李吉旭,張 林,李 財(cái),秦后偉

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)南 250355；2.泰安市中醫(yī)醫(yī)院,山東 泰安 271099；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院,山東 濟(jì)南 250355)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球有12億人高血壓患者[1]，并且上升趨勢(shì)明顯，大多數(shù)高血壓具有病程長(zhǎng)、不易發(fā)現(xiàn)、控制難的特點(diǎn)，因而治療率和控制率偏低[2]，我國(guó)高血壓患者中H型高血壓比例約為75%[3]。H型高血壓指原發(fā)性高血壓伴血同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平升高(Hcy≥15 μmol/L)，高Hcy和高血壓對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管事件的發(fā)生有協(xié)同作用，使機(jī)體罹患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)比高達(dá)11.3[4]。因此，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)H型高血壓，對(duì)于降低心腦血管疾病發(fā)生和靶器官損害具有重要意義。目前臨床上多采用降壓、補(bǔ)充葉酸治療[5]，雖然能抑制動(dòng)脈功能惡化，但無法有效逆轉(zhuǎn)斑塊性質(zhì)、降低心腦血管事件發(fā)生，總體療效一般[6]。H型高血壓具有多因素、病因病機(jī)復(fù)雜性的致病特點(diǎn)，作用單一、靶點(diǎn)明確的西藥必定存在某方面的缺陷，這在很大程度上阻礙了該病的治療，因此中西醫(yī)結(jié)合治療有取長(zhǎng)補(bǔ)短的優(yōu)勢(shì)。本研究采用Meta分析方法，評(píng)價(jià)半夏白術(shù)天麻湯改善H型高血壓患者的臨床療效，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型:半夏白術(shù)天麻湯治療H型高血壓的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized controlled trials，RCTs)；語(yǔ)言限定為中、英文。

1.1.2 研究對(duì)象:符合我國(guó)2016年發(fā)表的《H型高血壓診斷與治療專家共識(shí)》[7]，高血壓合并高Hcy(Hcy≥15 μmol/L)；患者的年齡、性別不限，組間基線資料具有可比性。

1.1.3 干預(yù)措施:對(duì)照組采取常規(guī)西藥療法(包括苯磺酸氨氯地平、貝那普利、依那普利、硝苯地平緩釋片、葉酸片、馬來酸依那普利葉酸片、纈沙坦等)；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用半夏白術(shù)天麻湯。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT實(shí)驗(yàn)；②合并其他疾病如腫瘤及嚴(yán)重肝、腎功能不全等；③研究方案不合理、數(shù)據(jù)錯(cuò)誤及統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn)；④綜述、會(huì)議報(bào)道、病例報(bào)道；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅選取數(shù)據(jù)最全的1篇。

1.3 結(jié)局指標(biāo) ①收縮壓；②舒張壓；③血同型半胱氨酸。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中文(知網(wǎng)、萬方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng))和英文數(shù)據(jù)庫(kù)(Cochrane Library、Embase、Pub Med)中半夏白術(shù)天麻湯治療H型高血壓的RCT。中文檢索詞為“半夏白術(shù)天麻湯”“H型高血壓”“高同型半胱氨酸”；英文檢索詞為“Banxia Baizhu Tianma decoction”“H-type hypertension”“Homocysteine”，采用自由詞和主題詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，時(shí)間為建庫(kù)起至2021年11月14日。

1.4.1 文獻(xiàn)篩選與資料提取:由2名評(píng)價(jià)員篩選文獻(xiàn)并提取資料，若有爭(zhēng)議則由第3位評(píng)價(jià)者裁決。首先將題目錄入End Note排除重復(fù)文獻(xiàn)；然后閱讀題目剔除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，閱讀摘要排除非RCT試驗(yàn)；最后閱讀全文，確定納入文獻(xiàn)。提取的資料：題目、作者、發(fā)表時(shí)間、例數(shù)、年齡、病程、干預(yù)和對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)。

