赫 捷， 陳萬(wàn)青， 沈洪兵， 李 霓， 曲春楓， 石菊芳， 孫 鳳， 姜 晶， 曹廣文，莊貴華， 彭 績(jī)， 中國(guó)人群肝癌篩查指南制定專家組，中國(guó)人群肝癌篩查指南制定工作組

1 國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院， 北京 100021； 2 南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 腫瘤個(gè)體化醫(yī)學(xué)省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心， 南京 211166； 3 北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院， 北京 100191；4 吉林大學(xué)第一醫(yī)院， 長(zhǎng)春 130021； 5 海軍軍醫(yī)大學(xué) 流行病學(xué)教研室， 上海 200433； 6 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部 公共衛(wèi)生學(xué)院， 西安 710061； 7 深圳市慢性病防治中心， 深圳 518020

1 引言

肝癌是我國(guó)常見惡性腫瘤之一，2016年我國(guó)肝癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別為38.9萬(wàn)例和33.6萬(wàn)例，男性發(fā)病和死亡病例數(shù)均約為女性的3倍[1]。歸因于對(duì)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染、黃曲霉毒素食品污染等因素的有效控制，過去數(shù)十年我國(guó)肝癌發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)下降趨勢(shì)[2]，但肝癌患者5年生存率仍然僅為12.1%(2015年)[3]。此外，目前我國(guó)肝癌所致的傷殘壽命年仍然占全球肝癌負(fù)擔(dān)的近半[2]。如何進(jìn)一步有效降低我國(guó)肝癌疾病負(fù)擔(dān)，仍是我國(guó)公共衛(wèi)生和慢性病防控領(lǐng)域亟待解決的重大問題。

我國(guó)肝癌篩查從2006年農(nóng)村癌癥早診早治項(xiàng)目個(gè)別項(xiàng)目點(diǎn)開始[4]，后陸續(xù)被淮河流域癌癥早診早治項(xiàng)目(2007年)和城市癌癥早診早治項(xiàng)目(2012年)兩個(gè)國(guó)家重大公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目納入[5-10]。然而，相比結(jié)直腸癌等篩查更為成熟的癌種，肝癌篩查對(duì)肝癌死亡率的下降效果相對(duì)較低或存在爭(zhēng)議，肝癌的篩查人群覆蓋率仍相對(duì)較低[11]，因此，肝癌篩查工作仍處于持續(xù)探索中?？紤]到肝癌篩查服務(wù)的可獲得性、肝癌發(fā)生發(fā)展特點(diǎn)以及肝癌預(yù)后等因素，目前肝癌預(yù)防實(shí)踐仍然需要普通人群篩查與高風(fēng)險(xiǎn)人群監(jiān)測(cè)并重。

近年來國(guó)內(nèi)團(tuán)體推出多部肝癌防控相關(guān)指南共識(shí)，包括中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)肝膽胰疾病預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)等的《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測(cè)指南(2020版)》[12]、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)的《原發(fā)性肝癌二級(jí)預(yù)防共識(shí)(2021年版)》[13]以及全國(guó)多中心前瞻性肝癌極早期預(yù)警篩查項(xiàng)目(PreCar)專家組的《中國(guó)肝癌早篩策略專家共識(shí)》[14]等，為我國(guó)肝癌防控提供了重要推薦，也分別提出了具體尚待研究和解決的問題，為后續(xù)工作提供了重要方向。同時(shí)，我們比較各指南共識(shí)也注意到整體而言有以下現(xiàn)象：針對(duì)肝癌一般風(fēng)險(xiǎn)人群的界定信息有限，高風(fēng)險(xiǎn)人群界定存在差別，多未明確區(qū)分篩查和監(jiān)測(cè)的概念，篩查方案及篩查時(shí)間間隔推薦有差異，缺少系統(tǒng)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)證據(jù)推薦，篩查質(zhì)控推薦有限等。

為了響應(yīng)《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》中強(qiáng)化慢性病篩查和早期發(fā)現(xiàn)、針對(duì)高發(fā)地區(qū)重點(diǎn)癌癥開展早診早治工作的要求，受國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)疾病預(yù)防控制局委托，國(guó)家癌癥中心牽頭組織多學(xué)科專家和工作團(tuán)隊(duì)，應(yīng)用國(guó)際規(guī)范的指南制定方法，基于最新研究證據(jù)和我國(guó)國(guó)情，關(guān)注關(guān)口前移，制定《中國(guó)人群肝癌篩查指南(2022，北京)》，以期為我國(guó)人群肝癌篩查與早診早治工作的規(guī)范開展提供參考，提升我國(guó)肝癌防控效果。

2 指南形成方法

2.1 指南發(fā)起機(jī)構(gòu)與專家組成員 本指南制定受國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)疾病預(yù)防控制局委托，由國(guó)家癌癥中心發(fā)起。專家組成員涵蓋流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)及政策研究、健康管理、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床檢驗(yàn)學(xué)、病理學(xué)、影像/介入醫(yī)學(xué)、外科學(xué)、內(nèi)科學(xué)等多學(xué)科專家。指南制定工作于2021年7月啟動(dòng)，于2022年7月定稿。

2.2 指南工作組 本指南成立了多學(xué)科工作組，涵蓋上述相關(guān)交叉學(xué)科團(tuán)隊(duì)。證據(jù)檢索和評(píng)價(jià)由國(guó)家癌癥中心、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部、海軍軍醫(yī)大學(xué)、吉林大學(xué)第一醫(yī)院、西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部合作完成。所有工作組成員均填寫了利益沖突聲明，不存在與本指南直接的利益沖突。

2.3 指南使用者與應(yīng)用目標(biāo)人群 本指南適用于各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和管理機(jī)構(gòu)組織開展肝癌篩查工作。本指南的使用者包括但不限于各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)肝癌篩查診治相關(guān)醫(yī)務(wù)工作者、人群篩查項(xiàng)目決策組織實(shí)施工作者等。指南推薦意見的應(yīng)用目標(biāo)人群為有意向或適宜接受肝癌篩查的受檢者。

2.4 關(guān)鍵問題遴選與確定 通過系統(tǒng)檢索肝癌篩查領(lǐng)域已發(fā)表的指南、共識(shí)、綜述類文獻(xiàn)以及部分專家訪談，工作組初擬了包含7大類關(guān)鍵問題的框架，涵蓋具體關(guān)鍵問題27個(gè)；采用德爾菲法函詢所列問題的重要性，第1輪次咨詢共收到47人反饋意見，進(jìn)一步遴選出本指南擬解決的關(guān)鍵問題25個(gè)。

2.5 證據(jù)檢索 指南制定工作組成立了證據(jù)檢索與評(píng)價(jià)小組，針對(duì)最終納入的關(guān)鍵問題，按照人群、干預(yù)、對(duì)照和結(jié)局原則進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Embase、Clinicaltrial.org、Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普資訊網(wǎng)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。此外，工作組也對(duì)肝癌篩查相關(guān)綜述指南的參考文獻(xiàn)進(jìn)行滾雪球檢索。證據(jù)檢索截止日期為2021年6月30日。

2.6 證據(jù)評(píng)價(jià)與分級(jí) 證據(jù)檢索與評(píng)價(jià)小組對(duì)于納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)研究采用Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[15]，對(duì)于納入的隊(duì)列研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表進(jìn)行評(píng)價(jià)[16]，對(duì)于診斷準(zhǔn)確性研究采用QUADAS-2進(jìn)行評(píng)價(jià)[17]，對(duì)于病例系列研究采用英國(guó)國(guó)立臨床優(yōu)化研究所評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)[18]。評(píng)價(jià)過程由2個(gè)人獨(dú)立完成，若存在分歧，則共同討論或咨詢第三方解決。使用推薦意見分級(jí)的評(píng)估、制訂及評(píng)價(jià)(Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE)方法對(duì)證據(jù)質(zhì)量和推薦意見進(jìn)行分級(jí)[19]，見表1。

表1 GRADE證據(jù)質(zhì)量與推薦強(qiáng)度分級(jí)

2.7 推薦意見形成 專家組基于證據(jù)評(píng)價(jià)小組提供的國(guó)內(nèi)外證據(jù)，同時(shí)考慮我國(guó)篩查目標(biāo)人群的偏好和價(jià)值觀、干預(yù)措施的成本和利弊后，初步擬定了肝癌篩查關(guān)鍵問題的推薦意見。2022年2—3月開展了新一輪次的德爾菲函詢，向30位專家發(fā)出邀請(qǐng)，對(duì)初擬推薦意見進(jìn)行反饋，最終根據(jù)具體反饋并考慮實(shí)際檢索證據(jù)的可獲得性、問題設(shè)置邏輯關(guān)系確認(rèn)等，在該輪次咨詢后對(duì)初擬推薦意見進(jìn)行了修改，并將關(guān)鍵問題合并凝練為21個(gè)。整合更新版本于2022年3月30日通過面對(duì)面線上會(huì)進(jìn)行評(píng)議，會(huì)后整理形成最終定稿指南并于2022年8月發(fā)布。

2.8 指南傳播、實(shí)施與更新 指南發(fā)布后，指南工作組將主要通過以下方式對(duì)指南進(jìn)行傳播和推廣：(1)在相關(guān)學(xué)術(shù)會(huì)議中對(duì)指南進(jìn)行解讀；(2)有計(jì)劃地在中國(guó)部分省(市、自治區(qū))組織指南推廣專場(chǎng)會(huì)議，確?；鶎拥膼盒阅[瘤篩查工作人員充分了解并正確應(yīng)用本指南；(3)通過學(xué)術(shù)期刊和書籍出版社公開發(fā)表本指南；(4)通過媒體等進(jìn)行宣傳推廣。指南工作組將綜合臨床實(shí)踐的需求與證據(jù)產(chǎn)生的進(jìn)展，并參考更新指南報(bào)告清單，對(duì)本指南進(jìn)行更新。計(jì)劃每3年對(duì)本指南的推薦意見進(jìn)行更新。

3 關(guān)鍵問題及推薦意見

3.1 流行病學(xué)問題

問題1：我國(guó)人群的肝癌疾病負(fù)擔(dān)

(A)肝癌是全球和我國(guó)導(dǎo)致惡性腫瘤死亡的常見原因；

(B)我國(guó)肝癌發(fā)病率和死亡率均呈下降趨勢(shì)，且具有地區(qū)和性別差異；

(C)肝癌患者5年生存率近年來略有提升，但仍顯著低于胃癌、食管癌及結(jié)直腸癌等大部分消化系統(tǒng)腫瘤患者的生存率；

(D)肝癌所致經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較為嚴(yán)重且呈增加趨勢(shì)。

肝癌即起源于肝臟的惡性腫瘤，是全球常見的惡性腫瘤之一，居惡性腫瘤發(fā)病順位的第6位，據(jù)GLOBOCAN 2020估算，2020年全球肝癌發(fā)病例數(shù)為90.6萬(wàn)例，年齡標(biāo)化發(fā)病率為9.5/10萬(wàn)[20]。肝癌發(fā)病率前5位的地區(qū)是東亞、北非、密克羅尼西亞、東南亞和美拉尼西亞，肝癌發(fā)病率依次為17.8/10萬(wàn)、15.2/10萬(wàn)、14.6/10萬(wàn)、13.7/10萬(wàn)和11.4/10萬(wàn)[20]。肝癌預(yù)后差，居全球常見惡性腫瘤死因第3位，2020年全球肝癌死亡數(shù)為83.0萬(wàn)例，年齡標(biāo)化死亡率為8.7/10萬(wàn)[20]。肝癌死亡率前5位的地區(qū)是東亞、北非、東南亞、密克羅尼西亞和美拉尼西亞，肝癌死亡率依次為16.1/10萬(wàn)、14.5/10萬(wàn)、13.2/10萬(wàn)、12.0/10萬(wàn)和11.5/10萬(wàn)[20]。

(1) 發(fā)病率：全國(guó)腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示，2015年我國(guó)肝癌發(fā)病人數(shù)為37.0萬(wàn)例，占同期全國(guó)惡性腫瘤發(fā)病的9.4%，男性和女性發(fā)病人數(shù)分別為27.4萬(wàn)例和9.6萬(wàn)例[21]。肝癌發(fā)病粗率、中標(biāo)率和世標(biāo)率分別為26.9/10萬(wàn)、17.6/10萬(wàn)和17.4/10萬(wàn)；男性世標(biāo)率(26.2/10萬(wàn))明顯高于女性(8.5/10萬(wàn))[22]。不同地區(qū)的肝癌發(fā)病率有較大差異，農(nóng)村地區(qū)世標(biāo)率(19.7/10萬(wàn))高于城市地區(qū)(15.7/10萬(wàn))，西部地區(qū)發(fā)病率最高(20.2/10萬(wàn))，東部地區(qū)發(fā)病率最低(14.5/10萬(wàn))[21,23]。近年來，肝癌平均發(fā)病年齡有所增加，男性肝癌平均發(fā)病年齡由2000年的58.8歲增加至2014年的62.4歲(可能與抗病毒治療等因素有關(guān))；女性中，肝癌平均發(fā)病年齡由2000年的64.0歲增加至2014年的69.0歲；城市地區(qū)和農(nóng)村地區(qū)肝癌的平均年齡也呈逐年增加趨勢(shì)[24]。2000年—2011年，我國(guó)肝癌發(fā)病率呈明顯下降趨勢(shì)，平均每年下降1.8%；肝癌發(fā)病率在男性和女性中也均呈下降趨勢(shì)，其中男性肝癌標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率每年以1.8%的速度下降；女性標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率在2009年之前，以1.6%的速度下降，2009年—2011年，下降速度加快，平均每年下降6.1%[25]。

