何文華 祝蔭

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，胰腺疾病診治中心，江西省消化臨床醫(yī)學(xué)研究中心，南昌 330006

【提要】 隨著我國(guó)居民高三酰甘油血癥(HTG)的流行率逐年升高，HTG引起的急性胰腺炎(HTGP)發(fā)病率也隨之攀升。本文重點(diǎn)介紹影響血清三酰甘油的環(huán)境因素和遺傳因素，以及HTGP的發(fā)病和重癥化機(jī)制、臨床表現(xiàn)和診斷方法，并結(jié)合筆者所在胰腺中心的臨床實(shí)踐，提出AP發(fā)病早期緊急降脂和維持降脂的治療策略，為臨床醫(yī)師規(guī)范診治HTGP提供借鑒。

近10余年來(lái)，我國(guó)居民高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia，HTG)的流行率逐年升高[1-3]，由此而引起的胰腺炎(hyperlipidaemic pancreatitis，HTGP)發(fā)病率也隨之攀升，已躍升為AP的第二大病因[4-12]，多個(gè)研究顯示HTG已占所有AP患者病因的30%[11,13]。HTGP患者的臨床表現(xiàn)和其他病因的AP相似，但病情易重癥化和復(fù)發(fā)，持續(xù)性全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和持續(xù)性器官功能衰竭的發(fā)生率也高于其他病因引起的AP，且發(fā)病時(shí)血清三酰甘油(triglycerides, TG)水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[10]。因此，早期降脂治療可能改善HTGP患者的預(yù)后，臨床醫(yī)師應(yīng)重視早期尋找AP的病因，診斷HTGP后應(yīng)及時(shí)選擇合理的降脂方案。

一、HTG的流行病學(xué)、病因與嚴(yán)重度分級(jí)

2010年中國(guó)一項(xiàng)橫斷面研究調(diào)查了國(guó)內(nèi)不同城市和農(nóng)村地區(qū)的18歲以上居民，發(fā)現(xiàn)血脂異常的總體流行率為34.0%，城市和農(nóng)村地區(qū)分別為35.1%和26.3%，男性血脂異常的患病率高于女性(41.9%比32.5%)[1]。2014年一項(xiàng)收集40歲以上人群的橫斷面調(diào)查顯示，中國(guó)農(nóng)村和城市成年人血脂異常的患病率達(dá)43%，超重、肥胖、中樞性肥胖和糖尿病是血脂異常的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素[2]。2016年中國(guó)東北地區(qū)的橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血脂異常的患病率總體達(dá)62.1%，其中HTG高達(dá)43.9%[3]。上述調(diào)查表明中國(guó)成人居民的血脂異常和HTG的流行率逐年升高，已超過(guò)美國(guó)[4]和歐洲[5]的HTG流行率。

血清TG的水平受多種環(huán)境因素和遺傳因素的影響[6]。環(huán)境因素和遺傳因素可能通過(guò)增強(qiáng)TG合成、增加富含TG的脂蛋白的產(chǎn)生以及抑制外周TG脂解和(或)脂蛋白的清除導(dǎo)致HTG。環(huán)境因素包括高脂肪飲食、飲酒、活動(dòng)減少、藥物和新陳代謝狀態(tài)。常見(jiàn)的非遺傳性HTG病因包括肥胖、糖尿病或胰島素抵抗和脂肪營(yíng)養(yǎng)不良；肝臟疾病，特別是非酒精性脂肪肝；腎病綜合征和腎衰竭；內(nèi)分泌疾病，包括甲狀腺功能減退、庫(kù)欣綜合征、肢端肥大、高泌乳素血癥和多囊卵巢綜合征；妊娠；藥物，如噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑、非典型抗精神病藥、糖皮質(zhì)激素、雌激素等。遺傳性HTG包括單基因遺傳性HTG，如家族性異常β脂蛋白血癥、家族性乳糜微粒(chylomicrons,CM)血癥綜合征；多基因遺傳性HTG，如多因素CM血癥綜合征、家族性HTG和家族性混合型高脂血癥。2012年美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)指南[6]將空腹HTG嚴(yán)重度分為正常(TG<1.7 mmol/L)、輕度(TG 1.7～<2.3 mmol/L)、中度(TG 2.3～<11.2 mmol/L)、重度(TG 11.2～22.4 mmol/L)和極重度(TG>22.4 mmol/L)。單基因遺傳性HTG的血清TG一般輕度升高，中度和重度HTG往往是隱性多基因遺傳和環(huán)境因素綜合影響的結(jié)果。

