療。化療是EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的主要選擇，研究顯示，EGFR ex20ins NSCLC患者一線化療的臨床療效較好，OS為16.1～29.4個(gè)月，PFS為3.0～7.6個(gè)月[36-40]。Lin等[41]報(bào)道了6例具有特殊位點(diǎn)(A763_Y764insFQEA)突變晚期NSCLC患者的臨床結(jié)果，其中1例接受一線培美曲塞+順鉑治療患者的治療效果最好，PFS為28個(gè)月，OS超過了57.0個(gè)月；另1例接受吉西他濱+順鉑治療患者的病情穩(wěn)定，PFS和OS分別為7.0個(gè)月和17.0個(gè)月。有文獻(xiàn)指出，以鉑類為基礎(chǔ)二線化療組的EGFR ex20ins NSCLC患者mPFS明顯長于二線EGFR TKIs組[42]。

培美曲塞是一種多靶點(diǎn)的抗葉酸類藥物，可作為單藥或與鉑聯(lián)合用于晚期NSCLC患者的治療或維持治療。鉑類和培美曲塞化療是目前治療EGFR ex20ins NSCLC最有效的一線治療方法，以培美曲塞為基礎(chǔ)的化療較非培美曲塞化療的療效更好。有文獻(xiàn)指出，1例程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)高表達(dá)的EGFR ex20ins NSCLC患者采用以鉑類為基礎(chǔ)的化療后PFS延長了14.5個(gè)月[38]，但由于樣本量小，尚無法證實(shí)PD-L1高表達(dá)對(duì)化療效果的影響。盡管鉑類化療是EGFR ex20ins NSCLC的一線治療標(biāo)準(zhǔn)，但其療效并不穩(wěn)定，部分患者化療后的臨床結(jié)果較差，故仍需進(jìn)一步研究影響該罕見突變NSCLC患者化療效果的因素，以延長患者生存期。

2.3免疫治療 免疫治療用于治療驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC的效果較差，可能由于癌基因誘導(dǎo)了腫瘤微環(huán)境的改變。在NSCLC中，不同EGFR突變類型對(duì)免疫治療的敏感性可能不同。一些具有不常見EGFR突變(包括EGFR ex20ins)腫瘤的反應(yīng)較具有常見EGFR突變腫瘤更好[43]。但罕見EGFR突變體是否依賴免疫療法仍然未知。有報(bào)告顯示，與常見EGFR突變的NSCLC相比，罕見EGFR突變的腫瘤組織中PD-L1表達(dá)普遍較高，盡管罕見的非EGFR ex20ins患者可能從免疫治療中獲益，但EGFR ex20ins NSCLC與免疫治療之間的相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究[44]。Cardona等[21]報(bào)道，81.7%的EGFR ex20ins NSCLC的PD-L1表達(dá)≥1%，而PD-L1的表達(dá)水平可能因EGFR ex20ins突變位點(diǎn)的不同而存在差異。Metro等[45]的研究顯示，6.7%(1/15)接受免疫治療的EGFR ex20ins NSCLC患者出現(xiàn)緩解，mPFS為2.0個(gè)月，中位OS為5.3個(gè)月；接受一線或二線免疫治療的EGFR ex20ins NSCLC患者預(yù)后均較差(PFS分別為1.6個(gè)月和2.7個(gè)月，OS分別為2.0個(gè)月和8.1個(gè)月)，與未接受免疫治療的患者相比，接受免疫治療的患者中位OS較短，其緩解率為6.7%。上述臨床結(jié)果均表明，EGFR ex20ins NSCLC患者采用免疫治療的效果較差，故推測免疫治療可能不能使該類患者受益。

