呂飛飛 呂昌亮 張盼盼 高 婕

山東省淄博市中心醫(yī)院藥學(xué)部靜脈用藥調(diào)配科，山東淄博 255000

靜脈藥物配置中心（pharmacy intravenous admixture service，PIVAS）是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)部門(mén)根據(jù)醫(yī)師處方或用藥處方，經(jīng)藥師進(jìn)行適宜性審核，由藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人員按照無(wú)菌操作要求，在潔凈環(huán)境下對(duì)靜脈用藥物進(jìn)行加藥混合調(diào)配，使其成為可供臨床直接靜脈輸注使用的成品輸液操作過(guò)程。經(jīng)驗(yàn)表明，PIVAS在保障靜脈用藥安全、增強(qiáng)職業(yè)防護(hù)、提高護(hù)理質(zhì)量、降低醫(yī)療成本、促進(jìn)臨床藥學(xué)發(fā)展等方面發(fā)揮著極其重要的作用。淄博市中心醫(yī)院PIVAS 目前承擔(dān)全院靜脈處方審核與調(diào)配工作，而兒科處方審核工作是重中之重，兒科是一個(gè)特殊的用藥群體，身體各個(gè)系統(tǒng)發(fā)育不完全，藥物在體內(nèi)的過(guò)程與成人存在著較大的差異。不合理用藥可導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，而兒童藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）具有臨床情況復(fù)雜，癥狀多樣，涉及多種藥品的特點(diǎn)，應(yīng)引起重視。加強(qiáng)藥學(xué)干預(yù)可提高兒科用藥使用合理性、規(guī)范性，以預(yù)防和減少相關(guān)ADR，更好地保障醫(yī)療安全，維護(hù)患兒權(quán)益。

1 資料與方法

1.1 一般資料

整理統(tǒng)計(jì)淄博市中心醫(yī)院PIVAS 兒科2021年1月1日至6月1日的不合格處方。納入標(biāo)準(zhǔn)：涉及劑量范圍、配伍濃度、給藥途徑、藥物禁忌、兒童用藥、相互作用、重復(fù)用藥等類剔的不合格處方。排除標(biāo)準(zhǔn)：醫(yī)生因疏忽導(dǎo)致輸入錯(cuò)誤處方。統(tǒng)計(jì)期間共審核處方16 086 條，不合格處方共計(jì)2254 條。

1.2 方法

收集整理不合格處方數(shù)據(jù)，判定標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》、《新編藥物學(xué)》、《中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南》和藥品說(shuō)明書(shū)，并結(jié)合使用美康合理用藥軟件。不合格處方類別包括劑量范圍、配伍濃度、給藥途徑、藥物禁忌、兒童用藥、相互作用、重復(fù)用藥等，而對(duì)于醫(yī)生因疏忽導(dǎo)致輸入錯(cuò)誤的處方不進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。期間PIVAS 藥師通過(guò)多項(xiàng)措施對(duì)不合格處方進(jìn)行干預(yù)，分析1月至5月不合格處方發(fā)生率變化趨勢(shì)，評(píng)估干預(yù)效果。

1.3 觀察指標(biāo)

①統(tǒng)計(jì)各類別不合格處方數(shù)量及所占百分比；②統(tǒng)計(jì)期間每月不合格處方數(shù)量、所占百分比及變化趨勢(shì)、藥師干預(yù)成功百分比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類排序計(jì)算，并采用描述性方法對(duì)不合格處方進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 不合格處方分類及所占比例

統(tǒng)計(jì)期間共審核處方16086 條，不合格處方共計(jì)2254 條，不合格處方占比為14.01%，其中劑量范圍所占比例最大，為66.28%，其次為配伍濃度，所占比例為17.21%，重復(fù)用藥所占比例最小，僅為0.09%（表1）。

