王曉梅 班志芬 李波

（新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453000）

肝硬化是一種因肝臟受到長期損害而引起的慢性進行性肝病，多由長期飲酒、乙型及丙型病毒性肝炎感染等因素引起，其中乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染較為多見，根據(jù)病情進展程度可分為代償期和失代償期，因代償期早期無明顯的臨床表現(xiàn)[1]。約10%的患者在使用呋塞米、螺內(nèi)酯等利尿藥物治療后仍無明顯效果，稱為難治性腹水[2]。難治性腹水體現(xiàn)了肝硬化患者由代償期轉(zhuǎn)為失代償期，若治療不當或治療不及時，會對患者預后產(chǎn)生較大影響。

目前臨床對于難治性腹水多采用常規(guī)對癥治療，但由于難治性腹水患者對利尿劑的不耐受性，導致治療效果仍有一定局限性[3]。前列地爾是一種血管活性藥物，同時具有調(diào)節(jié)肝功能的作用，可改善腎臟微循環(huán)，應用于肝硬化失代償期的輔助治療中，或可彌補常規(guī)治療的不足[4]。基于此，本研究旨在探究前列地爾對HBV 感染失代償期肝硬化難治性腹水患者的治療效果，現(xiàn)將結(jié)果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，于2018 年9 月至2020 年12 月期間，選取我科95 例HBV 感染失代償期肝硬化難治性腹水患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分成兩組。

對照組47 例，其中男/女（29/16）；年齡59～71 歲，平均62.13±1.75 歲；HBV 病程5~10 y 年，平均病程7.03±3.21y；肝硬化病程2~4 y，平均病程2.21±1.12 y；觀察組48 例，其中男/女（31/17）；年齡60～73 歲，平均63.11±1.89 歲；HBV 病程4~11 y，平均病程7.08±3.19 y；肝硬化病程2~4 y，平均病程2.44±1.08 y。兩組患者基線資料差異不明顯（P＞0.05），有可比性。

納入標準：符合HBV 感染失代償期肝硬化難治性腹水診斷標準[5]；腹水治療約3 m，利尿劑無明顯作用者；患者簽定知情同意書；臨床資料完整。排除標準：酒精性肝硬化及肝癌患者；對本研究藥物過敏患者；伴有精神疾病患者；惡心腫瘤患者等。

1.2 方法

對照組患者口服恩替卡韋片（江西制藥有限責任公司，國藥準字H20213196，規(guī)格0.5 mg）0.5 mg，Qd，治療期間控制鈉攝入量（＜2 g?d-1），控制飲水量（＜1 L?d-1），持續(xù)治療30 d。

觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用前列地爾（遼寧中?？瞪镏扑幑煞萦邢薰?，國藥準字H20193209，規(guī)格：10 μg），具體用法：在0.9%氯化鈉注射液100 mL 中加入10 μg 前列地爾，靜脈滴注，Qd，治療30 d。

1.3 評估標準

1.3.1 腹水消退情況

分別于治療前后采用超聲檢查儀患者腹水深度，并記錄兩組患者的24h 尿量、腹圍及體重。

1.3.2 病毒性指標

治療后抽取患者靜脈血5 mL，抗凝處理后采用酶聯(lián)免疫吸附法測定乙型肝炎病毒表面抗原（Hepatitis B virus surface，HBsAg）、乙型肝炎病毒e 抗原（Hepatitis Be antigen，HBeAg）以及乙肝病毒的脫氧核糖核酸（Hepatitis B Virus DNA，HBV DNA）水平，評估轉(zhuǎn)陰率（轉(zhuǎn)陰率=轉(zhuǎn)陰例數(shù)/總例數(shù)×100%）。

1.3.3 肝纖維化指標

分別在治療前后取患者靜脈血3 mL，以3000 r?min-1速度離心，分離上層血清后采用放射免疫法檢測血清Ⅲ型前膠原（Type III Procollage，PCⅢ）、透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）、Ⅳ型膠原（Collagen type IV，CIV）及治療前后層粘連蛋白（Laminin，LN）水平。

1.3.4 不良反應

于治療后觀察記錄兩組患者治療期間不良反應的發(fā)生情況，包括頭痛、嘔吐、惡心等癥狀。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS26.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±SD）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2校驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 腹水消退情況

觀察組患者治療30 d 后，腹水深度、體重及腹圍明顯低于對照組（P＜0.05），而24 h 尿量則明顯高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 腹水消退情況比較（±SD）

表1 腹水消退情況比較（±SD）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

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2.2 病毒性指標

觀察組治療30 d 后，HBsAg、HBeAg 及HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 病毒性指標比較（n（%））

2.3 肝纖維化指標

觀察組治療后HA、PCⅢ、CIV 及LN 水平均明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 肝纖維化指標比較（±SD）

表3 肝纖維化指標比較（±SD）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

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2.4 不良反應

治療30 d 后，觀察組惡心發(fā)生2 例，嘔吐1例，頭痛1 例；對照組發(fā)生惡心1 例，嘔吐1 例，頭痛2 例；觀察組不良反應發(fā)生率與對照組相比無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