二、HTGP的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和診斷

研究表明，血清TG水平>11.3 mmol/L的人群中HTGP的患病率約為20%[6]。HTGP發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)是胰脂肪酶進(jìn)入胰血管床分解血清TG，產(chǎn)生高濃度游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FAs)引起胰腺腺泡細(xì)胞和毛細(xì)血管損傷[14]。血液高濃度的CM增加了血液黏度，導(dǎo)致的毛細(xì)血管淤積、缺血和酸中毒也損傷胰腺腺泡細(xì)胞[14]。筆者所在團(tuán)隊(duì)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大顆粒脂蛋白(主要是CM)升高為主的GPIHBP1-/-小鼠比極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)升高為主的apoc3tg小鼠胰腺壞死更嚴(yán)重，原因是前者血液中的CM比VLDL分解出更多的FFAs，從而引起大面積胰腺壞死[15]。有學(xué)者提出血CM過(guò)多是誘發(fā)HTGP的前提條件，CM持續(xù)增多的指標(biāo)(TG/載脂蛋白B>10.6)對(duì)識(shí)別HTGP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有很高的靈敏度和特異度[6]。

HTGP患者同樣急性起病，以持續(xù)性上腹痛或全腹痛為主要癥狀，伴惡心、嘔吐等消化道癥狀。此外血清TG水平越高越易重癥化[16]，發(fā)生持續(xù)性SIRS[17]和持續(xù)性器官功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)更高[18]。筆者所在團(tuán)隊(duì)的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，HTGP患者的胰腺壞死發(fā)生率、持續(xù)性器官功能衰竭的發(fā)生率和病死率均高于其他病因的AP患者[16]。值得注意的是，32%的HTGP患者出院后會(huì)再次復(fù)發(fā)[19]。筆者所在團(tuán)隊(duì)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HTG和酒精病因均是AP復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[20]。此外，50%以上的HTGP患者的實(shí)驗(yàn)室檢查可出現(xiàn)“假性低鈉血癥”和“假性胰酶正?！盵21-22]。HTGP的診斷首先需符合AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，然后確定AP的病因是否為HTG[10]：當(dāng)血清TG水平≥11.3 mmol/L時(shí)，或血清TG水平≥5.65 mmol/L并排除其他病因后，可判定HTG為病因[22]。

三、HTGP的降脂治療策略

HTGP的早期治療除了液體復(fù)蘇、鎮(zhèn)痛和營(yíng)養(yǎng)支持等內(nèi)科綜合治療外，還需快速降脂以阻止HTGP的病情進(jìn)展[10,23]。筆者所在團(tuán)隊(duì)研究證明，降低血清TG水平可防止HTGP小鼠發(fā)生胰腺壞死[15]。快速清除血清TG及過(guò)度釋放的FFAs可能是HTGP早期治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)，目前的共識(shí)是盡快將血清TG降至5.65 mmol/L以下[14,24]。筆者提出需根據(jù)患者發(fā)病的不同階段，分別制定HTGP的降脂治療策略，包括緊急降脂治療、維持降脂治療和長(zhǎng)期調(diào)脂治療。具體實(shí)施策略見(jiàn)圖1。

圖1 高三酰甘油血癥性胰腺炎的降脂治療流程圖

1．發(fā)病72 h內(nèi)的緊急降脂治療：由于發(fā)病24 h內(nèi)的血清TG水平與HTGP病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，在發(fā)病72 h以內(nèi)，特別是24 h以內(nèi)快速降低血清TG水平是阻止病情加重的關(guān)鍵。緊急降脂方案包括藥物治療(胰島素、肝素等)和血液凈化治療(血漿置換、血液濾過(guò)等)兩大類[25]。由于72 h內(nèi)大部分患者有消化道癥狀或需禁食，而口服藥物降脂速度較慢，故此階段不宜口服降脂藥物。

