巫泓生，馬克強(qiáng)，嵇騰飛，黃健斌，邱旭彬，曹天生

(廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院肝膽胰外科，廣東 廣州，510800)

腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystec-tomy，LC)已被公認(rèn)為膽囊切除的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[1-2]。然而，既往基于急性膽囊炎發(fā)作時(shí)膽囊炎癥反應(yīng)嚴(yán)重、Calot三角解剖欠清晰及膽道系統(tǒng)組織充血水腫等臨床特點(diǎn)，肝膽外科醫(yī)生更趨向于先控制膽囊炎癥，再行延遲腹腔鏡膽囊切除術(shù)(delayed laparoscopic cholecystectomy，DLC)的治療方案。隨著臨床診療水平的提高及微創(chuàng)外科技術(shù)、腔鏡器械的快速發(fā)展，急性膽囊炎行早期腹腔鏡膽囊切除術(shù)(early laparoscopic cholecystectomy，ELC)術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥均有逐漸降低的趨勢(shì)[3-4]，既往急性膽囊炎行ELC禁忌的觀點(diǎn)逐漸被打破[5-6]。對(duì)此，本研究以循證醫(yī)學(xué)的角度，應(yīng)用Meta分析對(duì)比評(píng)價(jià)DLC與ELC對(duì)急性膽囊炎患者手術(shù)并發(fā)癥、中轉(zhuǎn)開腹率及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 英文文獻(xiàn)檢索：在PubMed、Springer、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)中的[標(biāo)題/摘要]中輸入[Title/Abstract]:Early Laparoscopic Cholecystectomy in Title Abstract Keyword OR Delay Laparoscopic Cholecystectomy in Title Abstract Keyword AND acute cholecystitis in Title Abstract Keyword AND complication in Title Abstract Keyword AND timing in Title Abstract Keyword-in Trials的醫(yī)學(xué)術(shù)語；中文檢索：在萬方醫(yī)學(xué)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)高級(jí)檢索的關(guān)鍵詞中輸入“急性膽囊炎”“早期腹腔鏡膽囊切除術(shù)”“延遲腹腔鏡膽囊切除術(shù)”“并發(fā)癥”，中英文檢索時(shí)限均為2000年1月至2020年12月。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象：行LC的急性膽囊炎；(2)研究類型：前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)研究、回顧性研究；(3)干預(yù)措施：ELC與DLC；(4)觀察指標(biāo)：手術(shù)主要并發(fā)癥包括術(shù)中出血、膽管損傷、切口感染、術(shù)后出血、膽漏及中轉(zhuǎn)開腹率，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、總住院時(shí)間，研究結(jié)果中至少包括兩項(xiàng)及以上的觀察指標(biāo)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)慢性膽囊炎的腹腔鏡手術(shù)；(2)無法獲取全文的文獻(xiàn)；(3)術(shù)中因發(fā)現(xiàn)其他疾患而改變手術(shù)方式；(4)手術(shù)最初方式為傳統(tǒng)開腹手術(shù)。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、病例報(bào)告、致編輯的信函、評(píng)論文章均排除。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用英國(guó)牛津循證醫(yī)學(xué)中心的方法對(duì)研究證據(jù)進(jìn)行評(píng)級(jí)。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)工具對(duì)RCT研究的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，回顧性研究相關(guān)的文獻(xiàn)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。以低風(fēng)險(xiǎn)、不確定或高風(fēng)險(xiǎn)三種等級(jí)作為“偏差風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)估[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Review Manager 5.2對(duì)納入的研究進(jìn)行Meta分析，加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)與比值比(odds ratio，OR)對(duì)連續(xù)變量、二分類變量進(jìn)行比較。我們對(duì)合并OR及其95%置信區(qū)間使用固定效應(yīng)模型。研究之間的異質(zhì)性通過χ2檢驗(yàn)、I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行估計(jì)。剔除低質(zhì)量研究后，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)敏感性分析。漏斗圖用于描述發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入結(jié)果 對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估、篩選后，共12篇文獻(xiàn)、4 773例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中包括3 814例ELC、959例DLC，文獻(xiàn)均能全文獲取，本Meta分析中比較的指標(biāo)基本可在文獻(xiàn)中獲取[8-19]。文獻(xiàn)評(píng)估、篩選的過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選的過程

2.2 納入研究文獻(xiàn)的基本特點(diǎn) 在12項(xiàng)納入的研究中，其中10項(xiàng)為RCT研究[8-10,12-18]，2項(xiàng)為回顧性研究[11,19]。符合納入研究的文獻(xiàn)中對(duì)ELC與DLC的定義略有不同；對(duì)于ELC的定義，9項(xiàng)研究將急性膽囊炎發(fā)病至手術(shù)<72 h定義為ELC[9-10,13-19]；1項(xiàng)定義為168 h[11]；2項(xiàng)將ELC定義為發(fā)病后“盡快手術(shù)”，無明確的時(shí)間節(jié)點(diǎn)[8,12]。而對(duì)于DLC的定義，9項(xiàng)研究將急性膽囊炎發(fā)病至手術(shù)≥6周定義為DLC[8,10-16,18]，3項(xiàng)分別為發(fā)病至手術(shù)時(shí)間超過1周[9,19]、超過5 d[17]。納入研究文獻(xiàn)的基本特點(diǎn)見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特點(diǎn)

