孟艷飛，翟瑞芳，張晉巧

宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（SIL）是與宮頸癌密切相關(guān)的一組子宮頸病變，以年輕性活躍期女性最為多見。根據(jù)世界衛(wèi)生組織女性生殖器腫瘤分類，將SIL 分為低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）和高級別鱗狀上皮內(nèi)病變。LSIL 是由各種高危型或低危型人乳頭瘤病毒（HPV）混合感染所致，其中高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）占主導地位，且已在接近90%的SIL 和99%的子宮頸癌組織中發(fā)現(xiàn)HR-HPV，其中約70%與HPV16型和18型有關(guān)［1］。SIL 的進展不僅僅是單向的，既可進展為高級別病變，又會轉(zhuǎn)向低級別疾病，或長期維持在一個級別［2］。臨床研究顯示LSIL 年消退率為20.24%，LSIL 進展為高級別鱗狀上皮內(nèi)病變的年進展率為3.29%［3-4］。女性宮頸HR-HPV 感染在為期2 年的隨訪中，自然消退為73.71%，持續(xù)感染率為20.26%，進展率為6.03%。2019 年美國陰道鏡和子宮頸病理協(xié)會（ASCCP）更新的關(guān)于子宮頸癌篩查異常結(jié)果和癌前病變處理指南明確指出對于病變持續(xù)2年的宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級（CINⅠ）病人可以選擇門診隨訪或治療［5］。根據(jù)這一指南，盡管宮頸HR-HPV 及LSIL 自然轉(zhuǎn)歸率較高，但仍有一部分持續(xù)或進展，如放任不治療，可導致疾病加重，向更高級別進展；同時因長期宮頸HR-HPV 的感染，面對這一持續(xù)或加重狀態(tài)，病人心理壓力極大，超負荷的精神負擔促使她們四處求醫(yī)，迫切需要得到醫(yī)治。目前臨床上治療方法尚不統(tǒng)一，單純抗病毒治療，其治療周期長，病人依從性差；射頻、微波、激光、電灼等治療方式，破壞了宮頸的完整性，可能導致宮頸管粘連，宮頸彈性下降，宮頸黏液分泌減少等，甚至導致不孕、流產(chǎn)、早產(chǎn)等［6］。而5-氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）是一種新的無創(chuàng)、療程短、可重復(fù)、病人依從性好的治療方法，滿足了育齡期女性保留子宮頸完整性的需求。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019 年1 月至2020 年2 月就診山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科門診，且符合下列標準的病人200 例。采用隨機數(shù)字表法分成四組，每組50 例，最后實際參加治療并完成隨訪的共182例?？瞻讓φ战M（40 例）、干擾素治療組（46 例）、光動力治療組（49 例）、光動力+干擾素序貫治療組（47例）。本研究已獲得山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準［2021倫審字（K062）號］及病人同意，所有病人均簽署知情同意書。

納入標準：育齡期女性，≥2 年HR-HPV 持續(xù)感染，且不論宮頸脫落細胞學結(jié)果如何，均行陰道鏡下宮頸活組織檢查病理組織學及免疫組織化學結(jié)果證實為CINⅠ的病人。排除標準：妊娠或哺乳期婦女；惡性腫瘤或重要臟器功能受損者；患有免疫性疾病者及口服免疫調(diào)節(jié)劑。剔除標準：光動力+干擾素序貫治療組中，完成光動力治療后第3 個月復(fù)查宮頸HPV 及宮頸脫落細胞學結(jié)果提示均轉(zhuǎn)陰者；同一病人治療結(jié)束后第3 個月復(fù)查宮頸HRHPV 轉(zhuǎn)陰，而治療結(jié)束后第6 個月或第9 個月復(fù)查宮頸HR-HPV又為陽性者。

1.2 主要設(shè)備及藥物

1.2.1 設(shè)備 LED-IB 型光動力治療儀：武漢亞格光電技術(shù)有限公司生產(chǎn)。

1.2.2 藥物 鹽酸氨酮戊酸外用散（商品名：艾拉，5-ALA，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號H20070027，批次20190425），重組人干擾素α 2b 陰道泡騰片（北京凱因科技股份有限公司生產(chǎn)，批號S20120019，批次20190210）。