3 討論

HBV 感染后可在體內(nèi)持續(xù)復制，進而引起大量肝細胞受到破壞，導致肝臟彌漫性纖維化，從而形成肝硬化。腹水是肝硬化患者較常出現(xiàn)的并發(fā)癥，約有10%的患者出現(xiàn)利尿劑不耐受或利尿劑抵抗的情況，導致經(jīng)治療后腹水消退效果不明顯，以致腹水轉(zhuǎn)化為難治性腹水，給患者后續(xù)的治療及預后帶來不良的影響[6]。而難治性腹水是肝硬化患者由代償期轉(zhuǎn)為失代償期的重要表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為腹腔積聚大量液體、腹圍增大、尿量減少等癥狀。其原因是肝硬化可提高門靜脈壓的水平，減少人血白蛋白的含量，從而降低血容量循環(huán)，造成血與腹腔積液間的循環(huán)障礙，引起腎血管收縮，降低腎小球的過濾功能，導致腎鈉和水潴留在患者體內(nèi)，從而破壞體液的均衡，最終形成腹水，與患者后續(xù)病情的發(fā)展及預后有著重要的關(guān)系[7]。臨床對于HBV 感染失代償期肝硬化難治性腹水的治療多以常規(guī)綜合治療為主，其中包括保肝利尿、限鈉限水及抗病毒等對癥治療，但在實踐中發(fā)現(xiàn)，因過多的使用利尿劑可能會誘發(fā)各種并發(fā)癥的出現(xiàn)，導致難治性腹水經(jīng)常規(guī)治療后腹水消退效果仍未達到臨床預期[8]。前列地爾屬于前列腺素E1 脂微球制劑，可在擴張患者血管的同時調(diào)節(jié)腎臟微循環(huán)，此外，前列地爾還可促進肝細胞再生，抑制肝損傷的發(fā)展，防止病情繼續(xù)惡化[9]。本研究結(jié)果顯示，治療30 d 后觀察組患者腹圍、體重、及腹水深度較與照組低比較明顯降低，觀察組24 h 尿量與對照組比較明顯增高，提示常規(guī)治療聯(lián)合前列地爾能有效促進腹水消退。其原因是前列地爾中的前列腺素E1 可平衡血栓素A2和前列腺素I2，改善血管擴張功能，調(diào)節(jié)肝臟微循環(huán)；同時可作用于腎血管，阻止內(nèi)皮素的產(chǎn)生，通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性來降低腎血管痙攣的發(fā)生，從而減少腎血管阻力，保護肝腎功能，提高腎小球的過濾及灌注功能，減少水鈉潴留，促進尿量增加，進而加快腹水的消退[10]。前列地爾可結(jié)合肝細胞膜上的受體，降低肝細胞自身免疫性損傷，并通過抑制氧自由基的生成促使肝細胞cAMP 水平提高，從而加快肝細胞DNA 的合成，促使患者肝功能的恢復，此外，前列地爾可改善肝臟血流量，降低病毒細胞對肝細胞的損傷，結(jié)合抗病毒等常規(guī)治療，可進一步強化治療效果，提高HBV 病毒轉(zhuǎn)陰率[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療30 d 后觀察組患者HBeAg、HBV DNA 及HBsAg 轉(zhuǎn)陰率與對照組比較明顯升高，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加前列地爾治療可抑制HBV 復制，控制病情進展。同時，前列地爾還可通過改善細胞膜的流動性，降低各因子對正常肝細胞的破壞，從而保護肝細胞，減少肝細胞的纖維化[12]。本文結(jié)果顯示，治療30d后，觀察組患者LN、HA、PCⅢ及CIV 及水平與對照組比較顯著降低，提示常規(guī)治療聯(lián)合前列地爾能有效降低肝纖維化程度。其機制可能是因為前列地爾中的前列腺素E1 在脂質(zhì)微球的親和作用下可對肝病變部位產(chǎn)生靶向作用，通過結(jié)合病變部位的特異性受體，促使腺苷酸環(huán)化酶活化，同時cAMP 含量的升高，可降低磷酸酶酯活性[13]。

而且治療期間，觀察組患者發(fā)生頭痛1 例、嘔吐1 例、惡心2 例比較對照組頭痛2 例、嘔吐1 例、惡心1 例無明顯差異，提示常規(guī)治療聯(lián)合前列地爾未增加不良反應的發(fā)生，具有較高的安全性。由于本研究經(jīng)費有限，導致觀察指標相對較少，后續(xù)應增加肝、腎功能等相關(guān)指標，以提供更加完善的研究結(jié)果。

綜上所述，前列地爾在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上治療HBV 感染失代償期肝硬化難治性腹水效果良好，能夠有效促進腹水消退，提升HBV 病毒轉(zhuǎn)陰率，減少肝細胞纖維化，并且安全性高，值得臨床應用。