2.3 ELC組與DLC組手術(shù)并發(fā)癥的Meta分析結(jié)果 ELC組與DLC組術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.02% vs.6.97%，OR:1.18，95%CI:0.82-1.70，P=0.37)，見圖2；對(duì)于術(shù)后并發(fā)癥，ELC組與DLC組差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.19% vs. 8.76%，OR:1.08，95%CI:0.78-1.50，P=0.63)，見圖3；兩組中轉(zhuǎn)開腹率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.51% vs.7.50%，OR:0.82，95%CI:0.56-1.19，P=0.29)，見圖4；ELC組與DLC組手術(shù)并發(fā)癥的Meta分析見表2。

圖2 ELC組與DLC組術(shù)中并發(fā)癥比較的森林圖

圖3 ELC組與DLC組術(shù)后并發(fā)癥比較的森林圖

圖4 ELC組與DLC組中轉(zhuǎn)開腹率比較的森林圖

2.4 ELC組與DLC組衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的Meta分析比較 10篇文獻(xiàn)[8,10-15,17-19]報(bào)道了手術(shù)時(shí)間，Meta分析結(jié)果顯示，ELC組與DLC組手術(shù)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=3.30；95%CI:0.99-5.60；P= 0.005)，手術(shù)時(shí)間的比較見圖5。6篇文獻(xiàn)[11,14-17,19]報(bào)道了術(shù)后住院時(shí)間，分析結(jié)果顯示，ELC組與DLC組術(shù)后住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.72，95%CI:-2.31～0.88，P=0.38)，術(shù)后住院時(shí)間的比較見圖6。在總住院時(shí)間的比較中，Meta分析結(jié)果提示，ELC組總住院時(shí)間短于DLC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-4.03，95%CI:-5.25～-2.82，P<0.00001)，兩組總住院時(shí)間的比較見圖7。ELC組與DLC組衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)的Meta分析比較見表2。

圖5 ELC組與DLC組手術(shù)時(shí)間比較的森林圖

圖6 ELC組與DLC組術(shù)后住院時(shí)間比較的森林圖

圖7 ELC組與DLC組總住院時(shí)間比較的森林圖

表2 ELC組與DLC組手術(shù)并發(fā)癥的Meta分析

2.5 排除低質(zhì)量文獻(xiàn)后各研究指標(biāo)的Meta分析及發(fā)表偏倚 基于提高分析結(jié)果及結(jié)論的可靠性，本研究剔除了1項(xiàng)回顧性研究[11]、2項(xiàng)低質(zhì)量RCT研究[10,18]，筆者對(duì)排除低質(zhì)量文獻(xiàn)后的研究指標(biāo)進(jìn)行了Meta及發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，ELC組與DLC組中轉(zhuǎn)開腹率、術(shù)后住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；DLC組總住院時(shí)間仍長(zhǎng)于ELC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-3.44，95%CI:-4.83～-2.06，P<0.0001)。排除低質(zhì)量文獻(xiàn)后ELC組與DLC組的Meta分析結(jié)果見表3。

表3 排除低質(zhì)量文獻(xiàn)后各研究指標(biāo)的Meta分析

在對(duì)該研究發(fā)表偏倚分析方面，因觀察指標(biāo)中術(shù)后住院時(shí)間的研究小于10篇，因此予以剔除，漏斗圖顯示，其他納入研究散狀點(diǎn)左右的分布欠對(duì)稱，因此ELC組與DLC組的Meta分析存在一定的發(fā)表偏倚。見圖8～圖12。