胰島素是所有HTGP患者緊急降脂治療的一線藥物[26]，無(wú)論是否合并糖尿病，它都是有效且安全的方案[27-29]。胰島素的作用機(jī)制是通過(guò)上調(diào)脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)的合成及活性，加快LPL分解血清TG為脂肪酸并且被組織氧化利用[25]。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素促進(jìn)胰腺腺泡細(xì)胞糖酵解產(chǎn)生ATP，可阻止細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載和細(xì)胞壞死[30]。肝素促進(jìn)血管內(nèi)皮上的LPL釋放入血，從而加快血清TG分解[31]，它與胰島素聯(lián)合具有協(xié)同作用[32-34]。若無(wú)明顯禁忌證(如活動(dòng)性出血、腎功能衰竭等)，可短期聯(lián)合使用治療重度HTG。低分子肝素比普通肝素出血風(fēng)險(xiǎn)更小，有研究發(fā)現(xiàn)它能減少胰腺和全身器官微血栓的形成，改善重癥AP的臨床預(yù)后[35]。筆者所在團(tuán)隊(duì)在全球首次開(kāi)展了一項(xiàng)HTGP降脂治療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[34]，發(fā)現(xiàn)胰島素聯(lián)合低分子肝素治療HTGP的降脂速率雖慢于高容量血液濾過(guò)，但持續(xù)性呼吸衰竭的發(fā)生率卻顯著低于高容量血液濾過(guò)，且未發(fā)現(xiàn)顯著的出血風(fēng)險(xiǎn)和TG水平反彈的不良反應(yīng)[34]。

血液凈化包括治療性血漿置換(therapeutic plasma exchange,TPE)、雙重濾過(guò)血漿置換(double-filtration plasmapheresis，DFPP)和持續(xù)血液濾過(guò)[25]。兩項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，使用TPE或DFPP均可以縮短住院時(shí)間，特別是針對(duì)TG水平>56.5 mmol/L血液凈化包括治療性血漿置換(therapeutic plasma exchange,TPE)、雙重濾過(guò)血漿置換(double-filtration plasmapheresis，DFPP)和持續(xù)血液濾過(guò)[25]。兩項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，使用TPE或DFPP均可以縮短住院時(shí)間，特別是針對(duì)TG水平>56.5 mmol/L的HTGP患者[36-37]。薈萃分析顯示TPE和DFPP能有效降低血清TG水平，但尚不確定是否能降低并發(fā)癥和病死率的發(fā)生[26,38]。最近國(guó)內(nèi)一項(xiàng)傾向性匹配分析發(fā)現(xiàn)，DFPP治療HTGP患者的血清TG下降率快于對(duì)照組(使用胰島素等藥物)，但持續(xù)性呼吸衰竭的發(fā)生率卻高于對(duì)照組[39]。國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為，DFPP未降低持續(xù)性呼吸衰竭發(fā)生率的原因是它不能清除有肺毒性的FFAs[40]。血液凈化是有創(chuàng)操作，美國(guó)血液凈化協(xié)會(huì)(ASFA)建議HTGP患者應(yīng)個(gè)體化應(yīng)用，而非常規(guī)使用[41]。它的不良反應(yīng)包括導(dǎo)管相關(guān)反應(yīng)(如皮疹、管道堵塞、深靜脈血栓形成)、電解質(zhì)紊亂(如低鈣血癥、低鉀血癥)、抗凝劑相關(guān)出血和過(guò)敏反應(yīng)。目前建議將血液凈化作為二線方案用于胰島素或聯(lián)合肝素治療48 h后血清TG仍持續(xù)升高的患者[26,42]。此外，以下特殊人群血液凈化可作為首選方案：TG>56.5 mmol/L的患者；已知有遺傳性HTG(如LPL基因突變)的患者；合并持續(xù)性急性腎功能衰竭患者；妊娠期合并重癥HTGP的患者。

2．住院期間的維持降脂治療：在緊急降脂之后，住院期間仍需持續(xù)維持血清TG在5.65 mmol/L以下。建議HTGP患者發(fā)病3 d內(nèi)需禁食以加快血清TG水平下降[43]。首次進(jìn)食或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間推遲至發(fā)病3 d后，輕癥患者可進(jìn)食低脂肪食物，不能耐受經(jīng)口飲食者可行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)；腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受的患者，應(yīng)給予腸外營(yíng)養(yǎng)[42]，同時(shí)監(jiān)測(cè)血清TG水平，當(dāng)TG升至5.65 mmol/L時(shí)禁用脂肪乳劑。肝素或低分子肝素使用3 d需停藥，因長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致LPL耗竭和血清TG水平反彈[44]。72 h之后患者消化道癥狀常得到緩解，可口服降脂藥物以維持降脂目標(biāo)。口服降脂藥物包括貝特類、ω-3脂肪酸和煙酸衍生物[45]。貝特類藥物(如苯扎貝特、非諾貝特)通過(guò)刺激LPL的釋放而降低血清TG水平，對(duì)于無(wú)LPL基因突變的患者作用顯著，但需注意貝特類藥物有引起橫紋肌溶解或肌病的風(fēng)險(xiǎn)。ω-3脂肪酸可治療HTG[46]，它聯(lián)合貝特類藥物比單用貝特類降脂效果更好。ω-3脂肪酸不良反應(yīng)較少，孕婦也可安全使用[47-48]。煙酸類藥物如阿昔莫司能使血清TG降低50%，但有皮膚潮紅、瘙癢等不良反應(yīng)[45]。他汀類藥物常與貝特類、煙酸或ω-3脂肪酸聯(lián)合治療貝特類藥物不能控制的重度HTG[45,49]。