1.4.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià):運(yùn)用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、盲法設(shè)置、分配隱藏、選擇性報(bào)告研究成果、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整以及其他偏倚七個(gè)條目，每個(gè)條目分為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)：低風(fēng)險(xiǎn)、未確定和高風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Rev Man 5.4.1軟件，計(jì)數(shù)資料用比值比(OR)或危險(xiǎn)比率(RR)，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)，兩者均以效應(yīng)值及95%置信區(qū)間(CI)表示。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)分析研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P>0.1且I2<50%，說明研究文獻(xiàn)結(jié)果間的異質(zhì)性低，采用固定效應(yīng)模型；反之，則說明同質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，最后用森林圖表示全部結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢文獻(xiàn)411篇，中文352篇，英文59篇；經(jīng)過篩選，最終得19篇,全部為中文文獻(xiàn)(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入病例1449例，均為住院病例，其中最小樣本量54例，最大樣本量112例，觀察組722例(49.83%)，對(duì)照組727例(50.17%)。納入文獻(xiàn)基線資料經(jīng)分析組間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 納入的19篇[8-26]文獻(xiàn)均為RCT，文獻(xiàn)研究基本資料齊全。其中，14項(xiàng)[8-10,12-14,16-20,22,25-26]研究中提及“隨機(jī)”字樣，其中的7項(xiàng)[8,12-14,17-19]研究采用隨機(jī)數(shù)字表法，2項(xiàng)[9,20]研究采用隨機(jī)抽簽法，1項(xiàng)[10]研究采用奇偶數(shù)字法，其余4項(xiàng)[16,22,25-26]研究未描述具體隨機(jī)方法；所有納入研究均未提及分配隱藏，未描述盲法，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整；所有納入研究均未對(duì)退出或失訪的情況進(jìn)行報(bào)道，故存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)的可能。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)信息見表2(圖2)。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)估表

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 治療后收縮壓水平：15項(xiàng)研究[8,10,12-16,18,20-26]報(bào)道了治療后收縮壓水平。各研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較高(P<0.00001,I2=86%)，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后收縮壓顯著低于對(duì)照組[MD=-10.37,95%CI(-12.62,-8.11),P<0.00001]，見圖3。為了尋找異質(zhì)性來源，首先進(jìn)行敏感性分析，分別依次剔除了15個(gè)研究，其I2值仍較大，證明結(jié)果較穩(wěn)健。

圖3 半夏白術(shù)天麻湯改善高血壓患者收縮壓水平Meta分析

2.4.2 治療后舒張壓水平：15項(xiàng)研究[8,10,12-16,18,20-26]報(bào)道了治療后舒張壓水平。各研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較高(P<0.00001,I2=77%)，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后舒張壓顯著低于對(duì)照組[MD=-8.72,95%CI(-10.05,-7.38),P<0.00001]，見圖4。為了尋找異質(zhì)性來源，首先進(jìn)行敏感性分析，分別依次剔除了15個(gè)研究，其I2值仍較大，證明結(jié)果較穩(wěn)健。

圖4 半夏白術(shù)天麻湯改善高血壓患者舒張壓水平Meta分析

2.4.3 治療后Hcy水平：19項(xiàng)研究報(bào)道了治療后Hcy水平[8-26]。各研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較高(P<0.00001,I2=97%)，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后Hcy水平顯著低于對(duì)照組[MD=-3.91,95%CI(-4.67,-3.16),P<0.00001]，見圖5。為了尋找異質(zhì)性來源，首先進(jìn)行敏感性分析，分別依次剔除了19個(gè)研究，其I2值仍較大，證明結(jié)果較穩(wěn)健。

圖5 半夏白術(shù)天麻湯改善高血壓患者Hcy水平Meta分析

2.4.4 安全性指標(biāo)：共有6項(xiàng)研究[12-13,16-17,21,24]報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，僅做描述性分析，其中2項(xiàng)研究[13,16]報(bào)道未出現(xiàn)不良反應(yīng)，4項(xiàng)研究[12,17,21,24]報(bào)道患者出現(xiàn)不同程度的不適癥狀，對(duì)照組17例，主要表現(xiàn)為頭痛、眩暈、惡心嘔吐、腹瀉、皮疹；觀察組7例，主要表現(xiàn)為腹痛、頭痛。所有患者均未經(jīng)過特殊處理而緩解，所有患者均未退出研究。

2.4.5 發(fā)表偏倚分析：對(duì)半夏白術(shù)天麻湯治療H型高血壓的有效性與安全性進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示納入的文獻(xiàn)分布不完全對(duì)稱，可能存在潛在的發(fā)表偏倚。見圖6。