EGFR ex20ins NSCLC患者的PD-L1表達(dá)水平較高，且此類患者可能受益于程序性細(xì)胞死亡受體1/PD-L1抑制劑，但有數(shù)據(jù)表明，存在EGFR突變的NSCLC患者PD-L1表達(dá)水平與免疫治療的反應(yīng)無關(guān)，且沒有預(yù)測作用[46]。因此，EGFR突變NSCLC中PD-L1的表達(dá)水平將不作為預(yù)測免疫治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。關(guān)于免疫治療在EGFR ex20ins NSCLC患者中療效的證據(jù)較少，由于評(píng)估免疫治療在晚期NSCLC患者一線治療中作用的臨床試驗(yàn)通常會(huì)排除EGFR突變型患者，這類患者是否適用于單藥免疫治療或聯(lián)合化療仍未知，目前EGFR ex20ins NSCLC的免疫治療仍是臨床治療的挑戰(zhàn)。未來的研究應(yīng)著重于明確免疫治療在EGFR ex20ins NSCLC聯(lián)合方案中的作用，特別是與鉑基化療聯(lián)合用藥時(shí)，其可能是一種潛在的治療策略，但有待臨床試驗(yàn)的證實(shí)。此外，免疫治療聯(lián)合化療的進(jìn)展需要在其分子機(jī)制方面進(jìn)一步探索。

2.4聯(lián)合治療 西妥昔單抗是一種靶向單克隆抗體，通過與其他配體競爭性結(jié)合EGFR來阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生。西妥昔單抗聯(lián)合靶向藥物治療EGFR ex20ins NSCLC患者的作用較單獨(dú)靶向藥物治療明顯增強(qiáng)，西妥昔單抗可提高EGFR ex20ins NSCLC對(duì)奧西替尼或阿法替尼的敏感性，Hasegawa等[47]的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合阿法替尼或奧西替尼可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并誘導(dǎo)攜帶EGFR ex20ins的細(xì)胞發(fā)生更深層次的凋亡，且在體內(nèi)抑制腫瘤生長的效果顯著，但嚴(yán)重的皮膚毒性限制了這種聯(lián)合治療在臨床中的應(yīng)用。有數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合治療對(duì)EGFR ex20ins NSCLC的有效性和可能性。目前，聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)均針對(duì)接受過化療的患者開展，F(xiàn)ang等[48]報(bào)道了1例二線使用低劑量阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療的EGFR ex20ins NSCLC患者實(shí)現(xiàn)了疾病長期控制，PFS為11.6個(gè)月，但尚無作為一線治療的報(bào)道。

貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，可選擇性地與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合并阻斷其生物活性，通過使血管內(nèi)皮生長因子失去生物活性減少腫瘤的血管形成，從而抑制腫瘤的生長。一項(xiàng)針對(duì)攜帶EGFR ex20ins NSCLC患者治療結(jié)果的大型研究報(bào)告指出，接受一線鉑類化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者mPFS長于未接受貝伐單抗治療的患者(7.5個(gè)月比5.6個(gè)月)；與單純化療相比，化療聯(lián)合貝伐單抗二線治療的患者mPFS顯著延長(6.0個(gè)月比2.4個(gè)月)[42]。由此可見，聯(lián)合治療的臨床結(jié)果優(yōu)于化療，但聯(lián)合治療能否作為EGFR ex20ins NSCLC患者的一線治療還有待更多臨床試驗(yàn)的證實(shí)。

2.5其他靶向治療 其他靶向治療方案均處于臨床試驗(yàn)階段，包括TAK-788、JNJ-372及Poziotinib等。Amivantamab(JNJ-372)是一種全人EGFR和肝細(xì)胞生長因子受體雙特異性抗體，具有免疫細(xì)胞導(dǎo)向活性，可通過有效下調(diào)EGFR和肝細(xì)胞生長因子受體水平，誘導(dǎo)免疫導(dǎo)向的抗腫瘤活性，增加γ干擾素的分泌，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[49]。對(duì)晚期NSCLC患者的研究中(NCT02609776)[50]，Amivantamab在15例EGFR ex20ins NSCLC患者中顯示出可能的臨床活性，其中2例抗腫瘤反應(yīng)較強(qiáng)，ORR分別為65%和38.9%，在所有可評(píng)估患者中，ORR為36%、中位緩解持續(xù)時(shí)間為10個(gè)月、臨床受益率為67%，Amivantamab作為二線藥物治療EGFR ex20ins NSCLC患者的ORR與鉑基作為一線藥物治療患者的ORR相似，提示Amivantamab可能是治療EGFR ex20ins NSCLC的有效一線藥物，未來其可能成為第一個(gè)專門靶向治療EGFR ex20ins NSCLC的藥物。