1.3 治療方法所有病人在治療和隨訪期間均禁止性生活、盆浴及游泳。空白對照組：均不給予治療。干擾素治療組：重組人干擾素α 2b 陰道泡騰片（非月經(jīng)期宮頸上藥，每次50 萬IU，隔日1 次，連續(xù)3 個月經(jīng)周期為1 個療程）。光動力治療組：排空膀胱后取截石位，充分暴露宮頸后消毒，取118 mg 艾拉加0.5 mL 專用凝膠配制成20%5-ALA 溶液，用棉片將配置的新鮮溶液均勻涂抹覆蓋于宮頸部（藥物劑量38 mg/cm2），并放置特殊塑料封閉以保證溶液充分吸收，持續(xù)敷藥3 h 后進行光照治療，輸出波長632.8 nm，照射能量控制在100～150 J/cm2，治療光斑完全覆蓋病灶，病變部位照射20 min（避開月經(jīng)期，1次/周，連續(xù)3 周為1 個療程）。光動力+干擾素序貫治療組：前期治療同光動力治療組，光動力治療3次追加重組人干擾素α2b 陰道泡騰片治療，使用方法和治療周期同干擾素治療組。

1.4 結(jié)果判定所有病人均接受一療程治療，在治療結(jié)束后第3、6、9 個月，同時復(fù)查宮頸HPV 及宮頸脫落細胞學，HR-HPV 轉(zhuǎn)陰為有效，HR-HPV 未轉(zhuǎn)陰或型別轉(zhuǎn)換為無效。為了避免假陰性，所有病人均經(jīng)陰道鏡下宮頸活組織病理檢查，結(jié)果提示正常或慢性宮頸炎者為治愈，LSIL及以上者為無效。

1.5 觀察指標比較四組病人治療結(jié)束后第3、6、9個月的HR-HPV轉(zhuǎn)陰率及LSIL的痊愈率。

1.6 統(tǒng)計學方法本研究應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)或率或構(gòu)成比進行描述，并采用χ2檢驗或廣義估計方程進行組間的比較；計量資料采用± s 進行描述，多組間的比較采用單因素方差分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 四組病人基本臨床資料的比較四組病人年齡、身高、體質(zhì)量，以及配偶及性伴侶有無外生殖器疣史進行比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 四組病人治療結(jié)束后隨訪資料情況符合本研究標準的病人共200 例，空白對照組失訪10 例；干擾素治療組共失訪4 例，其中1 例病人符合剔除標準未納入本研究；光動力治療組失訪1例；序貫治療組共失訪3 例，其中1 例病人符合剔除標準未納入本研究。故實際參加治療并完成隨訪的共182例。

2.3 四組病人治療后第3、6、9 個月宮頸HR-HPV轉(zhuǎn)陰率的比較經(jīng)廣義估計方程分析，有無外生殖器疣史的宮頸HR-HPV 轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.29，P=0.131）。組間比較結(jié)果：四組宮頸HRHPV 轉(zhuǎn)陰率總的來講差異有統(tǒng)計學意義（χ2=52.85，P＜0.001），多重比較顯示空白對照組與干擾素治療組、干擾素治療組與光動力治療組、光動力治療組與序貫治療組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=16.13，P＜0.001；χ2=5.55，P=0.018；χ2=10.63，P=0.001）。重復(fù)測量時間比較結(jié)果：不同時間點的宮頸HR-HPV 轉(zhuǎn)陰率總的來講差異有統(tǒng)計學意義（χ2=39.12，P＜0.001），多重比較顯示一療程治療結(jié)束后第3 個月和第6 個月，第6 個月和第9 個月，時間差異有統(tǒng)計學意義（χ2=21.32，P＜0.001；χ2=16.00，P＜0.001）。詳見表2。

表2 四組低級別鱗狀上皮內(nèi)病變合并高危型人乳頭瘤病毒病人治療后第3、6、9個月宮頸HR-HPV轉(zhuǎn)陰率比較/例（%）

2.4 四組病人治療后3、6、9 個月宮頸LSIL 痊愈率的比較經(jīng)廣義估計方程分析，有無外生殖器疣史的宮頸LSIL 痊愈率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.80，P=0.372）。組間比較結(jié)果：四組宮頸LSIL 痊愈率總的來講差異有統(tǒng)計學意義（χ2=62.46，P＜0.001），多重比較顯示空白對照組與干擾素治療組、干擾素治療組與光動力治療組、光動力治療組與序貫治療組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=12.13，P＜0.001；χ2=11.67，P=0.001；χ2=5.79，P=0.016）。重復(fù)測量時間比較結(jié)果：不同時間點的宮頸LSIL 痊愈率總的來講差異有統(tǒng)計學意義（χ2=35.75，P＜0.001），多重比較顯示一療程治療結(jié)束后第3個月和第6個月，第6個月和第9 個月，時間差異有統(tǒng)計學意義（χ2=15.71，P＜0.001；χ2=22.11，P＜0.001）。詳見表3。