表1 不合格處方分類情況

2.2 處方干預(yù)結(jié)果

為評(píng)價(jià)藥師對(duì)不合格處方干預(yù)效果，PIVAS 對(duì)2021年1月至5月不合格處方分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)（表2）。由表中數(shù)據(jù)可見(jiàn)，不合格處方比例呈下降趨勢(shì)，由19.50%下降至8.91%。藥師干預(yù)成功率平均為99.58%，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在配伍濃度、給藥途徑、藥物禁忌、兒童用藥、相互作用、重復(fù)用藥方面，藥師干預(yù)成功率為100.00%。

表2 每月不合格處方及干預(yù)成功率

3 討論

3.1 不合格處方具體分析

3.1.1 劑量范圍 注射用頭孢米諾鈉超過(guò)每次常用量問(wèn)題最為常見(jiàn)，占劑量范圍比例約為29.65%，依據(jù)說(shuō)明書(shū)，1月以上兒童推薦每次20 mg/kg，3～4 次/d，而臨床醫(yī)生習(xí)慣2 次/d 使用，因考慮患者為兒童特殊人群，減少用藥次數(shù)，可增加患者依從性，這一方面原因同樣來(lái)自于患兒家屬，家屬往往難以接受3～4 次/d 用藥頻次。但從個(gè)案報(bào)道可以看出頭孢米諾鈉的ADR 與用藥時(shí)間、用藥量密切相關(guān)，單次劑量越大，用藥時(shí)間越長(zhǎng)發(fā)生的幾率越高，程度越嚴(yán)重。根據(jù)抗菌藥物的分類，頭孢米諾鈉屬于時(shí)間依賴性藥物，該治療方法，不僅達(dá)不到預(yù)期的抗菌治療效果，甚至導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率的增高，無(wú)法保證患者的用藥安全。ADR 舉例：淄博市中心醫(yī)院某患兒，咳嗽7 d，間斷發(fā)熱6 d，體重16 kg，給予頭孢米諾0.6 g+5%葡萄糖注射液50 ml 靜脈滴注，2 次/d，單次給予劑量為說(shuō)明書(shū)推薦劑量2 倍，頭孢米諾輸注約15 min 后頭面部及軀干出現(xiàn)大片紅色皮疹，伴瘙癢，家長(zhǎng)自訴口服氯雷他定5 ml 后約1 h 癥狀緩解?；純浩ぴ囘^(guò)程未有異常，且輸注過(guò)程中滴注速度符合要求，考慮與單次劑量過(guò)大有關(guān)。