Mobocertinib(TAK-788)是一種針對(duì)EGFR/人類EGFR2 ex20ins選擇性強(qiáng)的小分子抑制活性藥物。Mobocertinib是下一代TKI，通過共價(jià)修飾EGFR活性位點(diǎn)中的Cys797殘基與EGFR不可逆地結(jié)合[35]。在Mobocertinib的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，ORR為43%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為14個(gè)月，mPFS為7.3個(gè)月，且安全性與其他EGFR抑制劑一致[51]。目前Mobocertinib正通過全球EXCLAIM擴(kuò)展研究對(duì)91例曾接受治療的EGFR ex20ins晚期NSCLC患者進(jìn)行研究，同時(shí)在EXCLAIM-2研究中對(duì)一線卡鉑和培美曲塞進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)(NCT04129502)，這些新興療法均為進(jìn)一步提高EGFR ex20ins NSCLC患者的生存率帶來希望。

Poziotinib(HM781-36B)是EGFR和人類EGFR2 ex20ins的共價(jià)、不可逆的新型靶向藥，與阿法替尼相似，Poziotinib是一種喹唑啉衍生物，其體積更小、鹵化作用更高、靈活性更強(qiáng)。3D建模預(yù)測，Poziotinib的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢使其能夠避開EGFR ex20ins產(chǎn)生的空間變化，使之與藥物口袋更緊密結(jié)合[52]。Robichaux等[19]的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，Poziotinib具有抗腫瘤活性，經(jīng)Poziotinib治療的11例EGFR ex20ins NSCLC患者的ORR達(dá)64%，且C797S和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化可能是Poziotinib的獲得性耐藥機(jī)制。近年的一項(xiàng)前瞻性研究指出，30例服用Poziotinib的EGFR ex20ins NSCLC患者的mPFS為5.6個(gè)月，中位OS為9.5個(gè)月，ORR為30%，疾病控制率為80%[53]。Poziotinib曾被認(rèn)為是EGFR ex20ins NSCLC患者最佳治療藥物，但治療毒性反應(yīng)(如腹瀉和皮疹)的發(fā)生率較高，限制了其臨床應(yīng)用。目前認(rèn)為，使用新的EGFR-TKI或抗EGFR/肝細(xì)胞生長因子受體雙特異性抗體治療EGFR ex20ins NSCLC的前景尚好。

3 小 結(jié)

目前，EGFR ex20ins NSCLC無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但可采用個(gè)體化方法進(jìn)行靶向及綜合治療，由于EGFR ex20ins NSCLC患者靶向治療的效果并不滿意，且聯(lián)合化療或免疫治療的潛在作用仍存在爭議，臨床數(shù)據(jù)較為局限，無法系統(tǒng)性評(píng)估治療效果，因此化療仍是目前EGFR ex20ins NSCLC治療的首選。對(duì)于EGFR ex20ins特殊位點(diǎn)(A763_Y764insFQEA)突變的NSCLC患者，除化療外，還可考慮靶向治療。若一線化療后患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，能夠使患者獲得更大臨床效益的序貫治療方案還需進(jìn)一步研究確定。EGFR ex20ins的不同突變位點(diǎn)的致癌程度可能不同，其對(duì)各種藥物的敏感性也不同，未來應(yīng)側(cè)重于研究不同突變位點(diǎn)最合適的一線治療策略。