(2)死亡率：全國(guó)腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示，2015年，中國(guó)肝癌死亡病例數(shù)為32.6萬(wàn)例，其中男性死亡人數(shù)(24.2萬(wàn)例)明顯高于女性(8.4萬(wàn)例)[21]。全國(guó)肝癌死亡率為23.7/10萬(wàn)，中標(biāo)率為15.3/10萬(wàn)，世標(biāo)率為15.1/10萬(wàn)；男性肝癌死亡率(34.3/10萬(wàn))顯著大于女性(12.6/10萬(wàn))；經(jīng)世界人口標(biāo)準(zhǔn)化后，男性死亡率(22.9/10萬(wàn))仍高于女性(7.4/10萬(wàn))[22]。不同地區(qū)比較，農(nóng)村地區(qū)肝癌死亡率(16.7/10萬(wàn))高于城市地區(qū)(13.8/10萬(wàn))，東部地區(qū)肝癌死亡率最低(13.1/10萬(wàn))，而西部地區(qū)肝癌死亡率最高(17.2/10萬(wàn))[21,23]。2000年—2011年肝癌標(biāo)準(zhǔn)化死亡率平均每年下降2.3%；肝癌標(biāo)準(zhǔn)化死亡率在男性和女性中也均呈下降趨勢(shì)，其中男性肝癌標(biāo)準(zhǔn)化死亡率平均每年下降2.2%；女性標(biāo)準(zhǔn)化死亡率在2008年之前以每年2.0%的速度下降，2008年—2011年下降速度加快，以每年4.7%的速度下降[26]。

(3)患病率：基于全球疾病負(fù)擔(dān)項(xiàng)目公開的數(shù)據(jù)顯示，2019年中國(guó)肝癌患病總?cè)藬?shù)為29.0萬(wàn)例，男女性分別為22.8萬(wàn)例和6.2萬(wàn)例；總患病率為20.4/10萬(wàn)(標(biāo)化率為14.4/10萬(wàn))，男性為女性的3.5倍，分別為31.5/10萬(wàn)和8.9/10萬(wàn)[27]。

(4)生存率：根據(jù)2003年—2015年全國(guó)17個(gè)腫瘤登記地區(qū)的數(shù)據(jù)顯示，肝癌年齡標(biāo)化5年相對(duì)生存率從10.1%增加至12.1%，顯著低于全國(guó)所有惡性腫瘤合計(jì)5年相對(duì)生存率(40.5%)；男性和女性2015年肝癌標(biāo)化5年相對(duì)生存率分別為12.2%和13.1%，城市和農(nóng)村地區(qū)分別為14.0%和11.2%[3]。

(5)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)：基于個(gè)體的研究顯示，2002年—2011年我國(guó)肝癌例均診治費(fèi)用成倍增長(zhǎng)[28]并且不同臨床分期患者的診治費(fèi)用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]，系統(tǒng)評(píng)價(jià)也顯示，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)呈現(xiàn)時(shí)間上的上升趨勢(shì)[30]。針對(duì)全國(guó)人群層面的分析顯示，肝癌所致住院醫(yī)療費(fèi)用從2011年的49.3億元增至2015年的74.8億元[31]；模型分析估算，當(dāng)同時(shí)考慮直接的醫(yī)療和非醫(yī)療費(fèi)用以及傷殘和早死所致的間接成本，我國(guó)人群肝癌所致經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)在2019年約為767.0億元[32]。

問題2：肝細(xì)胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)的病因、相關(guān)危險(xiǎn)因素及其在我國(guó)人群中的暴露水平

(A)HBV和丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)是導(dǎo)致HCC的主要感染性因素，黃曲霉毒素暴露增加HBV感染者的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；

(B)慢性HBV感染者抗病毒治療獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustainedvirologicresponse，SVR)后，可顯著降低但不能消除進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)；

(C)發(fā)生肝硬化的HCV感染者在抗病毒治療根除病毒感染后，可顯著降低但不能消除進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)；

(D)多種原因?qū)е碌母斡不荋CC發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，特別是慢性HBV及HCV感染所致的肝硬化；

(E)酒精性肝病、代謝相關(guān)脂肪性肝病均增加HBV及HCV感染者的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；

(F)慢性肝炎病毒感染所致肝癌占比逐漸減少。

肝癌根據(jù)其病理類型可分為HCC、膽管細(xì)胞癌以及混合性肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌，其中HCC是肝癌最常見的病理類型，占全球所有原發(fā)性肝癌的75%～85%[33]；在中國(guó)，HCC占所有原發(fā)性肝癌的93.0%，其中 84.4%的 HCC 患者乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg) 和(或) HBV DNA陽(yáng)性,HBV相關(guān)HCC比HCV相關(guān)HCC早發(fā)病12年,而且預(yù)后更差[34]。因此本指南重點(diǎn)呈現(xiàn)HCC相關(guān)證據(jù)。

(1)慢性HBV感染：HBV感染肝細(xì)胞后可整合到宿主基因組。HBV攜帶者中有10%～25%可發(fā)生HCC[35]。全球范圍內(nèi)，慢性HBV感染是HCC的首要病因，尤其是在東亞和非洲國(guó)家[36]。通過對(duì)全國(guó)腫瘤登記中心收集的不同地區(qū)人群肝癌發(fā)病數(shù)據(jù)的審核、整理與分析，結(jié)果顯示，我國(guó)農(nóng)村地區(qū)肝癌發(fā)病率明顯高于城市地區(qū)，每年有83.2%的肝癌死亡患者歸因于已知危險(xiǎn)因素，其中77.7%～88.0%由HBV和(或)HCV感染所致[34，37-38]。我國(guó)國(guó)家癌癥中心對(duì)病理學(xué)確定的1823例HCC患者病毒感染標(biāo)志物的分析結(jié)果顯示，HBV感染占比為86.0%，HBV和HCV混合感染占比為6.7%[38]。在我國(guó)，隨著乙型肝炎疫苗于1992年被納入兒童計(jì)劃免疫管理，2002年被納入免疫規(guī)劃，低年齡組人群的HBsAg流行率明顯降低，2014年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%[39]。

目前，我國(guó)成年人群HBsAg流行率為5%～6%[40]。HBsAg陽(yáng)性者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)較非HBsAg陽(yáng)性感染者增加，并受到多種因素的影響，包括病毒載量[41-42]、伴隨疾病[43]以及是否接受抗病毒治療[44]等。HBsAg陰性的隱匿性HBV感染者仍有HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，薈萃分析顯示，HBsAg陰性的隱匿性HBV感染者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為非HBV感染者的2.86倍[相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)=2.86，95%CI：1.59～4.13][45]。在未接受抗病毒治療的HBV感染者中，乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)狀態(tài)、外周血HBV DNA載量、飲酒、罹患糖尿病等代謝相關(guān)性肝病等與HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[41-43]。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的一項(xiàng)研究納入了11 893例30～65歲男性，隨訪10年，研究結(jié)果顯示，HBsAg和HBeAg均為陰性的男性HCC發(fā)病率為39.1/10萬(wàn)(95%CI：26.2/10萬(wàn)～56.1/10萬(wàn))，HBsAg陽(yáng)性但HBeAg陰性的男性HCC發(fā)病率為324.1/10萬(wàn)(95%CI：240.1/10萬(wàn)～427.5/10萬(wàn))，HBsAg和HBeAg雙陽(yáng)性的男性HCC發(fā)病率為1 169.4/10萬(wàn)(95%CI：799.9/10萬(wàn)～1 650.9/10萬(wàn))[42]。未進(jìn)行抗病毒治療的HBV感染者HCC發(fā)生率與HBV DNA水平并非呈線性正相關(guān)，HBV DNA載量為104～106拷貝/mL者，發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)值最高，而當(dāng)HBV DNA>106拷貝/mL時(shí)，HR值反而有所下降[41]。對(duì)于HBeAg陰性，HBV DNA在2000～20 000 IU/mL者，HBV核心相關(guān)抗原≥10 kU/mL時(shí)，HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[46]。對(duì)于HBeAg陰性、HBV DNA<2000 IU/mL但HBsAg≥1000 IU/mL者，HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較HBsAg<1000 IU/mL者增加13.7倍(95%CI：4.8～39.7)[47]。但在50歲后，即使HBsAg消失的HBV感染者，HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)仍較高。HBV感染合并代謝異常導(dǎo)致HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，一項(xiàng)對(duì)我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)成年男性隨訪19年的研究顯示，1690例HBV感染者中158例發(fā)生了HCC，其中不伴有或伴有輕度代謝異常者，其10年的HCC累積發(fā)病率為4.83%，而伴隨有3個(gè)或以上代謝指標(biāo)異常者，其10年的HCC累積發(fā)病率為13.6%，調(diào)整后的HR為2.32(95%CI：1.18～4.54)，吸煙進(jìn)一步增加HBV感染合并代謝異常男性的HCC風(fēng)險(xiǎn)，其10年的HCC累積發(fā)病率達(dá)到25.0%，調(diào)整后的HR為5.06(95%CI：2.23～11.47)[43]。然而，無(wú)HBV及HCV感染的1289例同齡男性中，隨訪19年間僅有5例HCC發(fā)生[43]。具有肝癌家族史的HBV感染者有更高的HCC風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)對(duì)22 472名我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)居民隨訪(16.12±2.89)年的研究顯示，在HBsAg陰性人群中，無(wú)肝癌家族史的人群HCC累積發(fā)病率為0.62%，伴肝癌家族史的人群為0.65%；但在HBsAg陽(yáng)性人群中，伴肝癌家族史人群中HCC累積發(fā)病率高達(dá)15.8%，顯著高于無(wú)肝癌家族史人群(7.5%，P<0.001)[48]。

在抗病毒治療時(shí)代，核苷(酸)類似物[nucleos(t)ide analogues，NAs]恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及富馬酸丙酚替諾福韋酯等已被我國(guó)肝病學(xué)界推薦為一線乙型肝炎藥物應(yīng)用，改善了患者肝臟功能，顯著降低了HBV DNA水平；獲得SVR抗病毒治療者的肝硬化進(jìn)展及5～10年的HCC風(fēng)險(xiǎn)也顯著下降[44,49]。另一類抗病毒藥干擾素α(interferon α，IFNα)也可降低慢性HBV感染者進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)[50]。但是，無(wú)論NAs或IFNα治療后，均不能完全消除慢性HBV感染進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)。

(2)慢性HCV感染：我國(guó)現(xiàn)有慢性HCV感染者約1000萬(wàn)人(0.72%)[51]。HCV感染肝細(xì)胞后通過細(xì)胞死亡-修復(fù)引起肝硬化而增加HCC風(fēng)險(xiǎn)，HCV本身不整合于細(xì)胞基因組[35]。在我國(guó)HCC患者中，HCV感染標(biāo)志陽(yáng)性者占比僅為1.7%～2.5%，HCV合并HBV感染者占比為6.7%[38]。在北美，59%(95%CI：3%～79%)的HCC歸因于HCV感染；北歐地區(qū)為28%(95%CI：10%～55%)，歐洲其他地區(qū)為40%(95%CI：32%～49%)，非洲中北部為79%(95%CI：69%～86%)[36]。在HCV感染者中，HCC風(fēng)險(xiǎn)增加的因素包括男性、年齡較大、合并人類免疫缺陷病毒或HBV感染、糖尿病和長(zhǎng)期飲酒等[52-53]。肝癌家族史也能增加HCV感染者的HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)對(duì)西方人群進(jìn)行的薈萃分析顯示，在HBsAg和抗HCV抗體雙陰性人群中，具有肝癌家族史的HCC風(fēng)險(xiǎn)比值比(odds ratio，OR)值為2.94(95%CI：0.94～9.21)，但在HBV或(和)HCV感染陽(yáng)性人群中，具有肝癌家族史人群的HCC風(fēng)險(xiǎn)OR值為72.48(95%CI：21.92～239.73)[54]。IFNα和直接抗病毒藥物治療均能降低HCV相關(guān)肝硬化及HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，治療后的SVR者HCC風(fēng)險(xiǎn)分別下降約76%和72%[55]。

(3)酒精性肝病與代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD)：一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，單純酒精性肝硬化、HCV或HBV肝硬化進(jìn)展為HCC風(fēng)險(xiǎn)的OR值分別為4.5(95%CI：1.4～14.8)、15.3(95%CI：4.3～54.4)和12.6(95%CI：2.5～63.1)，而酒精肝伴有慢性HCV或慢性HBV感染等2個(gè)或以上因素者OR值高達(dá)53.9(95%CI：7.0～415.7)；吸煙、肥胖和糖尿病等與酒精之間存在交互增強(qiáng)HCC風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，特別是在病毒性肝炎的基礎(chǔ)上[43,53]。MAFLD是目前全球最常見的肝臟疾病，正在成為HCC的重要病因[56]。有研究表明，目前我國(guó)40歲以上人群中MAFLD患病率高達(dá)40.3%[57]。一項(xiàng)涉及歐洲4個(gè)隊(duì)列約13萬(wàn)代謝異常相關(guān)肝病患者的研究顯示，其HCC風(fēng)險(xiǎn)較普通人群提高了3.51倍(95%CI：1.72～7.16)，在沒有肝硬化背景的HCC患者中，MAFLD患者比例高達(dá)26.3%[58]。然而，對(duì)我國(guó)某工廠總計(jì)13 032例人群11年的隨訪研究顯示，非HBV及非HCV感染的代謝相關(guān)脂肪性肝病患者，主要進(jìn)展為糖尿病、高血壓與高血脂，尚無(wú)HCC確診，所有HCC均發(fā)生在HBV感染背景下[59]。由于HCC只發(fā)生在有慢性炎癥損傷的肝臟中，部分MAFLD同時(shí)也合并酒精性肝病，MAFLD對(duì)中國(guó)人群HCC的確切風(fēng)險(xiǎn)度還有待進(jìn)一步明確。