3．出院后的長(zhǎng)期調(diào)脂治療：HTGP患者出院后容易復(fù)發(fā)。一項(xiàng)大樣本調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，TG≥5.65 mmol/L的患者發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)高于<5.65 mmol/L的患者[50]。血清TG水平未控制、血糖控制不佳的糖尿病及酗酒是復(fù)發(fā)常見(jiàn)原因[19]，因此HTGP患者出院后應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血脂，并需長(zhǎng)期控制血清TG水平在5.65 mmol/L以下，以預(yù)防復(fù)發(fā)。首先改變生活方式，包括限制碳水化合物攝入、進(jìn)食低脂肪食物、增加體育鍛煉、控制體重、戒酒、治療糖尿病等基礎(chǔ)疾病[22-33]。如血清TG仍持續(xù)高于5.65 mmol/L，應(yīng)服用降脂藥，首選貝特類，其次是ω-3脂肪酸和煙酸衍生物，對(duì)于膽固醇升高者服用他汀類降脂藥物。如果降脂藥物效果不佳應(yīng)詢問(wèn)家族史，可檢測(cè)脂質(zhì)代謝基因以診斷遺傳性HTG。新出現(xiàn)的基因療法為患有遺傳性HTG患者提供了長(zhǎng)期控制血脂的方案。2012年歐盟批準(zhǔn)Glybera用于治療家族性脂蛋白脂肪酶缺乏癥，它是由腺相關(guān)病毒載體亞型1(AAV1)攜帶增強(qiáng)LPL功能的基因，可有效降低血清TG水平和發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)，但費(fèi)用高昂[6]。2019年歐盟批準(zhǔn)載脂蛋白C-Ⅲ反義寡核苷酸volanesorsen用于治療家族性CM血癥綜合征(FCS)，在3期臨床試驗(yàn)中33例患者每周注射1次volanesorsen，3個(gè)月后的TG平均水平下降了77%[51]。依維那單抗(Evinacumab)是一種針對(duì)血管生長(zhǎng)素樣蛋白3的人類單克隆抗體，它于2021年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療純合子家族性高膽固醇血癥患者，使用后血清TG水平可降低76%[52]。目前我國(guó)尚無(wú)上述基因藥物，對(duì)于確診的遺傳性HTG可考慮服用奧利司他減少腸道脂肪酸吸收來(lái)控制血脂。

綜上所述，臨床醫(yī)師應(yīng)重視在AP早期尋找病因，當(dāng)血清TG水平≥11.3 mmol/L時(shí)，或血清TG水平≥5.65 mmol/L并排除其他病因后，需考慮HTGP的診斷。HTGP在發(fā)病72 h內(nèi)應(yīng)給予緊急降脂治療，胰島素是一線藥物，短期聯(lián)用低分子肝素可加快降脂速度，但須注意禁忌證。TPE、DFPP和持續(xù)血液濾過(guò)可個(gè)體化用于胰島素和肝素治療48 h無(wú)效者、入院血清TG>56.5 mmol/L者、遺傳性HTG患者、持續(xù)性腎功能衰竭及妊娠期重癥HTGP患者。在發(fā)病72 h之后需口服降脂藥物包括貝特類、ω-3脂肪酸和煙酸，經(jīng)口進(jìn)食低脂肪食物，血清TG≥5.65 mmol/L時(shí)禁用脂肪乳劑。出院后需改變生活方式，治療糖尿病等基礎(chǔ)疾病，定期監(jiān)測(cè)血脂，血清TG持續(xù)≥5.65 mmol/L者服用降脂藥。藥物治療效果不佳者可檢測(cè)脂質(zhì)代謝基因，目前遺傳性HTG可服用奧利司他調(diào)控血脂。

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