圖6 半夏白術(shù)天麻湯改善H型高血壓患者收縮壓的漏斗圖分析

3 討 論

H型高血壓屬中醫(yī)“眩暈”范疇，以氣血虧虛、肝腎虧損、髓海不足為本，氣機(jī)升降失職、濁氣上逆瘀阻腦竅為標(biāo)，臨床上分為四型：氣血虧虛、肝腎虧虛、風(fēng)陽(yáng)上擾及痰濕壅盛證[27]。有研究指出[28-29]痰濕壅盛證在H型高血壓患者中占比最高，原因可能是脾氣升清降濁失調(diào)，痰濕內(nèi)生，或先天脾胃虛弱，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏；若外感濕邪困脾,水液停聚凝為水濕痰飲，從而影響體內(nèi)Hcy的代謝，也可導(dǎo)致血壓升高。半夏白術(shù)天麻湯主治脾虛生濕，濕聚成痰，肝風(fēng)夾痰上擾清竅所致眩暈。多項(xiàng)研究表明[30-31]，本方可以改善下丘腦內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)ATP生成，抑制炎性細(xì)胞因子生成，緩解動(dòng)脈硬化，改善高血壓患者癥狀，降低患者血壓和血Hcy水平。

森林圖中，若結(jié)果橫跨0豎線則該研究不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反之則具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta分析顯示，西藥聯(lián)合半夏白術(shù)天麻湯在降低患者血壓和Hcy水平方面明顯優(yōu)于單純西藥治療，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性好。心臟收縮中期，動(dòng)脈血液對(duì)血管壁的側(cè)壓力達(dá)到峰值時(shí)的壓力為收縮壓，而心舒末期，動(dòng)脈血壓的最低值為舒張壓。本研究顯示，與單純常規(guī)西藥組相比，聯(lián)合組能有效降低患者的血壓，改善心功能，減少高血壓的靶器官損害。有研究證實(shí)半夏白術(shù)天麻湯通過調(diào)節(jié)炎癥因子的生成、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)濃度和活性等途徑保護(hù)血管內(nèi)皮，來達(dá)到控制血壓作用[32]。血Hcy是甲硫氨酸向半胱氨酸轉(zhuǎn)化過程中產(chǎn)生的含硫氨基酸，一項(xiàng)中國(guó)東北的橫斷面研究指出[33]，伴有高Hcy的高血壓患者高達(dá)45.08%。高Hcy可通過影響高血壓患者的血壓變異[34]、晝夜節(jié)律[35]及動(dòng)脈僵硬度[36]，加快靶器官損害和心腦血管病的發(fā)生。本研究顯示，半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合常規(guī)西藥可明顯降低患者Hcy水平，減少高Hcy帶來的靶器官損害，提高生活質(zhì)量。在安全性方面，共有6項(xiàng)研究[12-13,16-17,21,24]報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，對(duì)照組17例，觀察組7例，所有患者均未經(jīng)特殊處理而緩解，未退出試驗(yàn)，表明半夏白術(shù)天麻湯治療H型高血壓患者安全可靠。

本研究局限性體現(xiàn)在以下：①文獻(xiàn)納入不夠全面，諸如增刊、會(huì)議論文以及灰色文獻(xiàn)未納入，可能存在文獻(xiàn)發(fā)表偏倚；②納入文獻(xiàn)普遍未對(duì)患者和操作者施盲，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)未遵循分配隱藏原則，會(huì)導(dǎo)致實(shí)施偏倚；③觀察時(shí)間從1～8周不等，遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)未知；④納入的研究?jī)H有6項(xiàng)研究[12-13,16-17,21,24]文獻(xiàn)對(duì)是否發(fā)生不良反應(yīng)進(jìn)行報(bào)道說明，其余均未作說明。因此在后續(xù)的研究中，應(yīng)注重質(zhì)量方法學(xué)的研究，增加盲法設(shè)置，降低研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)，制定規(guī)范的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，增加長(zhǎng)期應(yīng)用半夏白術(shù)天麻湯治療H型高血壓的療效觀察和隨訪。

本研究證實(shí)了半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合常規(guī)西藥在改善H型高血壓患者的收縮壓、舒張壓、血Hcy水平優(yōu)于單純西藥療法。但由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，故仍需要大樣本、高質(zhì)量、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)臨床研究來論證半夏白術(shù)天麻湯治療H型高血壓的有效性和安全性，以更好地指導(dǎo)臨床。