(4)致癌物暴露：飲食中黃曲霉毒素B1(aflatoxin B1，AFB1)暴露是造成撒哈拉以南的非洲、東南亞和中國(guó)部分農(nóng)村地區(qū)HCC高發(fā)的重要原因，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究署(International Agency for Research on Cancer，IARC)于1987年將AFB1列為Ⅰ類致癌物。AFB1本身的直接致癌作用存在爭(zhēng)議，但研究顯示，AFB1與HBV感染之間存在很強(qiáng)的交互作用[60-61]。一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，在HBsAg陰性人群中，單純AFB1暴露增加HCC的風(fēng)險(xiǎn)為非暴露者的1.9倍(95%CI：0.5～7.5)，當(dāng)疊加慢性HBV感染時(shí)，HCC風(fēng)險(xiǎn)可增高至60.1倍(95%CI：6.4～561.8)[60]。隨著我國(guó)政府改水改糧措施的實(shí)施，AFB1在我國(guó)肝癌高發(fā)區(qū)人群中的暴露水平已有顯著下降，在我國(guó)HCC病因?qū)W中的歸因占比也正在逐漸減弱[61]。然而，通過AFB1暴露所致HCC的分子指紋分析(癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)和國(guó)際腫瘤基因組協(xié)作組數(shù)據(jù)庫(kù)中世界不同地區(qū)共1072例HCC患者基因組數(shù)據(jù))，結(jié)果顯示，我國(guó)HCC患者中因隱性AFB1暴露導(dǎo)致HCC的患者占比高達(dá)10%，遠(yuǎn)高于其他國(guó)家地區(qū)(0.4%～3.5%)[62]。隱性環(huán)境致癌物暴露所導(dǎo)致HCC比預(yù)期的更多見，需引起重視[63]。馬兜鈴酸(aristolochic acid，AA)存在于馬兜鈴屬及細(xì)辛屬等植物中，是很多中草藥方的常見成分，2012年AA被IARC列為Ⅰ類致癌物。對(duì)HCC的基因組特征分析結(jié)果顯示，亞洲HCC患者中具有AA特征性突變的比例遠(yuǎn)高于歐美，尤其是我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)高達(dá)78%[64]。在乙型肝炎患者中，AA暴露與HCC風(fēng)險(xiǎn)之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，表明AA可能與HBV協(xié)同致癌[65]。但是在我國(guó)非惡性腫瘤死亡的老年人肝組織測(cè)序發(fā)現(xiàn)了AA突變比例較高，需要進(jìn)一步應(yīng)用隊(duì)列研究確定AA對(duì)HCC的病因作用。

(5)肝硬化：世界范圍內(nèi)85%～95%的HCC具有肝硬化背景，多種原因?qū)е碌母斡不荋CC發(fā)生過程中的重要環(huán)節(jié)[35]。我國(guó)約有700萬(wàn)例肝硬化患者[66]，HBV相關(guān)肝硬化占比77.22%，肝硬化是我國(guó)HCC的首要病因[67]。HBV、HCV相關(guān)肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%～6%[40]和2%～4%[68]。肝硬化進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)受年齡、性別、病因、肝癌家族史及罹患其他疾病如糖尿病等多種因素影響。當(dāng)前，我國(guó)肝病學(xué)界專家與國(guó)際相關(guān)專家立場(chǎng)一致，將因代謝異常如Ⅱ型糖尿病、肥胖等所導(dǎo)致的慢性肝病采用MAFLD替代原非酒精性脂肪性肝病[69]。一項(xiàng)由多病因組成的2079例肝硬化患者隨訪10年的隊(duì)列研究顯示，HBV所致肝硬化患者的10年HCC累積發(fā)病率為23.2%，發(fā)病率為26.2/1000人年；HCV所致肝硬化患者的10年HCC累積發(fā)病率為21.1%，其中，對(duì)直接抗病毒藥物治療后而獲得SVR者，其HCC的10年累積發(fā)病率降低為7%，而無(wú)應(yīng)答者則仍高達(dá)24.6%，獲得SVR者和未獲得SVR者HCC發(fā)病率分別為7.0/1000人年和27.0/1000人年；而酒精性肝病、MAFLD及其他原因所致肝硬化者10年HCC累積發(fā)病率分別為17.7%、12.8%和8.0%，發(fā)病率依次為18.4/1000人年(95%CI：11.9/1000人年～28.5/1000人年)、14.4/1000人年(95%CI：7.2/1000人年～28.8/1000人年)和10.1/1000人年(95%CI：5.6/1000人年～18.3/1000人年)。原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎和自身免疫性肝炎相關(guān)肝硬化患者的HCC發(fā)病率則依次為7.2/1000人年(95%CI：1.8/1000人年～28.9/1000人年)、5.5/1000人年(95%CI：2.0/1000人年～14.6/1000人年)和1.3/1000人年(95%CI：0.2/1000人年～9.4/1000人年)[70]。肝硬化患者年齡大、男性、合并血小板計(jì)數(shù)低(<100×109/L)和食管靜脈曲張，發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)更高[70]。已有研究表明，HCC發(fā)生率與門靜脈壓力或通過瞬時(shí)彈性成像測(cè)定的肝臟硬度指數(shù)呈正相關(guān)[49]。HBV和HCV相關(guān)肝硬化患者抗病毒治療后獲得SVR者，其發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低[44，49，55]。

(6)HCC病因的變遷：隨著新生兒乙型肝炎疫苗的預(yù)防接種和致癌物黃曲霉毒素暴露的有效控制，青壯年人群中HBV所致HCC發(fā)病顯著下降[61，71-72]。當(dāng)前，我國(guó)制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》放寬了抗病毒治療的適應(yīng)證[40]，《丙型肝炎防治指南(2019年版)》指出，積極篩查、對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)抗HCV陽(yáng)性者提供必要的確診及抗病毒治療等[68]。預(yù)計(jì)我國(guó)因HBV和HCV所致HCC的風(fēng)險(xiǎn)將逐漸減弱，HBV和HCV相關(guān)HCC比例逐漸下降[34，73]。慢性肝病的病因變化引起全世界范圍HCC的病因也逐漸發(fā)生變遷，根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，酒精導(dǎo)致的HCC比例下降，慢性非酒精性肝病發(fā)病上升導(dǎo)致HCC比例增加[27]。

3.2 結(jié)局事件

問題3：肝癌病理分型、分期與分子特征

(A)肝癌的病理學(xué)類型主要包括HCC、膽管細(xì)胞癌以及混合性肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌等；

(B)肝癌臨床分期常用系統(tǒng)包括TNM分期、中國(guó)肝癌分期(Chinalivercancerstaging，CNLC)及巴塞羅那分期(Barcelonacliniclivercancer,BCLC)；

(C)不同病因所致HCC具有相對(duì)獨(dú)特的分子特征，HBV所致HCC的分子特征和臨床表現(xiàn)與HCV及其他相關(guān)因素所致HCC有所不同。

(1)肝癌病理學(xué)類型：肝癌病理學(xué)類型主要分為HCC、膽管細(xì)胞癌以及混合性肝細(xì)胞癌和膽管細(xì)胞癌[74]。

(2)常用臨床分期系統(tǒng)

1)TNM分期：美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)TNM分期系統(tǒng)(第8版)將肝癌分為Ⅰ～Ⅳ期，其分期細(xì)化定義如下，①原發(fā)腫瘤(T)：pTx：原發(fā)腫瘤不能評(píng)估；pT0：無(wú)原發(fā)腫瘤的證據(jù)；pT1：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤長(zhǎng)徑≤2 cm或單個(gè)腫瘤長(zhǎng)徑>2 cm無(wú)血管侵犯(T1a：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤長(zhǎng)徑≤2 cm；T1b：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤長(zhǎng)徑>2 cm無(wú)血管侵犯)；pT2：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤長(zhǎng)徑>2 cm伴有血管侵犯；或多個(gè)腫瘤長(zhǎng)徑均≤5 cm；pT3：多個(gè)腫瘤，至少1個(gè)腫瘤長(zhǎng)徑>5 cm；pT4：任何大小單個(gè)或多個(gè)腫瘤侵犯門靜脈或肝靜脈的主支(左、右門脈，左、中、右肝靜脈)，或腫瘤直接侵犯除膽囊外的其他鄰近器官，或穿透臟層腹膜。②區(qū)域淋巴結(jié)(N)：NX：區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)估；N0：無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1：區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(肝門、肝十二指腸韌帶、膈下、腔靜脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)即Ⅳ期)。③遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)：M0：無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；Mx：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)法評(píng)估；M1：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[75]。詳見表2。

表2 TNM肝癌臨床分期Table 2 Tumor-node-metastasis (TNM) classification for staging of liver cancer

2)CNLC：國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)2022年發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》結(jié)合中國(guó)的具體國(guó)情及實(shí)踐積累，依據(jù)患者體力活動(dòng)狀態(tài)、肝腫瘤及肝功能情況等，制定了CNLC，將肝癌分為Ⅰ～Ⅳ期[76]，詳見表3。

3)BCLC：BCLC肝癌臨床分期系統(tǒng)最早于1999年提出，后經(jīng)美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)不斷進(jìn)行修改，2022版BCLC將肝癌分為極早期、早期、中期、晚期和終末期[77-78]，詳見表4。

(3)分子特征：HCC起源于肝細(xì)胞，在基因組水平上累積了多種遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)的改變。具有特定DNA突變特征的分子指紋可反映出HCC的相關(guān)危險(xiǎn)因素，提供了HCC致癌機(jī)制、病因?qū)W、流行病學(xué)的生物學(xué)證據(jù)[79-82]，如確認(rèn)煙草致HCC的作用[79]，黃曲霉毒素暴露所致的HCC分布特征[62,80]，草藥中AA在HCC病因?qū)W中潛在的作用[81]，此外，DNA的突變特征還可作為指導(dǎo)HCC精準(zhǔn)治療的生物標(biāo)志物[82]。HCC基因組中的大多數(shù)DNA基因突變?yōu)榉球?qū)動(dòng)突變，不參與致癌過程，僅2～6個(gè)突變目前被認(rèn)為是功能性的“驅(qū)動(dòng)”突變，改變了細(xì)胞關(guān)鍵信號(hào)通路而獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)[83]。這些突變基因歸類于6條主要的生物學(xué)途徑：1)端粒維持；2)Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)通路；3)TP53失活引起的相關(guān)細(xì)胞周期改變；4)AKT/mTOR通路；5)MAP激酶通路；6)表觀遺傳修飾和氧化應(yīng)激[83]。HCC常見的突變基因包括TERT啟動(dòng)子、TP53、CTNNB1、AXIN1、ARID1A和ARID2[83]。表觀遺傳失調(diào)也參與HCC的發(fā)生過程，包括DNA甲基化、組蛋白與染色質(zhì)重塑及microRNA和長(zhǎng)非編碼RNA水平改變等[83]。HCC細(xì)胞中通常存在著遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)改變之間的相互作用，如基因啟動(dòng)子CpG島的廣泛高甲基化與CTNNB1突變有關(guān)，CDKN2A啟動(dòng)子的甲基化則與TERT啟動(dòng)子突變有關(guān)，而全基因組的低甲基化與基因組不穩(wěn)定性有關(guān)[83]。與其他腫瘤一樣，HCC也存在異質(zhì)性。HCC的主要驅(qū)動(dòng)基因CTNNB1、TP53和TERT是主干突變；HCC中還存在著空間異質(zhì)性，與肝硬化背景下的新發(fā)腫瘤或發(fā)生腫瘤的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移有關(guān)，有的兩者兼具[83]。近年來，世界范圍內(nèi)開展的HCC多組學(xué)分析結(jié)合臨床、病原學(xué)和組織病理學(xué)特征的相關(guān)研究，改進(jìn)了HCC的分類與分子分型。

表3 中國(guó)肝癌分期Table 3 China liver cancer staging (CNLC) system

表4 巴塞羅那肝癌臨床分期Table 4 Barcelona clinic liver cancer staging system

目前HCC分為兩大類，一類為增殖型，另一類為非增殖型[83]。每一類HCC均整合了數(shù)個(gè)研究中的相關(guān)分類亞型[84-87]。HCC的分類與分型如下，1)增殖型HCC：病因?qū)W上與HBV相關(guān)，患者血清中甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)含量高；腫瘤侵襲性高、分化差、常伴有血管侵犯；存在高頻TP53失活突變，F(xiàn)GF19和CCND1基因擴(kuò)增；表現(xiàn)為染色質(zhì)的不穩(wěn)定性、DNA的低甲基化水平；細(xì)胞周期、RAS-MAPK、MET等促生存信號(hào)通路激活及mTOR通路的RPS6的過磷酸化。增殖型HCC可進(jìn)一步分為2個(gè)亞型：祖細(xì)胞亞型和TGFβ/Wnt亞型。祖細(xì)胞亞型HCC的特征是腫瘤細(xì)胞高表達(dá)肝臟干細(xì)胞標(biāo)志物，存在RPS6KA3和AXIN1的失活突變，存在ERK過磷酸化；IGF1R通路和AKT通路激活；TGFβ/Wnt亞型HCC的特征是存在著TGFβ通路和Wnt通路的激活，腫瘤表現(xiàn)為免疫耗竭狀態(tài)。TGFβ/Wnt亞型還包括一類腫瘤侵襲更強(qiáng)、具有“粗梁型”的特定組織學(xué)表型的HCC，其存在TSC1和TSC2基因突變、FGF19/CCND1基因擴(kuò)增更顯著、細(xì)胞周期和核孔相關(guān)基因的過度表達(dá)。2)非增殖型HCC：腫瘤的異質(zhì)性更強(qiáng)，病因?qū)W上與HCV、酒精相關(guān)，患者血清中AFP含量低；腫瘤的侵襲性相對(duì)較低，分化程度高，保留有肝細(xì)胞樣特征，染色質(zhì)穩(wěn)定，進(jìn)一步可分為至少2個(gè)亞型，分別為CTNNB1突變亞型和G4亞型。CTNNB1突變亞型存在β-catenin通路激活，常見TERT啟動(dòng)子突變及CDKN2A和CDH1啟動(dòng)子的高甲基化，腫瘤中有膽汁淤積、很少有免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞核質(zhì)存在β-catenin的累積，谷氨酰胺合成酶免疫組化染色呈陽(yáng)性。目前對(duì)G4亞型的定義尚不完全，腫瘤細(xì)胞通常具有脂肪變，并呈現(xiàn)出IL6/JAK-STAT通路的激活，C-反應(yīng)蛋白免疫組化染色呈陽(yáng)性。G4亞型還包含了染色體多倍體組和干擾素組，染色體多倍體組的HCC在7號(hào)染色體上呈多倍體，干擾素組的HCC高表達(dá)干擾素刺激基因，呈免疫激活狀態(tài)。

