鮑瑜， 錢江， 朱立建

宮頸癌是婦科常見(jiàn)惡性腫瘤，其發(fā)病率、死亡率均較高[1]。由于宮頸癌早期缺乏特異性的臨床癥狀，造成部分患者確診時(shí)已進(jìn)展至局部晚期甚至晚期[2]。目前宮頸癌尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，國(guó)際上主要采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案進(jìn)行治療，新輔助化療能有效提高中晚期宮頸癌患者的生存質(zhì)量，可廣泛應(yīng)用于宮頸癌的治療[3]。目前，紫杉類聯(lián)合鉑類仍是治療ⅡB～ⅢB期宮頸癌的常用方案，臨床控制率較高，但順鉑能引起骨髓抑制、惡心等不良反應(yīng)[4]。洛鉑作為第3代鉑類抗癌藥物，其毒性與第2代卡鉑類藥物類似，抗癌活性與順鉑相當(dāng)，且其與順鉑無(wú)交叉耐藥性[5]。國(guó)內(nèi)有研究采用洛鉑與順鉑同步放化療治療ⅡB～ⅢB期宮頸癌患者，結(jié)果顯示二者療效相當(dāng)[6]。但目前國(guó)內(nèi)有關(guān)洛鉑與順鉑新輔助序貫同步放化療治療ⅡB～ⅢB期宮頸癌的研究尚少，本研究選取84例宮頸癌患者，均分成兩組，分別采用順鉑新輔助序貫同步放化療與洛鉑新輔助序貫同步放化療治療，通過(guò)比較兩種方法的臨床療效，以期為宮頸癌的臨床診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月至2020年12月池州市人民醫(yī)院收治的84例宮頸癌患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且經(jīng)組織病理學(xué)確診；②國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)[8]分期為ⅡB～ⅢB期；③卡氏評(píng)分(Karnofsky，KPS)≥70分；④預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；⑤病灶可測(cè)量；⑥年齡18～72歲；⑦簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受新輔助序貫同步放化療者；②妊娠期或哺乳期女性；③心、肝、腎等重要臟器功能異常者；④既往有盆腔放療史者；⑤合并其他部位原發(fā)性惡性腫瘤者；⑥有嚴(yán)重內(nèi)、外科疾病者；⑦有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；⑧對(duì)本研究治療藥物過(guò)敏者。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2022-ky-01)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將本組84例患者分為觀察組(n=42)與對(duì)照組(n=42)。兩組基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 采用順鉑新輔助序貫同步放化療。新輔助化療：紫杉醇(國(guó)藥準(zhǔn)字H20073210，山東辰欣藥業(yè)股份有限公司)175 mg/m2，第1天靜脈滴注；順鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司)25 mg/m2，第1～3天靜脈滴注，1個(gè)周期為21 d，共治療2個(gè)周期。同步放化療：采用Varian Clinac IX6597醫(yī)用直線加速器進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療外照射聯(lián)合腔內(nèi)照射模式治療。轉(zhuǎn)移盆腔淋巴結(jié)劑量為50.4～54.0 Gy，計(jì)劃靶區(qū)劑量為45.0～50.4 Gy，完成調(diào)強(qiáng)放療外照射實(shí)施腔內(nèi)照射治療，照射源為192Ir，放射劑量為5～7 Gy/次，總劑量為30～40 Gy。放療間期采用靜脈滴注洛鉑10 mg/m2化療，1周1次。

1.2.2 觀察組 采用洛鉑新輔助序貫同步放化療。新輔助化療：紫杉醇175 mg/m2，第1天靜脈滴注；洛鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20050308，海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司)30 mg/m2，第1天靜脈滴注，1個(gè)周期為21 d，共2個(gè)周期。同步放化療：采用Varian Clinac IX6597醫(yī)用直線加速器進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療外照射聯(lián)合腔內(nèi)照射模式治療。轉(zhuǎn)移盆腔淋巴結(jié)劑量為50.4～54.0 Gy，計(jì)劃靶區(qū)劑量為45.0～50.4 Gy，完成調(diào)強(qiáng)放療外照射實(shí)施腔內(nèi)照射治療，照射源為192Ir，放射劑量為5～7 Gy/次，總劑量為30～40 Gy。放療間期采用靜脈滴注順鉑40 mg/m2化療，1周1次。兩組均持續(xù)治療6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效：治療6個(gè)周期后，參照實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版評(píng)估臨床療效。無(wú)新病灶出現(xiàn)或病灶消失記為完全緩解(complete response，CR)；病灶消退>50%記為部分緩解(partial response，PR)；病灶增大不超過(guò)25%或病灶縮小不足50%記為疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)；病灶增大超過(guò)25%記為疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。臨床控制率=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%[9]。②腫瘤標(biāo)志物：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組血清癌胚抗原(carcino embryonic antigen，CEA)及鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma，SCC)水平，試劑盒購(gòu)自武漢菲恩生物科技有限公司。③免疫功能：采用Attune NxT流式細(xì)胞儀(北京昊諾斯科技有限公司)檢測(cè)兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群(CD4+/CD8+)及自然殺傷(NK)細(xì)胞水平；④不良反應(yīng)：參照抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]，記錄兩組治療期間血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況。⑤無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間：以電話或門診復(fù)診方式隨訪，每3個(gè)月隨訪1次，隨訪1年，隨訪截至2021年12月31日，終點(diǎn)事件為隨訪進(jìn)展(死亡)事件發(fā)生或隨訪時(shí)間截止。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對(duì)照組臨床療效比較