圖8 手術(shù)時(shí)間漏斗圖

圖9 術(shù)中并發(fā)癥漏斗圖

圖10 術(shù)后并發(fā)癥漏斗圖

圖11 中轉(zhuǎn)開腹率漏斗圖

圖12 總住院時(shí)間漏斗圖

3 討 論

20世紀(jì)80年代第一例LC的成功實(shí)施，拉開了臨床膽道外科微創(chuàng)手術(shù)治療的序幕。目前，LC已成為膽囊切除最常見的術(shù)式。在此術(shù)式開展初期，針對(duì)臨床急性膽囊炎患者早期膽囊嚴(yán)重水腫、三角區(qū)解剖關(guān)系欠清晰及因組織炎性充血明顯導(dǎo)致膽囊周圍無法控制的出血，多數(shù)外科醫(yī)師并不推薦急性膽囊炎行ELC[20-22]。然而，隨著腹腔鏡技術(shù)的快速發(fā)展及外科醫(yī)生對(duì)LC術(shù)中并發(fā)癥的充分認(rèn)知，對(duì)術(shù)中并發(fā)癥的預(yù)防及術(shù)后并發(fā)癥處理能力日益增強(qiáng)，ELC治療急性膽囊炎已不再被視為禁忌證[2,9,14]。盡管急性膽囊炎行ELC不再是禁忌證，但ELC與DLC在處理急性膽囊炎時(shí)仍存在一定爭(zhēng)議，建議行DLC的學(xué)者認(rèn)為，膽囊急性炎癥期周圍的病理特征可增加術(shù)中出血、膽管誤傷的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重的粘連、炎癥反應(yīng)同樣延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間，手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)可能增加術(shù)后粘連、膽漏等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]；而推薦ELC的學(xué)者認(rèn)為，相較ELC，DLC在預(yù)防術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥方面非但無明顯獲益，反而增加了住院時(shí)間、醫(yī)療費(fèi)用[24-25]。

盡管有Meta分析闡述了ELC與DLC處理急性膽囊炎時(shí)各自的優(yōu)勢(shì)，但研究仍存在一定的局限性，如Siddiqui等[26]、Gurusamy等[27]的研究分析，納入的研究與患者數(shù)量相對(duì)較少，因此不排除分析結(jié)果存在較高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的可能。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，醫(yī)療行為中的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益逐漸受到重視，成為評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)之一[28-29]。急性膽囊炎行ELC最常見的術(shù)中并發(fā)癥是膽道損傷、術(shù)中出血、中轉(zhuǎn)開腹，其中最嚴(yán)重的為膽道損傷，隨著外科技術(shù)的發(fā)展及術(shù)者手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，多數(shù)膽道損傷可通過術(shù)中修復(fù)或放置膽道引流管的方法解決，如延遲發(fā)現(xiàn)，術(shù)后可經(jīng)十二指腸鏡膽胰管逆行造影放置膽道支架[30-31]。而急性膽囊炎行ELC最常見的術(shù)后并發(fā)癥為膽漏、切口感染、膽囊窩周圍積液，其中膽漏最為嚴(yán)重，如不及時(shí)處理，可能導(dǎo)致急性腹膜炎甚至發(fā)展為膿毒性休克，目前外科處理策略主要包括：(1)術(shù)前對(duì)膽道解剖結(jié)構(gòu)的仔細(xì)評(píng)估及術(shù)中識(shí)別；(2)較小的膽漏，可留置腹腔引流管進(jìn)行充分引流；(3)相對(duì)較大的膽漏，術(shù)后可經(jīng)十二指腸鏡膽胰管逆行造影行膽道支架植入術(shù)[32-33]。以上研究表明，急性膽囊炎行ELC的多數(shù)術(shù)中或術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)正日益降低，并具有多種外科補(bǔ)救方法。本Mata分析結(jié)果表明，ELC組與DLC組術(shù)中并發(fā)癥、術(shù)后并發(fā)癥、中轉(zhuǎn)開腹率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明對(duì)于手術(shù)并發(fā)癥而言，ELC是安全、可行的，這一結(jié)論也在其他研究中得到了證實(shí)[33-35]。

本Meta分析結(jié)果表明，雖然DLC組總住院時(shí)間較長(zhǎng)，但兩組術(shù)后住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這種差異可能因DLC組需要兩個(gè)治療過程：一是急性膽囊炎保守治療過程，二是手術(shù)治療過程。考慮到DLC組的時(shí)間重疊，兩組總住院時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間的比較有待進(jìn)一步研究。另一方面，本Meta分析結(jié)果顯示，ELC組手術(shù)時(shí)間短于DLC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)研究[36]表明，急性膽囊炎發(fā)病早期，膽囊壁炎癥反應(yīng)程度尚輕，膽囊壁增厚尚不明顯，膽囊三角周圍尚未形成致密纖維組織，但病情進(jìn)入延遲期再行LC時(shí)，以上病變因素將明顯加劇，術(shù)中辨別膽道結(jié)構(gòu)、出血止血及分離粘連的概率升高，給外科手術(shù)帶來一定難度，可能是導(dǎo)致手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)的原因。為評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，研究者進(jìn)行了敏感性分析，排除低質(zhì)量的研究后，結(jié)果顯示，ELC組總住院時(shí)間仍短于DLC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)方面具有一定優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，急性膽囊炎行DLC與ELC的術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但ELC明顯縮短了手術(shù)時(shí)間、住院總時(shí)間，具有明顯的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。然而，本Meta分析不可避免地存在一定局限性，首先，此類研究文獻(xiàn)未能將盲法列入研究方法內(nèi)容，因此證據(jù)的質(zhì)量有待進(jìn)一步提高；其次，由于術(shù)者經(jīng)驗(yàn)不同，中轉(zhuǎn)開腹的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)可能存在差異，有導(dǎo)致兩組中轉(zhuǎn)開腹率主觀偏差的風(fēng)險(xiǎn)。所有上述觀點(diǎn)，我們期望在未來有更大病例數(shù)、多中心、高質(zhì)量的RCT研究進(jìn)一步證實(shí)。