葉曉芬 呂遷洲 李曉宇 金美玲

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 1. 藥劑科；2. 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 上海 200032）

1 病例資料

患者男性，45歲，80 kg。因“診斷嗜酸性肉芽腫性多血管炎半年，服用硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）2周后出現(xiàn)外周血粒細(xì)胞缺乏[白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）1.45×109/L，中性粒細(xì)胞（N）0.9×109/L]伴全身皮疹加重，顏面部紅色、中央破潰結(jié)痂伴疼痛的豆大丘疹，于2021年11月25日就診于我院門診。門診復(fù)查血常規(guī)示粒細(xì)胞進(jìn)一步下降伴血小板下降[紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）3.67×1012/L，血紅蛋白（Hb）120 g/L，血小板（PLT）119×109/L，WBC 0.86×109/L，N 0.4×109/L]； C-反應(yīng)蛋白（CRP ）93.8 mg/L；肝腎功能、出凝血指標(biāo)無(wú)明顯異常；自身抗體無(wú)明顯陽(yáng)性指標(biāo)。診斷為粒細(xì)胞缺乏伴皮疹。

2年前（2019年11月），患者出現(xiàn)反復(fù)咳嗽、氣喘，診斷為支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎，長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑及口服孟魯司特片，癥狀有所緩解。1年前（2020年12月），出現(xiàn)外周血嗜酸粒細(xì)胞明顯增高（ESO 2.27×109/L，28.3%）。胸部CT示兩肺多發(fā)支氣管腔增寬，管壁增厚，伴有斑點(diǎn)、片絮影，局部肺實(shí)質(zhì)內(nèi)見(jiàn)斑片狀模糊陰影（提示兩肺支擴(kuò)、呈樹芽征）。當(dāng)時(shí)紅細(xì)胞沉降率（ESR）20 mm/h；CRP 5.9 mg/L；免疫球蛋白E（IgE）343 IU/mL；D-二聚體0.17 mg/L；自身抗體無(wú)陽(yáng)性指標(biāo)。臨床懷疑嗜酸粒細(xì)胞性肺炎可能，予口服糖皮質(zhì)激素治療（強(qiáng)的松15～20 mg qd），治療后咳嗽、氣喘癥狀有所緩解，血嗜酸粒細(xì)胞明顯下降，激素減量后癥狀明顯反復(fù)且嗜酸粒細(xì)胞復(fù)又上升（表1）。半年前，患者開(kāi)始出現(xiàn)全身多發(fā)皮疹伴瘙癢，口服依巴斯汀、奧洛他定對(duì)癥處理后有好轉(zhuǎn)，但反復(fù)發(fā)作。結(jié)合患者多次胸部CT影像表現(xiàn)，多學(xué)科討論后考慮嗜酸性肉芽腫性血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）可能。于2021年11月，調(diào)整治療方案為強(qiáng)的松（15 mg qd）聯(lián)合AZA治療，AZA劑量方案為25 mg qd×7 d（11月8—15日），患者無(wú)明顯不良反應(yīng)，查血常規(guī)未見(jiàn)明顯異常，遂增加至50 mg qd（11月16—23日），逐漸出現(xiàn)皮疹加重及粒細(xì)胞明顯降低。

表1 糖皮質(zhì)激素治療期間血常規(guī)隨訪

根據(jù)患者病情及其用藥史，考慮AZA引起粒細(xì)胞缺乏可能性大，予停用AZA；皮下注射人粒細(xì)胞刺激因子300 μg qod（11月25日—12月2日），升粒細(xì)胞治療后，血常規(guī)逐漸恢復(fù)正常（表2）。皮疹破潰處給予復(fù)方多黏菌素B軟膏外涂處理并全身抗感染治療后好轉(zhuǎn)。

表2 AZA治療前后及升粒細(xì)胞治療后血常規(guī)隨訪

2 討論

患者長(zhǎng)期使用吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）+長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）+白三烯受體拮抗劑（LATR）治療過(guò)敏性鼻炎及哮喘，強(qiáng)的松治療EGPA，間斷依巴斯汀、奧洛他定抗過(guò)敏治療，并未出現(xiàn)骨髓抑制、嚴(yán)重皮疹破潰等情況，因EGPA服用AZA2周后出現(xiàn)粒細(xì)胞降低等骨髓抑制表現(xiàn)，并有面部皮疹破潰伴疼痛。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查及用藥時(shí)間考慮骨髓抑制可能跟AZA存在相關(guān)性，皮疹破潰疼痛考慮為EGPA相關(guān)性皮疹感染導(dǎo)致。根據(jù)WHO化療藥物性骨髓抑制分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，該患者WBC 0.86×109/L、N 0.4×109/L，為Ⅳ級(jí)，屬于嚴(yán)重骨髓抑制。根據(jù)諾氏不良反應(yīng)評(píng)分量表[1]，患者的骨髓抑制與服用AZA為很可能有關(guān)。EGPA屬于呼吸罕見(jiàn)病，是一種多系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)性鼻炎、哮喘和外周血嗜酸性粒細(xì)胞顯著增多[2-5]。最常累及肺臟，而肺外器官的血管炎是導(dǎo)致EGPA相關(guān)病況和死亡的主要原因。全身糖皮質(zhì)激素是EGPA的主要治療藥物，劑量一般為0.5～1 mg/(kg·d)[5]。但往往單一激素治療不能完全緩解病情，聯(lián)合其它免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、AZA）可以減少激素劑量。該患者擬使用強(qiáng)的松聯(lián)合AZA。AZA起始劑量25 mg/d使用1周，無(wú)明顯不良反應(yīng)。但第2周增加劑量至50 mg/d后出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制。