兩組臨床控制率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 觀察組與對(duì)照組臨床療效比較

2.2 觀察組與對(duì)照組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前、治療后，兩組血清CEA、SCC水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后的血清CEA、SCC水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組血清CEA、SCC水平治療前后差值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 觀察組與對(duì)照組治療前后血清SCC、CEA水平比較

2.3 觀察組與對(duì)照組治療前后CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平比較

治療前，兩組CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)，觀察組CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平治療前后差值均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 觀察組與對(duì)照組治療前后CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平比較

2.4 觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)比較

兩組治療期間血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、腹瀉Ⅰ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

2.5 兩組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較

隨訪1年，兩組患者各有1例丟失，隨訪率為97.62%(82/84)。觀察組與對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為7.15(95%CI:4.21～11.14)個(gè)月、5.92(95%CI:3.91～10.79)個(gè)月，兩組無(wú)進(jìn)展生存曲線比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rankχ2=3.112，P=0.079)，見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者無(wú)進(jìn)展生存曲線比較

3 討論

新輔助化療能夠縮小宮頸癌患者腫塊，達(dá)到降期的目的，為患者后續(xù)放化療提供有利條件[11]。目前，同步放化療與新輔助化療為局部晚期宮頸癌患者的常用化療方案，但新輔助化療的具體方案并不統(tǒng)一，臨床常用的方案為紫杉醇聯(lián)合鉑類，取得了良好的療效[12-13]。洛鉑具有與順鉑相似甚至更強(qiáng)的抑制腫瘤效果，無(wú)耳毒性、腎毒性，對(duì)正常細(xì)胞存在一定的保護(hù)與識(shí)別效應(yīng)，并且通常不需要水化處理。

為尋求一種有效的化療方案，本研究對(duì)ⅡB～ⅢB期宮頸癌患者分別采用洛鉑與順鉑新輔助序貫同步放化療，結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組的臨床控制率、治療前后的血清SCC、CEA水平及治療期間Ⅰ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療后兩組血清CEA、SCC水平較治療前降低，觀察組的CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平高于對(duì)照組，觀察組CD4+/CD8+與NK細(xì)胞水平治療前后差值均低于對(duì)照組，提示對(duì)ⅡB～ⅢB期宮頸癌采用洛鉑與順鉑新輔助序貫同步放化療的臨床療效確切，洛鉑新輔助序貫同步放化療可減少對(duì)免疫反應(yīng)的干擾。本研究進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析顯示，兩組1年無(wú)進(jìn)展生存情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示采用洛鉑與順鉑新輔助序貫同步放化療對(duì)ⅡB～ⅢB期宮頸癌無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)明顯影響。順鉑作為一種細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥，具有對(duì)乏氧細(xì)胞有效、抗瘤譜廣等優(yōu)勢(shì)，目前已廣泛應(yīng)用于宮頸癌等多種惡性腫瘤的治療[14]。洛鉑具有烷化作用，對(duì)宮頸癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞株具有明確的細(xì)胞毒作用，與順鉑的抗瘤作用相似，甚至更強(qiáng)，對(duì)于耐順鉑的細(xì)胞株仍具有一定的細(xì)胞毒作用[15]。研究表明，新輔助序貫方案如紫杉醇聯(lián)合洛鉑在宮頸癌新輔助化療中應(yīng)用廣泛，臨床控制率較高，且治療期間不良反應(yīng)無(wú)需特殊處理即可自行緩解[16]。國(guó)外有研究對(duì)207例ⅡB～ⅢB期宮頸癌患者采用以卡鉑或順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療后，客觀緩解率為56.50%[17]。McCormack等[18]采用新輔助化療序貫順鉑每周同步放化療，客觀緩解率為85%，本研究客觀緩解率為78.57%(33/42)，低于上述研究，可能與納入患者的FIGO分期不同等因素有關(guān)。Zhu等[19]研究指出，以鉑類為基礎(chǔ)的同步化療中，在一定范圍內(nèi)，順鉑劑量峰值有利于增加放化療的協(xié)同性，表現(xiàn)為較高的5年生存率及較低的局部復(fù)發(fā)率。國(guó)內(nèi)有研究針對(duì)ⅡB～ⅢB期宮頸癌采用洛鉑聯(lián)合紫杉醇新輔助化療序貫同步化放療，結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期為ⅢA+ⅢB期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、同步化療2個(gè)周期數(shù)為是影響患者總生存時(shí)間及無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。

綜上所述，洛鉑與順鉑新輔助序貫同步放化療治療ⅡB～ⅢB期宮頸癌患者的臨床療效相當(dāng)，安全可靠，對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)影響，但洛鉑新輔助序貫同步放化療可減少對(duì)免疫反應(yīng)的干擾。本研究選取病例數(shù)及隨訪時(shí)間有限，后續(xù)仍需要延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，并增大樣本量來(lái)驗(yàn)證本研究的結(jié)論。