問題4：HCC癌前病變的定義

(A)HCC癌前病變包括低級(jí)別不典型增生結(jié)節(jié)(low-gradedysplasticnodules，LGDN)、高級(jí)別不典型增生結(jié)節(jié)(high-gradedysplasticnodules，HGDN)和β-catenin高表達(dá)的肝細(xì)胞腺瘤；

(B)肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)的不典型增生結(jié)節(jié)，尤其是HGDN具有非常高的惡變風(fēng)險(xiǎn)。

癌前病變是指某些可能發(fā)生癌變的良性病變，包括細(xì)胞形態(tài)分化異常的病變、組織結(jié)構(gòu)異型性的病變等，癌前病變比正常組織或良性病變更容易發(fā)生癌變，形成侵襲性癌[88]。目前HCC癌前病變的診斷主要依靠病理學(xué)及分子診斷技術(shù)，大部分在術(shù)后切除標(biāo)本中明確診斷，實(shí)際檢出率較低。我國(guó)HCC發(fā)生過程大多遵循乙型肝炎-肝硬化-肝癌三部曲模式，發(fā)生在肝硬化背景下的HCC癌前病變具有較強(qiáng)的惡變潛能[88-89]?！陡渭?xì)胞癌癌前病變的診斷和治療多學(xué)科專家共識(shí)(2020版)》闡述了目前病理學(xué)上對(duì)HCC癌前病變的認(rèn)識(shí)，在慢性乙型肝炎等肝病背景下，肝組織出現(xiàn)一定的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)上的異型性，形成具有潛在惡變風(fēng)險(xiǎn)的異型增生結(jié)節(jié)[88]。HCC癌前病變的常見病理類型包括長(zhǎng)徑<1.0 mm的異型肝細(xì)胞微小病灶(異型增生灶)和長(zhǎng)徑>1.0 cm的非HCC的異型增生結(jié)節(jié)，大多在1.0～2.0 cm[88]。根據(jù)細(xì)胞的異型程度，異型增生結(jié)節(jié)進(jìn)一步分為L(zhǎng)GDN和HGDN，兩者的惡變風(fēng)險(xiǎn)依次增加[88]。

(1) LGDN：以大細(xì)胞異型增生成分為主，細(xì)胞密度輕微增加，輕度異型性，存在匯管區(qū)結(jié)構(gòu)，罕見孤立性動(dòng)脈和假腺管[90]。

(2)HGDN：以小細(xì)胞異型增生成分為主，細(xì)胞密度較周圍組織增加1.5～2.0倍，核質(zhì)比高，胞質(zhì)嗜堿性強(qiáng)，核輪廓不規(guī)則[90]，存在不同數(shù)量的門管區(qū)，假腺管，彌漫性脂肪變及不同數(shù)量的孤立動(dòng)脈，可觀察到局部癌變(結(jié)節(jié)中結(jié)節(jié))[91]。日本學(xué)者對(duì)154例肝硬化患者中位隨訪2.8年的研究表明，HGDN在1年、2～3年和5年內(nèi)發(fā)展為HCC的轉(zhuǎn)化率分別為46.2%、61.5%和80.8%；LGDN在1年、2～3年和5年內(nèi)發(fā)展為HCC的轉(zhuǎn)化率分別為2.6%、30.2%和36.6%[90，92]。對(duì)具有肝臟小結(jié)節(jié)的非HCC患者的多項(xiàng)長(zhǎng)期觀察研究發(fā)現(xiàn)均表明，HGDN具有更高發(fā)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)，在平均隨訪33個(gè)月期間，HGDN發(fā)生HCC的HR為2.4[90,93]。在基因組水平上，端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動(dòng)子突變頻率在LGDN中為6%，HGDN中為19%，早期HCC中為61%[94]。進(jìn)行磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、熱休克蛋白70、谷氨酰胺合成酶及毛細(xì)血管化程度(CD34染色強(qiáng)度)等免疫組化染色有助于鑒別HGDN與早期HCC[91，95]。

(3) 肝細(xì)胞腺瘤：肝細(xì)胞腺瘤是肝細(xì)胞的良性單克隆增生，多見于成年女性，與口服避孕藥有密切關(guān)系[83]。有學(xué)者在一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中指出，肝細(xì)胞腺瘤發(fā)展為HCC的總風(fēng)險(xiǎn)為4.2%[96]。長(zhǎng)期使用類固醇治療、男性、肥胖以及攜帶β-catenin突變的肝細(xì)胞腺瘤是惡性轉(zhuǎn)化的高危因素[83，96]。

癌前病變及疾病的惡變風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)癌前病變疾病的認(rèn)識(shí)與診斷有助于識(shí)別早期HCC，當(dāng)前在基因組水平上的研究為癌前病變的分子診斷進(jìn)行了有益探索，詳見《肝細(xì)胞癌癌前病變的診斷和治療多學(xué)科專家共識(shí)(2020版)》[88]。

問題5：肝癌篩查技術(shù)的準(zhǔn)確性

篩查技術(shù)準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)常用指標(biāo)有靈敏度和特異度。

與其他篩查技術(shù)評(píng)價(jià)一樣，肝癌篩查技術(shù)的準(zhǔn)確性(真實(shí)性)評(píng)價(jià)常用的指標(biāo)同樣是靈敏度和特異度，靈敏度是篩檢技術(shù)將實(shí)際患病的人正確判斷為陽(yáng)性的百分比，特異度是篩查技術(shù)將實(shí)際無(wú)病的人正確判斷為陰性的百分比；將二者結(jié)合體現(xiàn)的常用指標(biāo)還有受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，ROC曲線是以篩查技術(shù)的靈敏度為縱坐標(biāo)，1-特異度為橫坐標(biāo)，各點(diǎn)連接而成的曲線，曲線下面積最大者真實(shí)性最佳[97]。此外，相關(guān)應(yīng)用較多的指標(biāo)還包括可靠性評(píng)價(jià)，常用指標(biāo)有符合率(篩檢試驗(yàn)正確判斷患者與非患者之和占總受檢人數(shù)的比例)和Kappa值[(觀察符合率-機(jī)遇符合率)/(100%-機(jī)遇符合率)]等，以及多用于評(píng)價(jià)篩查診斷技術(shù)診斷價(jià)值的預(yù)測(cè)值，具體包括陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(篩查技術(shù)檢出陽(yáng)性者中真正患目標(biāo)疾病者所占的百分比)和陰性預(yù)測(cè)值(篩查技術(shù)檢出陰性者中真正非患者所占的百分比)[97]。

問題6：肝癌篩查相關(guān)干預(yù)的不良結(jié)局事件

現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的肝癌篩查相關(guān)干預(yù)的不良結(jié)局事件包括輻射暴露、不必要的活檢等生理傷害，心理焦慮等心理傷害以及過度診斷。

(1)生理傷害：篩查過程中因?yàn)榧訇?yáng)性或篩查結(jié)果不確定性而進(jìn)一步通過CT、肝臟活檢等確診的過程中遭受的一定生理傷害(如不必要的輻射暴露、活檢)[98]。1)輻射暴露。使用CT作為篩查工具進(jìn)行篩查或因超聲檢查(ultrasonography，US)和AFP檢測(cè)過程中的假陽(yáng)性、篩查結(jié)果不確定性而進(jìn)一步通過CT等影像學(xué)診斷過程中遭受的輻射暴露[98]。2)不必要的活檢。篩查過程中因?yàn)榧訇?yáng)性或篩查結(jié)果不確定性而進(jìn)一步通過病理學(xué)診斷過程中，篩查人群經(jīng)歷肝臟活檢，而活檢過程中可能會(huì)導(dǎo)致出血、感染等情況的發(fā)生[98]。

(2)心理焦慮：由于篩查陽(yáng)性而使患者因?yàn)樽约夯紣盒阅[瘤而產(chǎn)生心理焦慮等負(fù)面情緒。系統(tǒng)檢索未檢出肝癌篩查導(dǎo)致焦慮相關(guān)文獻(xiàn)，但美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組的系統(tǒng)綜述顯示，乳腺癌篩查假陽(yáng)性的女性比篩查結(jié)果正常的女性更容易產(chǎn)生心理焦慮[99]，肝癌篩查可能也有類似影響。

(3)過度診斷：過度診斷是指發(fā)現(xiàn)臨床上無(wú)關(guān)緊要的疾病，而這些疾病不會(huì)影響患者的壽命。過度診斷是任何篩查測(cè)試都有可能存在的一種現(xiàn)象。當(dāng)一種疾病的發(fā)病率上升而死亡率沒有隨之上升時(shí)，就應(yīng)該考慮過度診斷存在的可能性。國(guó)外學(xué)者于2017年發(fā)表的綜述中指出，以下3種情況可能會(huì)導(dǎo)致肝癌的過度診斷：1)US為亞厘米病變，肝臟活檢僅為異常增生結(jié)節(jié)而不是肝癌；2)篩查檢測(cè)出的小肝癌，腫瘤倍增時(shí)間緩慢，患者最終未死于肝癌；3)在Child-Pugh C級(jí)的肝硬化患者中進(jìn)行肝癌篩查，患者有可能死于肝硬化并發(fā)癥而不是肝癌[100]。

問題7：肝癌篩查相關(guān)干預(yù)的可獲得性

可獲得性主要涉及當(dāng)?shù)赜袩o(wú)相關(guān)篩查和(或)監(jiān)測(cè)政策、現(xiàn)行方案、人群覆蓋率、參與率和依從率及其影響因素等。

IARC在其發(fā)布的系列癌癥篩查手冊(cè)中，對(duì)篩查干預(yù)技術(shù)、方案和效果等進(jìn)行了綜合評(píng)估，并將可獲得性列為其中重要評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，其內(nèi)容主要涉及當(dāng)?shù)赜袩o(wú)相關(guān)篩查和(或)監(jiān)測(cè)政策、現(xiàn)有篩查和(或)監(jiān)測(cè)方案、人群覆蓋率、篩查參與率和依從率及其影響因素等，同時(shí)也涉及到治療率、接受度等細(xì)化指標(biāo)[101-102]。這一系列評(píng)價(jià)指標(biāo)可理解為廣義的(衛(wèi)生服務(wù))可及性及其相關(guān)概念范疇，其理論體系仍待進(jìn)一步系統(tǒng)化。本指南當(dāng)下參照IARC癌癥篩查手冊(cè)，對(duì)其中較多見的可獲得性相關(guān)指標(biāo)信息進(jìn)行匯總整合。

3.3 人群風(fēng)險(xiǎn)分類

問題8：肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的定義

(A)肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群，符合以下條件之一者：(1)各種原因(包括酒精性肝病、MAFLD)所致的肝硬化患者；(2)HBV或(和)HCV慢性感染且年齡≥40歲者(證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng))；

(B)一般風(fēng)險(xiǎn)人群：以上定義為肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群以外的人群(證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：弱)。

國(guó)內(nèi)外指南均將肝硬化作為肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加的重要指標(biāo)，無(wú)論年齡、任何病因背景下的肝硬化患者幾乎均被定義為高危人群[13,103-108]。我國(guó)指南還明確指出，具有肝癌家族史的人群尤其是年齡≥40歲的男性肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更大[103]。全球范圍內(nèi)肝癌患者中，33%歸因于HBV慢性感染[人群歸因危險(xiǎn)度(population attributable fraction，PAF)，PAF =33%]，30%歸因于飲酒(PAF=30%)，21%歸因于HCV慢性感染(PAF=21%)，16%歸因于其他原因(PAF=16%)[36]。中國(guó)人群>75%的肝癌歸因于HBV感染、HCV感染、飲酒、代謝性疾病和黃曲霉毒素污染等可改變的危險(xiǎn)因素[109]。根據(jù)既往數(shù)據(jù)，建議對(duì)具備上述風(fēng)險(xiǎn)因素的肝病患者定義為高風(fēng)險(xiǎn)人群，對(duì)其進(jìn)行肝癌篩查。國(guó)內(nèi)外肝癌篩查相關(guān)指南和共識(shí)定義的肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群等信息詳見表5。