AZA為臨床治療風(fēng)濕性疾病常用的免疫抑制劑。AZA口服吸收后在肝臟通過(guò)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶代謝為6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）。而后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化：主要途徑為經(jīng)次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物6-硫鳥嘌呤核苷酸（6-thioguanine-nucleotides，6-TGNs）起作用，再經(jīng)核苷焦磷酸酶15（nucleoside diphosphate-linked moiety X-type motif 15，NUDT15）轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的6-TG單磷酸鹽；經(jīng)黃嘌呤氧化酶和硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT）分別轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的6-硫脲酸和6-甲基巰嘌呤。其常見(jiàn)的不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少，甚至急性造血功能停止等。當(dāng)然，嚴(yán)重的骨髓抑制臨床上較為少見(jiàn)。早在1980年代，就已發(fā)現(xiàn)關(guān)于TPMT酶的缺失[6]，之后多項(xiàng)研究報(bào)道發(fā)生骨髓毒性往往與TPMT酶的缺失或活性低下有關(guān)[7-10]。后續(xù)又有很多研究發(fā)現(xiàn)，NUDT15基因多態(tài)性與硫嘌呤誘導(dǎo)的骨髓抑制亦密切相關(guān)，特別是在亞洲人中[11-16]。真實(shí)世界的研究也表明AZA相關(guān)的骨髓抑制與TPMT酶和NUDT15的基因多態(tài)性相關(guān)[17]，可以通過(guò)基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和劑量調(diào)整。臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC）指南[18]更是基于TPMT和NUDT15的基因型給予了硫嘌呤類藥物的推薦給藥劑量，在AZA使用前測(cè)定TPMT和NUDT15基因，若檢測(cè)結(jié)果為正常活性，則提示使用AZA標(biāo)準(zhǔn)劑量時(shí)風(fēng)險(xiǎn)較小，若活性低下，則提示根據(jù)病情選擇其他適宜藥物或相應(yīng)減少劑量從而避免嚴(yán)重的不良反應(yīng)：①TPMT：若TPMT正常，AZA可按正常起始劑量如2～3 mg/(kg·d)使用，然后根據(jù)具體疾病診治指南調(diào)整AZA劑量，一般于2周達(dá)維持劑量；TPMT缺失或活性低下，根據(jù)具體病情選擇非硫嘌呤類免疫抑制劑替代治療或從大幅減少劑量（每日劑量減少10倍，3次/周）開(kāi)始，并根據(jù)骨髓抑制程度和具體疾病診治指南調(diào)整AZA的劑量，一般4～6周達(dá)維持劑量。②UNDT15：若NUDT15正常，AZA可按正常起始劑量如2～3 mg/(kg·d)使用，然后根據(jù)具體疾病診治指南調(diào)整AZA劑量，一般于2周達(dá)維持劑量；NUDT15突變，根據(jù)具體病情選擇非硫嘌呤類免疫抑制劑替代治療或從大幅減少劑量（每日劑量減少10倍）開(kāi)始，并根據(jù)骨髓抑制程度和具體疾病診治指南調(diào)整AZA的劑量，一般4～6周達(dá)維持劑量。

隨著AZA相關(guān)性骨髓抑制及藥物基因型研究越來(lái)越深入，TPMT和NUDT15的基因檢測(cè)已廣泛用于臨床，很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)都開(kāi)展了該檢測(cè)項(xiàng)目，在使用AZA前建議進(jìn)行檢測(cè)以評(píng)估用藥安全性及劑量選擇。

本例EGPA患者需要在激素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合AZA治療，用藥前未進(jìn)行藥物基因型檢測(cè)，經(jīng)驗(yàn)性以25 mg/d［0.31 mg/(kg·d）］小劑量起始，血常規(guī)未見(jiàn)明顯異常。小劑量使用7 d后增加至50 mg/d，7 d后查血常規(guī)即發(fā)現(xiàn)明顯骨髓抑制，以粒細(xì)胞降低為主。經(jīng)停藥并升粒細(xì)胞治療后逐漸恢復(fù)。該病例也給了我們一個(gè)警示，在應(yīng)用AZA前應(yīng)盡量進(jìn)行藥物基因型檢測(cè)，以提高用藥安全性。