維生素C 注射液患兒每日用量為400 mg，根據(jù)說(shuō)明書(shū)要求，小兒推薦每日不超過(guò)300 mg，分次注射。有文獻(xiàn)報(bào)道，維生素C 注射液應(yīng)嚴(yán)格掌握適宜劑量和稀釋濃度，避免發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件。鹽酸氨溴索注射液（進(jìn)口）超過(guò)每次常用量，根據(jù)說(shuō)明書(shū)要求，6～12 歲兒童：2～3 次/d，15 mg/次；2～6 歲兒童：3次/d，7.5 mg/次；2 歲以下兒童：2 次/d，7.5 mg/次。淄博市中心醫(yī)院兒科存在2 歲以下及2～6 歲每次使用15 mg 的情況，鹽酸氨溴索在上市后安全性監(jiān)測(cè)中有嚴(yán)重過(guò)敏性休克的報(bào)告，根據(jù)2012年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)中有關(guān)鹽酸氨溴索注射劑的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，在兒童嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的病例報(bào)告中，用藥劑量超出鹽酸氨溴索劑量范圍的病例占比高達(dá)64.56%。因此，鹽酸氨溴索注射液超劑量范圍使用的問(wèn)題應(yīng)引起足夠的重視。熱毒寧注射液超過(guò)每次常用量，說(shuō)明書(shū)11～13 歲推薦每次15 ml，而淄博市中心醫(yī)院多次出現(xiàn)使用20 ml 劑量的情況，根據(jù)王絢等研究，患者心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的ADR 發(fā)生的危險(xiǎn)性會(huì)隨著熱毒寧注射液劑量的增大而增大。鹽酸昂丹司瓊注射液說(shuō)明書(shū)推薦兒童每次用量≤4 mg，淄博市中心醫(yī)院兒科超過(guò)規(guī)定每次常用量，本藥過(guò)量可引起突然失明、嚴(yán)重便秘、低血壓、暈厥、伴Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯的血管迷走神經(jīng)性反應(yīng)、5-HT 綜合征癥狀。注射用鹽酸萬(wàn)古霉素超過(guò)每日常用量，1月以上兒童推薦每日40～60 mg/kg，該院患者往往超過(guò)最大推薦劑量60 mg/（kg·d），藥物過(guò)量可引起不良反應(yīng)增加，特別是耳毒性和腎毒性。但有報(bào)道注射用鹽酸萬(wàn)古霉素超過(guò)最大推薦劑量時(shí)，可使谷濃度達(dá)標(biāo)率更高，且不增加腎毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.2 配伍濃度 痰熱清注射液與5%葡萄糖注射液的配伍濃度個(gè)別在0.13～0.2 ml/ml，超過(guò)說(shuō)明書(shū)推薦濃度0.1 ml/ml。痰熱清注射液中藥成分復(fù)雜，容易誘發(fā)各種超敏反應(yīng)，應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行稀釋，避免出現(xiàn)濃度過(guò)高或過(guò)低。注射用鹽酸萬(wàn)古霉素與5%葡萄糖注射液的配伍濃度10 mg/ml，超過(guò)說(shuō)明書(shū)推薦濃度5 mg/ml。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，高濃度萬(wàn)古霉素可導(dǎo)致腎損傷。頭孢吡肟超過(guò)說(shuō)明書(shū)推薦的最大濃度40 mg/ml，分別為150 mg/ml 和167 mg/ml；藥物稀釋濃度高，易導(dǎo)致不溶性微粒的增加，增加不良反應(yīng)發(fā)生率，危害患者健康。西咪替丁注射液說(shuō)明書(shū)推薦濃度0.8 mg/ml，淄博市中心醫(yī)院兒科藥物使用濃度多為0.9～3 mg/ml，藥物濃度過(guò)高。柔紅霉素與0.9%氯化鈉注射液的配伍濃度0.22 mg/ml，超過(guò)說(shuō)明書(shū)推薦濃度0.08 mg/ml，藥物濃度過(guò)高，易引起血管疼痛、靜脈炎和形成血栓，增加心臟和骨髓毒性反應(yīng)。

3.1.3 給藥途徑 維生素K注射液用于靜滴，根據(jù)楊國(guó)輝等報(bào)道，維生素K靜脈滴注給藥途徑不良反應(yīng)發(fā)生率最高，注射用乳糖酸紅霉素用于靜注，該給藥途徑會(huì)增加靜脈刺激性和注射部位的疼痛，降低患者耐受力，并增加不良反應(yīng)發(fā)生率。甲鈷胺注射液（國(guó)產(chǎn)）用于靜滴。甲鈷胺因結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，對(duì)光照極為敏感，靜脈滴注給藥在調(diào)配過(guò)程中有較長(zhǎng)的時(shí)間和較大的體積暴露于光照下，使藥物降解增加。注射用鹽酸頭孢吡肟用于靜注，注射用亞胺培南西司他丁鈉（國(guó)產(chǎn)）用于靜注，該兩種藥物未有證明可用于靜脈注射，且注射用亞胺培南西司他丁鈉要求靜脈滴注液的終濃度為5 mg/ml，頭孢吡肟推薦的最大濃度40 mg/ml。地西泮注射液用于灌腸，注射用矛頭蝮蛇血凝酶用于口服，咪達(dá)唑侖注射液用于灌腸均屬于給藥途徑不適宜。