一般風(fēng)險(xiǎn)人群是指患癌水平處于平均或較低水平的人群。目前各國(guó)制定的肝癌相關(guān)指南尚無(wú)對(duì)于一般風(fēng)險(xiǎn)人群的準(zhǔn)確定義，且只推薦對(duì)肝癌高危人群進(jìn)行肝癌篩查，未推薦對(duì)全人群進(jìn)行篩查的策略(表5)。本指南將上述定義為肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群以外的人群認(rèn)為是肝癌一般風(fēng)險(xiǎn)人群。

中國(guó)CKB合作組(China Kadoorie Biobank，CKB)利用前瞻性隊(duì)列中50萬(wàn)例研究對(duì)象為期10年的隨訪數(shù)據(jù)，首次針對(duì)一般社區(qū)居民構(gòu)建了基于社會(huì)人口學(xué)特征、行為生活方式、個(gè)人疾病史、家族疾病史、身體測(cè)量指標(biāo)和血液檢測(cè)結(jié)果共計(jì)6個(gè)維度、15項(xiàng)指標(biāo)的肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型(CKB-PLR模型)。CKB-PLR模型的C統(tǒng)計(jì)量為0.80，判別能力良好，以10年肝癌發(fā)生的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)≥2%作為風(fēng)險(xiǎn)閾值劃分高風(fēng)險(xiǎn)人群，推薦進(jìn)行肝癌篩查。CKB-PLR模型的靈敏度(28.17%)稍高于目前僅對(duì)HBV攜帶者進(jìn)行篩查策略的靈敏度(25.96%)，特異度相當(dāng)(分別為97.12%和96.96%)，并且能提高篩查凈收益[110]。這項(xiàng)研究從個(gè)性化篩查角度，提出了既需要對(duì)HBsAg血清陽(yáng)性者進(jìn)行篩查，也需要對(duì)CKB-PLR模型預(yù)測(cè)的10年肝癌發(fā)生絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)≥2%的HBsAg血清陰性者給與肝癌篩查的建議，首次以模型評(píng)估的形式幫助定義了肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群[110]。

問題9：肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的風(fēng)險(xiǎn)分層

針對(duì)肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群，現(xiàn)有的單一風(fēng)險(xiǎn)分層模型無(wú)法覆蓋全部肝癌發(fā)病人群，建議根據(jù)不同高危病因，建立有針對(duì)性的篩查模型，并基于中國(guó)人群數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步的各種風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型評(píng)估(證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：弱)。

目前，僅有我國(guó)的《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測(cè)指南(2020版)》[12]推薦了根據(jù)不同病因和疾病狀態(tài)分別利用不同風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行高危人群分層，《中國(guó)肝癌早篩策略專家共識(shí)》[14]和《原發(fā)性肝癌二級(jí)預(yù)防共識(shí)(2021年版)》[13]也推薦參考《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測(cè)指南(2020版)》進(jìn)行高危人群分層。此外，日本肝病協(xié)會(huì)發(fā)布的指南也建議了根據(jù)肝硬化和合并病毒感染與否進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)辨識(shí)的方法[105]，具體內(nèi)容詳見表6。在《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測(cè)指南(2020版)》中推薦的篩查模型分別針對(duì)肝硬化患者(THRI模型[127])和HBV感染者(REACH-B模型[41]、PAGE-B模型[128]以及AGED模型[129])，尚無(wú)單獨(dú)針對(duì)HCV感染者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。由于HCV感染者主要是在肝硬化背景下才發(fā)生肝癌，有學(xué)者針對(duì)伴有肝硬化或高級(jí)別纖維化的HCV感染者構(gòu)建了GES風(fēng)險(xiǎn)分層模型[130]。2020年，我國(guó)研究者利用全球11個(gè)前瞻性隊(duì)列共17 374例患者， 構(gòu)建了首個(gè)跨病因(慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、非病毒性肝病等)、跨種族(亞洲人、西方人等)針對(duì)慢性肝病患者的肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分aMAP模型[131]。模型由患者年齡、性別、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白和膽紅素等5個(gè)指標(biāo)構(gòu)成，總分為100分，aMAP評(píng)分<50分的患者歸為低危險(xiǎn)組，其HCC年發(fā)生率為0～0.2%；aMAP評(píng)分50～60分為中危組，其HCC年發(fā)生率為0.4%～1.0%；aMAP評(píng)分>60分為高危組，其HCC年發(fā)生率為1.6%～4.0%[131]。在HBV隊(duì)列及各種不同肝病隊(duì)列中，aMAP評(píng)分的預(yù)測(cè)能力均顯著高于其他現(xiàn)有HCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，且在慢性乙型肝炎[132]和慢性丙型肝炎[133]人群的外部驗(yàn)證中，aMAP評(píng)分均取得了較好的預(yù)測(cè)能力。推薦模型的適用人群和評(píng)估指標(biāo)等詳見表7。在國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)2022年1月17日發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》中，也推薦了使用aMAP評(píng)分進(jìn)行肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的分層[76]。但目前尚無(wú)aMAP評(píng)分針對(duì)肝癌高危人群的廣泛驗(yàn)證或RCT篩查研究等高質(zhì)量證據(jù)，因此，需要繼續(xù)以中國(guó)人群的肝癌篩查數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，評(píng)估aMAP評(píng)分模型的作用。

表5 全球篩查指南或共識(shí)對(duì)肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的定義Table 5 Summary of definitions of high-risk populations for liver cancer from global screening guidelines or consensus statements

續(xù)表5：

表6 肝癌篩查共識(shí)和指南推薦的肝癌辨識(shí)特征與風(fēng)險(xiǎn)分層模型Table 6 Consensus- and guideline-recommended risk identification features and risk stratification models of liver cancer

由于我國(guó)HCC的男性發(fā)病率顯著高于女性，并且主要由HBV感染所致，因此，由國(guó)家癌癥中心領(lǐng)銜，基于社區(qū)HBsAg陽(yáng)性人群隊(duì)列，針對(duì)男性HBsAg陽(yáng)性者，對(duì)其2年內(nèi)發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了預(yù)測(cè)，并進(jìn)行了人群分層，研究納入3629例35～69歲男性HBsAg陽(yáng)性者作為訓(xùn)練隊(duì)列構(gòu)建肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)(Male-ABCD)，在2524例HBsAg陽(yáng)性男性中完成外部驗(yàn)證[134]。Male-ABCD評(píng)分系統(tǒng)除包括年齡外，還包括AFP、異常凝血酶原(des-gamma-carboxy prothrombin，DCP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)，總計(jì)18.3分，當(dāng)截?cái)嘀禐?.5分時(shí)，靈敏度為100%，約有21.52%的男性HBsAg陽(yáng)性者被識(shí)別為肝癌低危人群；截?cái)嘀禐?.5分時(shí)，靈敏度為98.68%，約有41.25%的HBsAg陽(yáng)性者被識(shí)別為肝癌低危人群；當(dāng)截?cái)嘀瞪?.5分時(shí)，僅有22.04%的男性HBsAg陽(yáng)性者被判別為肝癌高危人群，2年HCC陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為18.22%[134]。上述結(jié)果還需要其他篩查研究的高質(zhì)量證據(jù)支持。

3.4 篩查起止年齡

問題10：肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群監(jiān)測(cè)的起止年齡

(A)我國(guó)肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群推薦監(jiān)測(cè)起始年齡為40歲，74歲或預(yù)期壽命<5年時(shí)終止(證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：弱)；

(B)肝硬化患者的肝癌監(jiān)測(cè)起止年齡不限(證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：弱)。

系統(tǒng)文獻(xiàn)未檢出特別針對(duì)普通人群肝癌篩查或肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群監(jiān)測(cè)最佳起止年齡的報(bào)道。

現(xiàn)有指南僅推薦對(duì)肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行肝癌監(jiān)測(cè)，未推薦全人群篩查策略。各國(guó)指南均將慢性乙型肝炎、丙型肝炎患者和肝硬化患者確定為肝癌篩查的高危人群；美國(guó)和歐洲的指南對(duì)肝硬化患者的Child-Pugh不同分級(jí)推薦了不同的篩查策略，Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)肝硬化患者推薦進(jìn)行肝癌篩查，Child-Pugh C級(jí)肝硬化患者如果不進(jìn)行肝移植不推薦篩查，指南認(rèn)為肝硬化伴晚期肝功能衰竭(Child-Pugh C級(jí))無(wú)法進(jìn)行有效的肝癌治療除非進(jìn)行肝移植[121，135-139]。歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(European Association for the Study of the Liver，EASL)、中國(guó)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》還把有肝癌家族史的人群確定為肝癌高危人群，推薦對(duì)有肝癌家族史的人群也進(jìn)行肝癌篩查[103,138]。日本肝病協(xié)會(huì)指南指出，既患肝炎又有肝硬化的人群為超高危人群，對(duì)其采取更短的篩查間隔進(jìn)行篩查[140]。中國(guó)指南指出具備肝癌危險(xiǎn)因素而且年齡>40歲的男性患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)更大，但中國(guó)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》未指出對(duì)上述人群是否采取不同的篩查策略[103]。

為了提供一定佐證，我們?nèi)匀桓鶕?jù)所有文獻(xiàn)結(jié)果報(bào)道的篩查或監(jiān)測(cè)人群的平均年齡進(jìn)行了總結(jié)和亞組分析，以概括相關(guān)研究納入對(duì)象的起止年齡以及相關(guān)結(jié)果，結(jié)果如下所示：篩查或監(jiān)測(cè)人群的平均年齡為41.2～74.4歲，本研究以40～49.9歲、50～59.9歲、≥70歲為亞組對(duì)不同高風(fēng)險(xiǎn)人群年齡組的篩查或監(jiān)測(cè)有效性進(jìn)行了亞組分析。

(1)早期肝癌檢出率:共有4項(xiàng)RCT研究[141-144]和50項(xiàng)隊(duì)列研究[145-194]比較了篩查或監(jiān)測(cè)和非篩查或監(jiān)測(cè)組的早期肝癌檢出率。4項(xiàng)RCT研究中，僅有3項(xiàng)研究[141-143]報(bào)道了篩查或監(jiān)測(cè)平均年齡為41.2～45.6歲。50項(xiàng)隊(duì)列研究中，僅有35項(xiàng)研究[145-152,160-163,167-168,170,173-178,180-186,188-191,193-194]報(bào)道了篩查或監(jiān)測(cè)平均年齡為44.5～74.4歲。亞組分析結(jié)果提示，40～49歲、50～59歲、≥70歲各亞組中篩查或監(jiān)測(cè)組與非篩查或監(jiān)測(cè)組的早期肝癌檢出率的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有3篇RCT研究[141-143]來自我國(guó)，比較了接受篩查或監(jiān)測(cè)和非篩查或監(jiān)測(cè)乙型肝炎人群的早期肝癌檢出率，結(jié)果顯示，篩查或監(jiān)測(cè)組早期肝癌檢出率高于非篩查或監(jiān)測(cè)組，乙型肝炎人群的平均年齡為41.2～45.6歲，提示在我國(guó)41.2～45.6歲的乙型肝炎人群進(jìn)行肝癌篩查或監(jiān)測(cè)，具有篩查或監(jiān)測(cè)效果。

表7 肝癌篩查共識(shí)指南所涉肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的適用人群及具體指標(biāo)Table 7 Applicable populations and specific indicators of the liver cancer risk assessment models involved by theconsensus statements and guidelines for liver cancer screening

(2)肝癌生存率

1)1年生存率：共有4項(xiàng)RCT研究[141-144]和22項(xiàng)隊(duì)列研究[150,152-153,157,168,175,180-181,185-188,191,195-203]比較了篩查或監(jiān)測(cè)和非篩查或監(jiān)測(cè)組的肝癌患者1年生存率。4項(xiàng)RCT研究?jī)H有3項(xiàng)[141-143]報(bào)道了篩查或監(jiān)測(cè)平均年齡為41.2～45.6歲；22項(xiàng)隊(duì)列研究中，僅有16項(xiàng)[150,152,168,175,180-181,185,187-188,191,195-196,198-201,203]報(bào)道了篩查或監(jiān)測(cè)平均年齡為47.0～71.3歲。亞組分析結(jié)果顯示，40～49歲、50～59歲、≥70歲各亞組中篩查或監(jiān)測(cè)組與非篩查或監(jiān)測(cè)組肝癌患者1年生存率RR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3篇RCT研究(來自我國(guó))比較了接受篩查或監(jiān)測(cè)和非篩查或監(jiān)測(cè)的乙型肝炎人群肝癌患者1年生存率，結(jié)果顯示，篩查或監(jiān)測(cè)組人群的1年生存率高于非篩查或監(jiān)測(cè)組，乙型肝炎人群的平均年齡為41.2～44.5歲。2篇隊(duì)列研究(來自我國(guó))比較了接受篩查或監(jiān)測(cè)和非篩查或監(jiān)測(cè)的乙型肝炎人群肝癌患者1年生存率，結(jié)果顯示，篩查或監(jiān)測(cè)組人群的1年生存率高于非篩查或監(jiān)測(cè)組，乙型肝炎人群的平均年齡分別為47.0和59.5歲[195,203]，提示在我國(guó)對(duì)41.2～44.5歲的乙型肝炎人群進(jìn)行肝癌篩查或監(jiān)測(cè)均有肝癌篩查或監(jiān)測(cè)效果。