表3 四組低級別鱗狀上皮內(nèi)病變合并高危型人乳頭瘤病毒病人治療后第3、6、9個月宮頸LSIL痊愈率的比較/例（%）

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，HPV 是一種嗜上皮性病毒，人是唯一的宿主，當HR-HPV 長時間感染人體時，HPV 內(nèi)游離的DNA 可整合到正常的宮頸細胞內(nèi)，進一步翻譯成E6、E7蛋白，過量的E6、E7蛋白產(chǎn)生協(xié)同作用，加速細胞的增殖，并抑制局部免疫能力，促使細胞發(fā)生形態(tài)學改變［7］，進一步導致組織學發(fā)生變化即鏡下可見鱗狀上皮、基底及副基底上皮細胞增生，細胞核輕度紊亂，輕度異型性，局限于上皮下1/3層［8］，稱為LSIL。但目前尚無治療HPV 感染的特效藥物。雖然HPV 感染的疫苗在臨床投入使用已取得巨大進步，但該疫苗并不能預(yù)防所有型別的HPV感染，且尚需長期觀察［9］。因HR-HPV 長期作用于機體可導致子宮頸鱗狀上皮內(nèi)發(fā)生一系列細胞學及組織學改變，故本研究從病因?qū)W的分子水平及病理組織學的形態(tài)學水平兩個角度，選取宮頸HRHPV 和活組織病理檢查結(jié)果，作為治療HR-HPV 合并LSIL的療效評價指標。

表1 四組低級別鱗狀上皮內(nèi)病變合并高危型人乳頭瘤病毒病人的基本臨床資料的比較

重組人干擾素α 2b 陰道泡騰片屬于干擾素制劑，其本質(zhì)是多肽，通過誘導細胞合成抗病毒蛋白，減少病變細胞內(nèi)宮頸HPV 的病毒載量；增強自然殺傷細胞和淋巴細胞的活力，提高局部免疫力，從而加速機體對HPV 病毒的清除［10］。因此常用于治療HPV 感染，但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，干擾素也存在HPV 轉(zhuǎn)陰率不高、用藥周期長、病人依從性較差、卵巢功能受影響、月經(jīng)周期延長等不足［11］。本研究干擾素治療組僅采用一療程，其治療效果優(yōu)于空白對照組，證實干擾素治療宮頸HR-HPV及LSIL是有效的。

光動力療法是機體異常活躍的細胞優(yōu)先吸收光敏劑并高濃度聚集，光敏劑被特定波長的光激活，一方面產(chǎn)生大量的活性氧，通過氧化作用破壞癌灶內(nèi)血管，引發(fā)細胞凋亡和死亡；一方面下調(diào)HPV E6、E7 癌基因表達［12］，上調(diào)了相關(guān)抑癌基因的表達；另一方面增加局部組織CD4+、CD8+、T 細胞數(shù)量［13］。 本研究光動力治療組和序貫治療組在治療宮頸HR-HPV 及LSIL 上均優(yōu)于干擾素治療組和無醫(yī)學干預(yù)組，證實光動力治療是有效的。該結(jié)果與一些學者［14-15］采用光動力療法治療宮頸HR-HPV病人的效果相似。在治療宮頸HR-HPV 和宮頸LSIL 中，序貫治療組治療效果較光動力治療組更佳，表明干擾素發(fā)揮了一定的輔助作用。

本研究中干擾素治療組剔除的1例病人為治療結(jié)束后第3 個月復(fù)查宮頸HR-HPV 轉(zhuǎn)陰，而治療結(jié)束后第6 個月復(fù)查宮頸HR-HPV 又為陽性者，可能系一療程治療后該病人進行游泳、未禁止性生活所致，下一步應(yīng)對所有病人充分宣教，盡可能減少因個人原因?qū)е碌慕Y(jié)果誤差。而序貫治療組有1例病人因完成光動力治療后第3個月復(fù)查宮頸HPV及宮頸脫落細胞學結(jié)果提示均轉(zhuǎn)陰者，不能繼續(xù)行干擾素序貫治療，故而未納入本研究。失訪是客觀存在的，下一步應(yīng)更加重視宣教。

綜上所述，干擾素盡管具有上述特點，其對病變細胞的作用遠不及光動力對病變細胞的作用強，前者僅僅是通過誘導局部及免疫細胞發(fā)生反應(yīng)而清除宮頸HPV，而后者是通過光化學反應(yīng)直接破壞病變部位細胞，并增加局部及全身免疫力來清除宮頸HPV。結(jié)合二者作用特點，本研究采用光動力治療+干擾素序貫治療，可以更佳有效地清除宮頸HPV 感染，提高LSIL 痊愈率。對于有生育要求的女性，ALA-PDT 治療具有療效顯著、無創(chuàng)、操作簡單等優(yōu)點。能及時阻斷宮頸HR-HPV 的持續(xù)感染，降低該疾病進展風險，同時還保留了宮頸的完整性，具有明確的臨床應(yīng)用價值。