3.1.4 兒童用藥 4 例地西泮注射液用于肌內(nèi)注射，地西泮注射液含苯甲醇，苯甲醇具有局部止痛和防腐作用，加入注射劑中，可減輕注射區(qū)疼痛，但反復(fù)注射含有苯甲醇的注射液，可引起兒童臀肌攣縮癥，造成兒童姿勢(shì)和步態(tài)異常，影響兒童正常發(fā)育，嚴(yán)重可引起殘疾，因此，肌內(nèi)注射時(shí)禁用于兒童。3 例兒童開(kāi)具唑來(lái)膦酸注射液處方，兒童使用該藥安全性和有效性尚不明確，且本藥可能增加下頜骨損傷、骨骼肌肉損傷、食道損傷、腎功能損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦用于兒童。1 例熱毒寧注射液應(yīng)用于2 歲以下兒童，1 例喜炎平注射液應(yīng)用于1 歲以下兒童，說(shuō)明書(shū)中明確規(guī)定該兩種藥物禁用的最小使用年齡。熱毒寧注射液中綠原酸成分及其異構(gòu)體易于導(dǎo)致ADR 的發(fā)生，喜炎平注射液因含有多種蛋白質(zhì)成分，在血液中以半抗原的形式與血漿蛋白結(jié)合，通過(guò)激活補(bǔ)體和活化炎癥細(xì)胞，進(jìn)而釋放大量的組胺導(dǎo)致ADR 的發(fā)生，且中成藥注射劑穩(wěn)定性差靜脈用藥更易引發(fā)ADR。2 例利奈唑胺葡萄糖注射液用于患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的兒童，根據(jù)藥動(dòng)力學(xué)資料顯示，給予單劑或多劑利奈唑胺后，腦脊液中的藥物濃度差異較大，并不能保證達(dá)到或維持腦脊液的治療濃度，因此，不推薦利奈唑胺經(jīng)驗(yàn)性用于兒童患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。3 例奧氮平片（4+7）用于18 歲以下兒童，國(guó)內(nèi)資料不推薦用于18歲以下兒童，一項(xiàng)青少年用藥的短期研究顯示，本藥可導(dǎo)致青少年出現(xiàn)相對(duì)于成人更大程度的體重增加、脂質(zhì)和催乳素改變。2 例阿司匹林腸溶片（進(jìn)口）用于發(fā)熱性疾病的兒童，兒童患者不應(yīng)使用本藥，因可能引起Reye 綜合征。

3.1.5 藥物禁忌 8 例患者臨床診斷為消化道出血，活動(dòng)性消化道出血或有既往復(fù)發(fā)出血史，醫(yī)生為患者開(kāi)具布洛芬注射液。布洛芬注射液屬非甾體抗炎藥，可能增加嚴(yán)重胃腸道不良事件風(fēng)險(xiǎn)，包括出血、潰瘍、胃或腸穿孔，其可能是致命的，屬該類藥物禁忌證。31例患者臨床診斷為糖尿病性酮癥酸中毒，未控制的糖尿病酮癥酸中毒，醫(yī)生選擇藥物溶媒時(shí)選擇10%葡萄糖注射液或5%葡萄糖注射液，該類處方會(huì)加重患者的酮癥酸中毒癥狀。1 例患者臨床診斷為重癥肺炎，醫(yī)生為患者開(kāi)具注射用巴比妥鈉，該藥為長(zhǎng)效巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥，可抑制呼吸系統(tǒng)，過(guò)量時(shí)可麻痹延髓呼吸中樞致死，因此，嚴(yán)重肺部疾病時(shí)禁用注射用苯巴比妥鈉。

3.1.6 相互作用 13 例注射用乳糖酸紅霉素與注射用美洛西林鈉合并使用，乳糖酸紅霉素作用于細(xì)菌核糖體50S 亞單位，通過(guò)阻斷轉(zhuǎn)肽作用及mRNA 位移而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，屬于抑菌劑，美洛西林鈉通過(guò)與青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）結(jié)合，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起到抗菌作用，屬于殺菌劑，乳糖酸紅霉素可能干擾注射用美洛西林鈉的殺菌活性，在治療腦膜炎或急需殺菌藥的嚴(yán)重感染時(shí)，不宜合用兩藥。