2)3年生存率：3項(xiàng)RCT研究[141-143]和26項(xiàng)隊(duì)列研究[145,150,152-153,162-163,168,174,176,178,180-182,185-186,188-189,191,195-196,198-199,202,204-206]比較了篩查或監(jiān)測(cè)和非篩查或監(jiān)測(cè)組肝癌患者3年生存率。3項(xiàng)RCT研究報(bào)道的篩查或監(jiān)測(cè)平均年齡為41.2～45.6歲。26項(xiàng)隊(duì)列研究中，僅有23項(xiàng)研究[145,150,152,162-163,168,174,176,178,180-182,185-186,188-189,191,195-196,198-199,205-206]報(bào)道了篩查或監(jiān)測(cè)平均年齡為47.0～71.3歲，亞組分析結(jié)果提示，≥70歲年齡組中篩查或監(jiān)測(cè)組與非篩查或監(jiān)測(cè)組的3年生存率RR顯著低于其他年齡組。3篇RCT研究[141-143](來自我國(guó))比較了接受篩查或監(jiān)測(cè)和非篩查或監(jiān)測(cè)的乙型肝炎人群肝癌患者3年生存率，結(jié)果顯示，篩查或監(jiān)測(cè)組人群的3年生存率高于非篩查或監(jiān)測(cè)組，乙型肝炎人群的平均年齡為41.2～44.5歲，提示在我國(guó)對(duì)41.2～44.5歲的乙型肝炎人群進(jìn)行肝癌篩查或監(jiān)測(cè)具有肝癌篩查或監(jiān)測(cè)效果。

3)5年生存率：有3項(xiàng)RCT研究[141-143]和12項(xiàng)隊(duì)列研究[145,157,168,171,178,180-181,185-186,195,198,202]比較了篩查或監(jiān)測(cè)和非篩查或監(jiān)測(cè)組肝癌患者5年生存率。3項(xiàng)RCT研究報(bào)道的篩查或監(jiān)測(cè)平均年齡為41.2～45.6歲。12項(xiàng)隊(duì)列研究中，僅有9項(xiàng)研究[145,168,178,180-181,185-186,195,198]報(bào)道了篩查或監(jiān)測(cè)平均年齡為47.0～74.4歲，亞組分析結(jié)果提示，40～49歲、50～59歲、≥70歲各亞組中篩查或監(jiān)測(cè)組與非篩查或監(jiān)測(cè)組人群的5年生存率的RR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3篇RCT研究(來自我國(guó))比較了接受篩查或監(jiān)測(cè)和非篩查或監(jiān)測(cè)乙型肝炎人群肝癌患者5年生存率，結(jié)果顯示，篩查或監(jiān)測(cè)組人群的5年生存率高于非篩查或監(jiān)測(cè)組，乙型肝炎人群的平均年齡為41.2～44.5歲[141-143]。

4)中位生存時(shí)間：未發(fā)現(xiàn)有RCT研究比較篩查或監(jiān)測(cè)組和非篩查或監(jiān)測(cè)組的中位生存時(shí)間，僅有24項(xiàng)隊(duì)列研究[136,147-148,153,157-158,165-166,172,175,178,180,183-185,188-200,202-203,207-210]比較了接受篩查或監(jiān)測(cè)的4648例肝癌患者和未接受篩查或監(jiān)測(cè)的10 593例肝癌患者的中位生存時(shí)間。24項(xiàng)隊(duì)列研究中，僅16項(xiàng)研究[136,147,153,165,172,175,180,183-185,188,199-200,203,207-208]報(bào)道了篩查或監(jiān)測(cè)平均年齡為58.4～74.4歲。采用中位生存時(shí)間比(median survival ratio，MSR)效應(yīng)量進(jìn)行中位生存時(shí)間的Meta分析，結(jié)果顯示，各研究之間存在很大異質(zhì)性(I2=98.0%)，所以我們采用定性描述的方法對(duì)篩查或監(jiān)測(cè)組和非篩查或監(jiān)測(cè)組肝癌患者的中位生存時(shí)間進(jìn)行總結(jié)，未進(jìn)行Meta分析合并和亞組分析。但是，各研究均顯示，篩查或監(jiān)測(cè)組的中位生存時(shí)間高于非篩查或監(jiān)測(cè)組。未發(fā)現(xiàn)來自我國(guó)的研究比較了篩查或監(jiān)測(cè)人群和非篩查或監(jiān)測(cè)人群肝癌患者的中位生存時(shí)間。

(3)肝癌死亡率：關(guān)于肝癌篩查或監(jiān)測(cè)死亡率下降效果的證據(jù)有限，僅檢出2項(xiàng)RCT研究[142-143]和4項(xiàng)隊(duì)列研究[194,204,211-212]，其中僅有1項(xiàng)隊(duì)列[211]研究對(duì)象來自美國(guó)，其他5項(xiàng)研究[142-143,194,204,212]均來自我國(guó)。江蘇省啟東市和上海市的2項(xiàng)RCT[142-143]研究對(duì)象年齡為30～59歲，廣東省中山市的隊(duì)列[194]研究對(duì)象為35～64歲，中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的2項(xiàng)隊(duì)列研究[204,212]中有1項(xiàng)報(bào)告了年齡為45～69歲，來自美國(guó)的隊(duì)列研究[211]報(bào)告的年齡為62.8歲，但這幾項(xiàng)研究設(shè)計(jì)主要是針對(duì)監(jiān)測(cè)和篩查方案整體效果的評(píng)價(jià)，且高風(fēng)險(xiǎn)人群劃定指標(biāo)定義不一，研究結(jié)果不一致，尚不能完全支持肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群最佳監(jiān)測(cè)起止年齡的推論。

3.5 篩查技術(shù)

推薦意見：綜合肝癌篩查的有效性、安全性、可及性和經(jīng)濟(jì)性等多維度證據(jù)，推薦在我國(guó)人群中使用US聯(lián)合AFP檢測(cè)為肝癌篩查技術(shù)。

問題11：肝癌篩查常用技術(shù)

US聯(lián)合AFP檢測(cè)仍是最廣泛采用的肝癌篩查技術(shù)，CT與磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)，特別是增強(qiáng)CT與結(jié)合釓塞酸二鈉的MRI是篩查異常人群進(jìn)行進(jìn)一步診斷的首選技術(shù)，維生素K缺乏癥或拮抗劑Ⅱ誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)(proteininducedbyvitaminKabsenceorantagonistⅡ，PIVKA-Ⅱ；又稱DCP)等其他血清標(biāo)志物可作為補(bǔ)充篩查技術(shù)，但尚不能完全替代US聯(lián)合AFP檢測(cè)(證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng))

篩查是通過簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的方法將表面健康但可能有疾病的人群與真正無(wú)病的人群區(qū)別開來，是一項(xiàng)長(zhǎng)期性、周期性、普遍性的工作。因此，篩查技術(shù)的選擇要綜合考慮準(zhǔn)確性、操作難度、損傷程度和經(jīng)濟(jì)成本等因素，應(yīng)根據(jù)初篩、加強(qiáng)篩查、補(bǔ)充篩查、確定高危人群等不同目的進(jìn)行篩查技術(shù)的選擇。本指南通過系統(tǒng)綜述、核心文獻(xiàn)、既往國(guó)內(nèi)外診療指南等渠道，對(duì)我國(guó)人群開展肝癌篩查的技術(shù)選擇策略進(jìn)行整合評(píng)估分析。

(1)篩查技術(shù)：腹部US和血清AFP技術(shù)成熟、價(jià)格便宜、設(shè)備和人員技術(shù)要求低，易于在不同醫(yī)療條件地區(qū)推廣開展，作為常規(guī)篩查手段被廣泛采用。肝炎病毒感染者、長(zhǎng)期飲酒、肝硬化等高危人群推薦每隔6個(gè)月進(jìn)行1次US或AFP檢查[213]。US易受操作者技術(shù)、經(jīng)驗(yàn)和受檢者肥胖程度的影響。在US設(shè)備或相關(guān)經(jīng)驗(yàn)有限的地區(qū)，AFP檢測(cè)可起到早診斷的作用[214]。單獨(dú)使用US或AFP進(jìn)行篩查的靈敏度有限，特別是對(duì)于早期腫瘤；薈萃分析表明，US聯(lián)合AFP進(jìn)行篩查的靈敏度顯著高于單獨(dú)使用其中一種檢測(cè)技術(shù)[98,215-216]。此外，作為初篩技術(shù)，兩種方法的特異度也受到限制。US結(jié)合血流動(dòng)力學(xué)特征僅能判斷長(zhǎng)徑>2 cm結(jié)節(jié)的良惡性，同時(shí)妊娠和胃腸道腫瘤等其他生理或病理性原因也會(huì)導(dǎo)致血清AFP的升高[217]。因此，對(duì)于US發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)或(和)血清AFP升高，但尚未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)的人群，推薦每隔2～3個(gè)月進(jìn)行加強(qiáng)篩查，主要使用影像學(xué)篩查技術(shù)[216,218]。

(2)進(jìn)一步診斷：CT和MRI的設(shè)備價(jià)格高，難以作為初篩技術(shù)進(jìn)行推廣，但對(duì)于US和血清AFP篩查異常者是首選的加強(qiáng)篩查方法，特別是增強(qiáng)CT和結(jié)合特異性對(duì)比劑的增強(qiáng)MRI掃描。在針對(duì)肝癌高危人群進(jìn)行肝癌篩查時(shí)，增強(qiáng)MRI優(yōu)于增強(qiáng)CT；對(duì)于長(zhǎng)徑>2.0 cm的腫瘤，MRI與CT的靈敏度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但MRI結(jié)合使用釓塞酸二鈉對(duì)早期肝癌(單個(gè)結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑<2.0 cm)的檢出率要高于增強(qiáng)CT[219-221]。CT與MRI結(jié)合核醫(yī)學(xué)檢測(cè)手段(主要指核素顯像檢查)可以提供更為精確和全面的信息，但是由于操作復(fù)雜、設(shè)備要求高，不適用于高危人群篩查，而更適用于早期診斷。肝癌早期診斷重要的技術(shù)手段包括：1)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography/computed tomography，PET-CT)：通過單次檢查全面評(píng)估腫瘤分期和轉(zhuǎn)移情況；2)PET-MRI：不僅具有高篩查靈敏度，還可以同時(shí)獲得解剖與功能信息。

(3)補(bǔ)充篩查技術(shù)：除AFP外的其他血清標(biāo)志物同樣具有易操作和低損傷的優(yōu)點(diǎn)，且區(qū)分肝癌的能力更強(qiáng)，可作為補(bǔ)充篩查技術(shù)。AFP-L3是AFP巖藻糖基化的變異體，主要出現(xiàn)在肝癌患者體內(nèi)。而慢性肝炎和肝硬化患者體內(nèi)的主要亞型為AFP-L1，妊娠期人群主要亞型為AFP-L2。因此，使用AFP-L3與AFP的比值為指標(biāo)可以進(jìn)一步排除其他造成AFP上調(diào)因素的影響[219-221]。多中心研究和薈萃分析顯示，PIVKA-Ⅱ可有效鑒別血清AFP陰性的早期肝癌，可作為AFP的補(bǔ)充檢測(cè)技術(shù)[222]。日本肝病協(xié)會(huì)已將PIVKA-Ⅱ和AFP-L3與AFP并列為HCC高危人群的常規(guī)早篩標(biāo)志物[223]。其他肝癌篩查的血清蛋白標(biāo)志物還包括骨橋蛋白、熱休克蛋白90α、血清鐵蛋白、α-L-巖藻糖苷酶、熱激蛋白等，但是這些分子缺乏肝癌特異度，在其他腫瘤或肝臟疾病狀態(tài)中也會(huì)升高，因此多用作輔助或補(bǔ)充篩查指標(biāo)[224]。此外，體循環(huán)中新型標(biāo)志物的液體活檢手段與血清AFP比較也體現(xiàn)出更高的靈敏度和特異度，包括微小核糖核酸(microRNA，miRNA)和循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)等[225-227]。研究證據(jù)表明，綜合使用各類型標(biāo)志物，建立基于多組學(xué)的聯(lián)合篩查技術(shù)，可提供比US聯(lián)合AFP更高的靈敏度和特異度，并有望成為貫穿早期HCC篩查與監(jiān)測(cè)HCC診療全流程的檢測(cè)技術(shù)，但尚無(wú)明確的綜合標(biāo)志物檢測(cè)方案[228-229]。此外，HBV的C2基因型、病毒載量≥104拷貝/mL、A1762T及G1764A雙突變等病毒高危變異均提示肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加[230-232]，可用于縮小高危人群范圍，區(qū)分篩查強(qiáng)度，但具體標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。

總之，目前我國(guó)的主要初篩技術(shù)仍選擇US和血清AFP檢測(cè)，對(duì)于發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)(特別是長(zhǎng)徑<2.0 cm)和不明原因AFP升高的人群，需進(jìn)行CT或MRI增強(qiáng)掃描篩查。其余證明有良好篩查價(jià)值的血清或ctDNA可作為補(bǔ)充篩查技術(shù)，但尚不能完全替代血清AFP檢測(cè)。

問題12：肝癌篩查技術(shù)的有效性

目前針對(duì)肝癌篩查準(zhǔn)確性較好的技術(shù)有US以及US聯(lián)合AFP檢測(cè)，US和AFP檢測(cè)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)所有階段及早期HCC的靈敏度分別為97%和63%，其余新型標(biāo)志物及聯(lián)合方案有待進(jìn)一步檢驗(yàn)(證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強(qiáng)度：高)。

篩查技術(shù)的準(zhǔn)確性，也稱為真實(shí)性，是指研究結(jié)果與客觀事實(shí)保持一致的程度。準(zhǔn)確性最重要的常用基礎(chǔ)評(píng)價(jià)指標(biāo)包括靈敏度和特異度。提高篩查技術(shù)準(zhǔn)確性的途徑既包括開發(fā)新的具有更高預(yù)測(cè)價(jià)值的單一標(biāo)志物，也包括利用既有技術(shù)設(shè)計(jì)組合篩查方案。本章節(jié)通過各大數(shù)據(jù)庫(kù)(PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普資訊網(wǎng)等文獻(xiàn)庫(kù))、實(shí)驗(yàn)性研究、指南、系統(tǒng)綜述和薈萃分析的證據(jù)進(jìn)行分析，對(duì)各篩查技術(shù)的準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)估。

(1)單一篩查技術(shù)的準(zhǔn)確性

目前針對(duì)肝癌的單一篩查技術(shù)有US、AFP、CT、MRI以及一些新型的分子標(biāo)志物，如血清標(biāo)志物DCP(又稱PIVKA-Ⅱ)、DNA基因或其突變標(biāo)記(TP53、DNA甲基化以及HBV基因組A1762T及G1764A雙突變和前S區(qū)突變等HBV進(jìn)化特征)以及非編碼RNA等。

1)腹部US：腹部US是《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)肝膽腫瘤臨床實(shí)踐指南》和《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測(cè)指南(2020版)》的首選篩查技術(shù)。腹部US對(duì)于早期HCC(單個(gè)結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑<5 cm 或2～3個(gè)結(jié)節(jié)且每個(gè)結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑<3 cm)的靈敏度在不同研究中差異較大，在28%～89%的范圍內(nèi)浮動(dòng)。綜合各國(guó)數(shù)據(jù)的Meta分析顯示，腹部US對(duì)于所有階段HCC的整體靈敏度為84%，而對(duì)早期HCC的整體靈敏度僅為47%。使用造影劑可以進(jìn)一步提高US診斷的靈敏度。比如，與傳統(tǒng)腹部US比較，使用Kupffer對(duì)比增強(qiáng)US在HCV感染相關(guān)的肝硬化患者中進(jìn)行原發(fā)性肝癌的篩查，其靈敏度可從65.4%提高至100%[215]。

2)AFP檢測(cè)：血清AFP水平與肝癌病灶大小及血管侵襲程度有關(guān)，對(duì)早期肝功能正常及無(wú)血管侵襲的肝癌患者靈敏度較低，該項(xiàng)技術(shù)的靈敏度為39%～65%，特異度為76%～94%[233-235]。但是，血清AFP的影響因素眾多，不僅受到疾病和妊娠等其他生理或病理因素的影響，也直接與肝癌腫瘤體積相關(guān)。特別是臨床上有30%～40%的肝癌患者屬于AFP陰性，因此存在一定的誤診率和漏診率。在腫瘤長(zhǎng)徑<3 cm和>3 cm的肝癌患者中，AFP的檢測(cè)靈敏度分別為25%和52%?？梢姡瑢?duì)于早期肝癌的靈敏度較低是限制AFP單一指標(biāo)篩查價(jià)值的主要因素。

3)CT和MRI：現(xiàn)有研究顯示，CT診斷肝癌的靈敏度為60%～75%，特異度為90%；CT和MRI對(duì)腫瘤長(zhǎng)徑<2 cm的患者，其靈敏度約為48%，腫瘤長(zhǎng)徑≥2 cm患者的可達(dá)到92%[236]。MRI具有較強(qiáng)的軟組織分辨力，現(xiàn)已成為腫瘤早期診斷、術(shù)前評(píng)價(jià)及術(shù)后復(fù)發(fā)等方面的首選檢查方法。利用MRI可以進(jìn)行多方位、多參數(shù)成像，便于顯示體內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)和病變的空間位置及其相互關(guān)系，除可顯示形態(tài)變化外，還能進(jìn)行功能成像和生化代謝分析，能在分子水平上反映病理情況。美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)綜合分析8項(xiàng)臨床研究，結(jié)果顯示，在使用釓塞酸二鈉增強(qiáng)劑的情況下，MRI對(duì)各階段肝癌的整體篩查靈敏度為87%，特異度可達(dá)94%，且對(duì)長(zhǎng)徑<1 cm的肝癌篩查能力優(yōu)于增強(qiáng)CT[108]。

4)血清蛋白標(biāo)志物：DCP(PIVKA-Ⅱ)與傳統(tǒng)AFP檢測(cè)比較具有更高的敏感度(分別為54%和42%)、特異度(分別為86%和83%)和陰性預(yù)測(cè)值(分別為80%和76%)[237]。因此，DCP(PIVKA-Ⅱ)在部分國(guó)家和地區(qū)如日本、韓國(guó)及印度被批準(zhǔn)作為HCC的有效標(biāo)志物[237]。根據(jù)我國(guó)多中心隊(duì)列研究數(shù)據(jù)，以37.5 mAU/mL為界值時(shí)，DCP(PIVKA-Ⅱ)可以有效地從HBV慢性感染者中檢出HCC患者，靈敏度和特異度分別為91.78%和96.30%[238]。磷脂?；嫉鞍拙厶?(glypican 3，GPC-3)是一種存在于細(xì)胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，有研究顯示，GPC-3檢測(cè)肝癌的靈敏度為36%～65%，特異度為65%～100%，尤其對(duì)小肝癌的檢測(cè)方面靈敏度優(yōu)于AFP[239]。

5)新型分子標(biāo)志物：新型分子標(biāo)志物如HBV突變、ctDNA、腫瘤相關(guān)甲基化、非編碼RNA等。HBV高危突變種類較多，集中在BCP區(qū)和preS區(qū)，典型的高危突變有BCP區(qū)A1762T及G1764A雙突變，其靈敏度和特異度分別為80.0%和71.6%；preS區(qū)的C3116T，其靈敏度和特異度分別為65.4%和74.4%[240-241]。非編碼RNA，包括miRNA和circRNA，在體內(nèi)具有較高的穩(wěn)定性，因此有作為血清學(xué)標(biāo)志的潛力。如miR-130b、miR-150和miR-182的靈敏度和特異度均達(dá)80%以上，進(jìn)行血液檢測(cè)同時(shí)配合影像學(xué)檢查，還能顯著提高對(duì)包括<2 cm小肝癌在內(nèi)的各種臨床分型肝癌的診斷效能，以此降低漏診率和誤診率[12]。circ_104075肝癌檢測(cè)的靈敏度為96.0%，特異度為98.3%，也有可能作為HCC新的診斷生物標(biāo)志物[242]。雖然新型標(biāo)志物在單一研究中均體現(xiàn)出較高的準(zhǔn)確性，但仍有待進(jìn)一步大規(guī)模、多中心研究的確定。

(2)聯(lián)合篩查技術(shù)的準(zhǔn)確性：多種常規(guī)篩查技術(shù)聯(lián)合、常規(guī)篩查技術(shù)與新篩查指標(biāo)聯(lián)合以及常規(guī)篩查技術(shù)與特定病因的特異性篩查技術(shù)聯(lián)合是進(jìn)一步提高篩查準(zhǔn)確性和實(shí)現(xiàn)關(guān)口前移的有效策略。最基本的常規(guī)聯(lián)合篩查技術(shù)是腹部US聯(lián)合AFP檢測(cè)[243]，不僅保留了簡(jiǎn)便易行的優(yōu)點(diǎn)，而且提高了靈敏度，是眾多指南推薦的首選篩選技術(shù)，其對(duì)于所有階段HCC檢測(cè)的靈敏度可高達(dá)97%，對(duì)于早期HCC的靈敏度為63%，均優(yōu)于單獨(dú)使用腹部US。但是腹部US聯(lián)合AFP檢測(cè)特異度低于單獨(dú)使用腹部US，對(duì)于早期HCC，單獨(dú)使用腹部US和US聯(lián)合AFP檢測(cè)HCC的特異度分別為92%和84%[216]。此外，新型標(biāo)志物可以聯(lián)合組成檢測(cè)標(biāo)簽，進(jìn)一步提高準(zhǔn)確性?；谛滦蜆?biāo)志物的聯(lián)合篩查的準(zhǔn)確性與傳統(tǒng)篩查技術(shù)比較，目前尚未具備太大的優(yōu)勢(shì)，如由7種miRNA(miR-122、miR-192、miR-21、miR-233、miR-26a、miR-27a和miR-801)組成的HCC篩查試劑，其靈敏度和特異度可分別達(dá)到68.6%和90.1%[227]。部分基因組學(xué)研究顯示了一系列對(duì)惡性腫瘤發(fā)生有重要作用的體細(xì)胞變異或表觀遺傳修飾事件，但是其重復(fù)性較低[225]。為克服這一局限，也可以采用多種標(biāo)志物聯(lián)合篩查的方法。一項(xiàng)納入3793例無(wú)癥狀HBV攜帶者的前瞻性隊(duì)列研究顯示，與腹部US和AFP常規(guī)篩查比較，聯(lián)合檢測(cè)外周血液ctDNA突變、HBV整合、AFP和DCP可以提高HCC檢出率[225]。在331例驗(yàn)證隊(duì)列中，外周血液細(xì)胞游離DNA和蛋白標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)篩查早期HCC的靈敏度和特異度分別高達(dá)100%和94%[225]。一項(xiàng)基于ctDNA分子標(biāo)簽以測(cè)序的手段進(jìn)行檢測(cè)，在訓(xùn)練隊(duì)列中的靈敏度和特異度分別為89.6%和78.9%，在驗(yàn)證隊(duì)列中的靈敏度和特異度分別為82.7%和76.4%[244]。在同樣人群中，基于ctDNA分子標(biāo)簽以測(cè)序的手段檢測(cè)結(jié)果優(yōu)于AFP篩查(AFP篩查的靈敏度和特異度分別為44.8%和76.1%)[244]。此外，通過進(jìn)一步整合篩查技術(shù)，使用臨床信息、傳統(tǒng)指標(biāo)以及新型標(biāo)志物組建篩查模型，同樣可顯著提高篩查準(zhǔn)確性，但是也局限于單一研究。

各篩查技術(shù)的準(zhǔn)確性與肝臟腫瘤大小、位置以及操作員的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)等相關(guān)，目前針對(duì)肝癌篩查準(zhǔn)確性較好的單一篩查技術(shù)有腹部US，其靈敏度為80%～90%，特異度為85%～95%，也是2021美國(guó)《NCCN肝膽腫瘤臨床實(shí)踐指南(V2)版》[233]和《原發(fā)性肝癌的分層篩查與監(jiān)測(cè)指南(2020版)》[12]的首選篩查技術(shù)。聯(lián)合篩查技術(shù)有AFP聯(lián)合腹部US，靈敏度和特異度分別可高達(dá)85%～95%和80%～95%，是眾多指南推薦的首選篩選技術(shù)，如《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》。各篩查技術(shù)雖然準(zhǔn)確性不一，但在面對(duì)不同人群時(shí)有著不同的選擇，在全人群中，US是一個(gè)準(zhǔn)確性好且經(jīng)濟(jì)可行的簡(jiǎn)便篩查技術(shù)；而在高危人群中，可以進(jìn)一步選擇特異度較高的CT和MRI或聯(lián)合篩查技術(shù)如AFP聯(lián)合腹部US等。總之，針對(duì)肝癌聯(lián)合篩查技術(shù)的準(zhǔn)確性優(yōu)于單一篩查技術(shù)，其余新型標(biāo)志物以及新型聯(lián)合檢測(cè)方案仍有待進(jìn)一步大規(guī)模、多中心研究的檢驗(yàn)。

(3)肝癌篩查方案對(duì)死亡率的影響：有限的幾項(xiàng)中有死亡率指標(biāo)的報(bào)道，幾乎均是針對(duì)肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，在接受監(jiān)測(cè)和未接受監(jiān)測(cè)人群之間比較，并非一般意義上的基于普通人群的篩查效果(更多信息見肝癌監(jiān)測(cè)方案的有效性)。文獻(xiàn)檢索顯示，我國(guó)僅有1篇研究報(bào)道了嚴(yán)格意義上的肝癌人群篩查死亡率效果，該研究來自廣東省中山市，基線為35～64歲的17 966人提供HBsAg檢測(cè)，陽(yáng)性者(2848人)每隔6個(gè)月進(jìn)行US和AFP檢測(cè)，以未接受肝癌篩查的50 544名入組居民作為對(duì)照，從篩查開始隨訪約5輪共4年后未觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的肝癌死亡率改變，干預(yù)組和非干預(yù)組患者的死亡率分別為44.9/10萬(wàn)和36.2/10萬(wàn)(RR=1.04，95%CI：0.68～1.58)[194]。換言之，該研究的效果評(píng)價(jià)同時(shí)包含了對(duì)一般適齡人群的篩查(HBsAg檢測(cè))和進(jìn)一步對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群(HBsAg陽(yáng)性者)的連續(xù)監(jiān)測(cè)(每6個(gè)月1次的US和AFP檢測(cè))，屬于篩查和監(jiān)測(cè)綜合效果的體現(xiàn)；雖然隨訪時(shí)間不長(zhǎng)，但已屬我國(guó)在肝癌篩查效果評(píng)價(jià)領(lǐng)域少有的證據(jù)。

問題13：肝癌篩查技術(shù)的安全性

目前關(guān)于肝癌篩查安全性的研究較少，有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)(證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：弱)。