3.1.7 重復(fù)用藥 1 例患者同時(shí)使用注射用頭孢曲松鈉（國(guó)產(chǎn)）和注射用鹽酸頭孢吡肟，兩種藥物同屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，1 例患者同時(shí)使用注射用阿奇霉素和注射用乳糖酸紅霉素，兩種藥物同屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，因兩藥抗菌作用機(jī)制相同，同時(shí)使用治療作用并無(wú)明顯改善，但可增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，處方中此類藥僅推薦使用1 種。

3.2 不合格處方干預(yù)措施及必要性

淄博市中心醫(yī)院自引進(jìn)美康合理用藥系統(tǒng)以來(lái)，藥師充分利用該系統(tǒng)資源進(jìn)行加強(qiáng)學(xué)習(xí)，擴(kuò)展知識(shí)和審核處方，引進(jìn)前，審方藥師因日常工作繁重，存在錯(cuò)審漏審的情況，且處方審核時(shí)，往往因考慮不全面或業(yè)務(wù)水平限制導(dǎo)致處方審核相對(duì)滯后，存在安全隱患。

PIVAS 通過(guò)加強(qiáng)對(duì)兒科處方審核，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)與臨床科室進(jìn)行溝通，每月對(duì)不合格處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并反饋至臨床，針對(duì)所出現(xiàn)的問(wèn)題追溯到開(kāi)具處方的醫(yī)師進(jìn)行溝通，認(rèn)真做好解釋溝通工作。定期舉行藥品合理使用知識(shí)講座，藥師定期到兒科進(jìn)行臨床調(diào)研工作，發(fā)現(xiàn)解決藥品使用過(guò)程中的不足，包括藥品的滴注速度，藥品的儲(chǔ)存方法，是否進(jìn)行沖管等。此外，PIVAS 充分利用輸液標(biāo)簽的便利，將藥品使用過(guò)程中需要注意的問(wèn)題通過(guò)信息系統(tǒng)維護(hù)在輸液標(biāo)簽上，以引起醫(yī)護(hù)人員注意，從而全方位保證患兒用藥安全。

兒童是一個(gè)特殊的用藥群體，因發(fā)育不完善的生理和免疫功能，因此，對(duì)藥物的敏感度高，易發(fā)生藥品不良反應(yīng)，兒童的用藥安全是一個(gè)不容忽視的問(wèn)題。PIVAS 通過(guò)對(duì)兒科不合格處方的統(tǒng)計(jì)和分析發(fā)現(xiàn)，醫(yī)護(hù)人員一方面因?qū)I(yè)限制，對(duì)藥學(xué)專業(yè)知識(shí)掌握有限，一方面因繁重的診療護(hù)理工作，缺乏足夠的時(shí)間和精力處理審核處方，導(dǎo)致藥品的合理使用方面尚有不足之處，需藥學(xué)專業(yè)人員嚴(yán)格把關(guān)，對(duì)藥物使用進(jìn)行全方位的審核。通過(guò)規(guī)范處方，可糾正不合理行為，減少醫(yī)療糾紛和醫(yī)療事故的發(fā)生，促進(jìn)藥物合理準(zhǔn)確使用，增強(qiáng)彼此信任。

4 小結(jié)

兒科不合理用藥問(wèn)題仍較為嚴(yán)峻，主要集中在劑量范圍、配伍濃度以及給藥途徑，可導(dǎo)致不同程度不良反應(yīng)的發(fā)生，甚至威脅患者生命，應(yīng)引起藥師及醫(yī)護(hù)人員足夠重視。PIVAS 藥師通過(guò)多途徑干預(yù)，醫(yī)師與藥師充分溝通，加強(qiáng)合作，可有效降低不合格處方比例，促進(jìn)藥品合理應(yīng)用，保障患者用藥安全，避免對(duì)患者造成不必要的傷害。