系統(tǒng)梳理現(xiàn)有證據(jù)，目前僅有2項(xiàng)病例系列研究[98,245]和1項(xiàng)RCT研究[144]報(bào)道了肝癌篩查的安全性結(jié)局，RCT研究報(bào)道了篩查組的安全性結(jié)局，未對(duì)非篩查組的安全性結(jié)局進(jìn)行報(bào)道。3項(xiàng)研究均評(píng)價(jià)了在肝硬化人群中進(jìn)行肝癌篩查的安全性，這些患者隨訪期間至少進(jìn)行1次AFP或US篩查，隨訪2年或3年后，對(duì)篩查過程中因假陽(yáng)性或篩查結(jié)果不確定而進(jìn)一步通過CT、MRI、肝臟活檢等確診過程中遭受一定生理傷害的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。對(duì)3項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，共納入2293例肝硬化患者，生理傷害發(fā)生率為21%(95%CI：8%～33%)，各研究之間存在很大異質(zhì)性(I2=98.5%)[98,144,245]。3項(xiàng)研究的篩查人群、篩查措施、篩查間隔等相同，所以僅以研究國(guó)家為分組因素進(jìn)行亞組分析，異質(zhì)性顯著降低。美國(guó)的2個(gè)病例系列研究中，其亞組的生理傷害發(fā)生率為26%(95%CI：24%～29%，I2=0)[98,245]，澳大利亞RCT研究中，生理傷害發(fā)生率為9%(95%CI：6%～11%)[144]。提示不同國(guó)家可能由于篩查技術(shù)、診斷技術(shù)等的差異而導(dǎo)致生理傷害發(fā)生率不同。未發(fā)現(xiàn)來自我國(guó)的研究評(píng)價(jià)了肝癌篩查的安全性結(jié)局。

問題14：肝癌篩查在我國(guó)人群中的經(jīng)濟(jì)性

我國(guó)人群開展肝癌篩查的經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)仍有限，初步提示AFP或HBsAg檢測(cè)初篩評(píng)估出高風(fēng)險(xiǎn)人群后再行US可能具有成本效果，但整體經(jīng)濟(jì)性待進(jìn)一步明確(證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：中)。

本指南通過檢索PubMed、Ovid、Embase、Web of Science、Scopus、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普資訊網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集肝癌篩查技術(shù)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究文獻(xiàn)，同時(shí)追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)，開展系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共納入了4項(xiàng)肝癌篩查技術(shù)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究，均為國(guó)內(nèi)研究。經(jīng)過系統(tǒng)評(píng)價(jià)，最終納入4篇[246-249]針對(duì)中國(guó)一般人群肝癌篩查技術(shù)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。有2項(xiàng)[247-248]采用US聯(lián)合AFP檢測(cè)進(jìn)行篩查的研究。1項(xiàng)2016年杭州市研究結(jié)果顯示，每篩出1例陽(yáng)性者成本為84 078.55元，成本效用比為每獲得1個(gè)質(zhì)量調(diào)整壽命年花費(fèi)6 347.95元[247]。2012年金昌市研究顯示，每篩出1例可疑肝癌成本為30 211.53元，每篩出1例肝癌癌前病變成本為43 944.04元[248]。有2項(xiàng)[246,249]初篩評(píng)估出高危人群后再行US的研究。2012年中山市研究采用ELISA法檢測(cè)HBsAg作初篩，然后對(duì)陽(yáng)性人群進(jìn)一步檢測(cè)AFP及US，結(jié)果顯示，每篩查1例陽(yáng)性者成本為43 824.99元；每檢出1例肝癌的成本為80 345.81元[246]。2016年我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)學(xué)者運(yùn)用馬爾可夫模型對(duì)肝癌高發(fā)區(qū)人群分別模擬兩階段篩查[利用生物標(biāo)志物HBsAg、抗HCV抗體、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)和AFP初篩，再對(duì)初篩后的高危人群進(jìn)行1年1次的US篩查]和全人群大規(guī)模1年1次的US篩查，結(jié)果顯示，與不篩查比較，兩種篩查技術(shù)每增加1個(gè)質(zhì)量調(diào)整壽命年的成本分別為49 733美元和39 825美元，兩種篩查技術(shù)的增量成本效果比均高于臺(tái)灣人均國(guó)民生產(chǎn)總值的2倍(33 000美元)；與兩階段篩查比較，大規(guī)模US篩查更具成本效果，尤其是初始篩查年齡為50歲，2年1次的方案[249]。綜上，目前我國(guó)一般人群肝癌篩查的經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)很有限，還需要相關(guān)的衛(wèi)生技術(shù)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究證據(jù)，才能得出較為肯定的結(jié)論。

問題15：肝癌篩查在我國(guó)人群的可獲得性

我國(guó)人群肝癌篩查的可獲得性整體較低，主要體現(xiàn)在篩查覆蓋率；篩查參與率存在項(xiàng)目人群間差異且影響因素證據(jù)有限，主觀接受度尚可提示潛在客觀需求(證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：弱)。

參照IARC對(duì)惡性腫瘤篩查可獲得性評(píng)價(jià)涉及的具體內(nèi)容和指標(biāo)[101-102]，包括當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)政策方案、覆蓋率、篩查參與率及影響因素、接受度、公平性等，通過系統(tǒng)綜述方法，結(jié)合核心文獻(xiàn)或論著、官網(wǎng)、方案報(bào)告等渠道，對(duì)我國(guó)人群肝癌篩查及監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)整合評(píng)估[11]。文獻(xiàn)檢索最終納入的報(bào)道多為地方性肝癌篩查參與率分析，更多信息來自其他渠道。結(jié)果提示，中央財(cái)政支持的3項(xiàng)國(guó)家級(jí)重大公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目(農(nóng)村癌癥早診早治項(xiàng)目、淮河流域癌癥早診早治項(xiàng)目、城市癌癥早診早治項(xiàng)目)均在特定地區(qū)和年齡段有針對(duì)一般風(fēng)險(xiǎn)人群的肝癌篩查方案推薦及實(shí)踐評(píng)價(jià)[4-10](表8)。篩查覆蓋率主要指肝癌篩查(若為串聯(lián)篩查方案，則指初篩)的人群覆蓋率，需明確接受初篩的人數(shù)及對(duì)應(yīng)年齡段人口數(shù)；上述3項(xiàng)國(guó)家級(jí)重大公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目提供的組織性篩查在全國(guó)2019年35～74歲人群中的覆蓋率據(jù)估計(jì)約為0.09%[11]；針對(duì)肝癌的個(gè)體機(jī)會(huì)性篩查和單位組織體檢等運(yùn)行形式暫無(wú)信息支持。本指南所提及的篩查參與率特指實(shí)際參加復(fù)篩人數(shù)占初篩陽(yáng)性人數(shù)的百分比，在部分研究報(bào)告中表示為依從率。分析顯示，因項(xiàng)目模式不同，整體篩查參與率(參加復(fù)篩人數(shù)÷初篩陽(yáng)性人數(shù)×100%)為37.5%～62.3%，系統(tǒng)文獻(xiàn)僅納入1篇影響因素報(bào)道。全國(guó)大樣本分析提示，城市肝癌高危人群對(duì)AFP檢測(cè)聯(lián)合US篩查的主觀接受度為99.3%[250-251]。系統(tǒng)文獻(xiàn)未檢出公平性相關(guān)報(bào)道。更多方法學(xué)、納入文獻(xiàn)及分析結(jié)果見詳細(xì)報(bào)道[11]?？傊?，與我國(guó)其他常見惡性腫瘤比較，肝癌篩查技術(shù)服務(wù)目前的可獲得性整體較低，主要體現(xiàn)在人群覆蓋率，可能與肝癌篩查效果的局限性有關(guān)，也尚無(wú)大規(guī)模機(jī)會(huì)性篩查開展。篩查率存在項(xiàng)目和人群差異，需要更多相關(guān)影響因素研究，較高的主觀接受度提示潛在的客觀需求。

表8 我國(guó)人群現(xiàn)行主要肝癌篩查與監(jiān)測(cè)方案推薦Table 8 Current recommended strategies for liver cancer screening and surveillance in populations in China

3.6 監(jiān)測(cè)方案

推薦意見：綜合肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群監(jiān)測(cè)的有效性、安全性、可及性和經(jīng)濟(jì)性等多維度證據(jù)，推薦在我國(guó)人群中使用US聯(lián)合AFP檢測(cè)作為監(jiān)測(cè)技術(shù)，監(jiān)測(cè)間隔12個(gè)月，其中對(duì)慢性肝病(包括肝硬化、慢性肝炎等)患者推薦監(jiān)測(cè)間隔為6個(gè)月。

問題16：肝癌常用監(jiān)測(cè)方案

US、US聯(lián)合AFP檢測(cè)為目前常用的肝癌監(jiān)測(cè)技術(shù)，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群的監(jiān)測(cè)間隔證據(jù)較少；其中慢性肝病(包括肝硬化、慢性肝炎等)患者評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)間隔有6個(gè)月、12個(gè)月及以上，其中以6個(gè)月多見；CT(特別是增強(qiáng)CT)或MRI監(jiān)測(cè)間隔可適當(dāng)延長(zhǎng)(證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：弱)。

(1)監(jiān)測(cè)目標(biāo)人群：系統(tǒng)梳理關(guān)于肝癌監(jiān)測(cè)有效性的文獻(xiàn)，僅有4篇RCT研究[141-144]和52篇隊(duì)列研究[136,145,147,150-151,153,155-156,158,160-163,167-168,170-171,173-174,176-189,191-195,

197-200,202-209,211-212]比較了監(jiān)測(cè)與非監(jiān)測(cè)的肝癌死亡率、肝癌患者1、3、5年生存率、中位生存時(shí)間、早期肝癌檢出率。目前的肝癌監(jiān)測(cè)只針對(duì)乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、慢性肝炎、慢性肝病等肝癌高危人群進(jìn)行監(jiān)測(cè)。不同肝癌高危人群中，分別對(duì)比監(jiān)測(cè)效果，未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上，目前證據(jù)提示對(duì)乙型肝炎、丙型肝炎、慢性肝炎、肝硬化、慢性肝病患者進(jìn)行肝癌監(jiān)測(cè)有一定的檢測(cè)效果。其中有3篇RCT研究來自我國(guó)，篩查人群均為乙型肝炎人群，均顯示篩查組患者肝癌1、3、5年生存率高于非篩查組，且篩查組肝癌死亡率低于非篩查組[141-143]。

(2)不同監(jiān)測(cè)間隔比較：系統(tǒng)梳理現(xiàn)有證據(jù)，共有8篇文獻(xiàn)比較了不同監(jiān)測(cè)間隔的監(jiān)測(cè)效果，包括2篇RCT研究[252-253]和6篇隊(duì)列研究[254-259]，監(jiān)測(cè)措施均為US。RCT研究分別比較了3個(gè)月和6個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔以及4個(gè)月和12個(gè)月的監(jiān)測(cè)間隔；6篇隊(duì)列研究中，5篇隊(duì)列研究[254-255,257-259]比較了6個(gè)月和12個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔的監(jiān)測(cè)效果，1篇隊(duì)列研究[256]比較了≤12個(gè)月和>12個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔的監(jiān)測(cè)效果。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2002年—2020年，研究主要來自歐洲。按監(jiān)測(cè)人群分類，監(jiān)測(cè)人群為肝硬化的文獻(xiàn)占66.7%，慢性肝病(包括肝硬化、慢性肝炎)占22.2%，慢性肝炎(各種原因引起的慢性肝炎患者)占11.1%。按Child-Pugh C級(jí)比例分類，Child-Pugh C級(jí)比例<10%的文獻(xiàn)占44.4%，Child-Pugh C級(jí)比例≥10%的占22.2%。男性比例為35.9%～79.26%，平均年齡為37～68歲。1)3個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔和6個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔：2011年發(fā)表的RCT研究比較了在法國(guó)肝硬化人群中進(jìn)行3個(gè)月1次的US監(jiān)測(cè)和6個(gè)月1次的US監(jiān)測(cè)的有效性。3個(gè)月組納入640例肝硬化患者，6個(gè)月組納入680例肝硬化患者，隨訪5年后，3個(gè)月組確診53例肝癌，6個(gè)月組確診70例肝癌，結(jié)果顯示，兩組之間的早期肝癌檢出率(RR=1.18，95%CI：0.97～1.42)和肝癌死亡率(RR=0.87，95%CI：0.65～1.18)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[252]。此外，來自我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的1項(xiàng)RCT研究[253]比較了4個(gè)月和12個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔的效果，納入人群為40歲以上，血小板計(jì)數(shù)≤150×109/L，HBsAg陽(yáng)性或HCV抗體陽(yáng)性，兩組人群分別為387和357人，4年隨訪結(jié)果表明，4個(gè)月組和12個(gè)月組生存率(分別為61.5%和38.5%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.399)。2)6個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔和12個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔：共有5個(gè)回顧性隊(duì)列研究[254-255,257-259]比較了6個(gè)月1次的US監(jiān)測(cè)(20 210例肝癌患者)和12個(gè)月1次的US監(jiān)測(cè)(6123例肝癌患者)的有效性結(jié)局。本指南Meta分析結(jié)果顯示，6個(gè)月組早期肝癌檢出率顯著高于12個(gè)月組(RR=1.17，95%CI：1.08～1.26，I2=0)，5年生存率也顯著高于12個(gè)月組(RR=1.39，95%CI：1.07～1.82，I2=63.8%)，中位生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于12個(gè)月組(MSR=1.30，95%CI：1.28～1.31，I2=0)；6個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔的監(jiān)測(cè)效果優(yōu)于12個(gè)月的監(jiān)測(cè)間隔，提示6個(gè)月可能為使用US進(jìn)行肝癌監(jiān)測(cè)的最佳監(jiān)測(cè)間隔。來自我國(guó)的隊(duì)列研究[254]比較了在慢性肝病患者中使用6個(gè)月1次的US監(jiān)測(cè)和12個(gè)月1次的US監(jiān)測(cè)早期肝癌檢出率，結(jié)果顯示，6個(gè)月間隔組的早期肝癌檢出率高于12個(gè)月間隔組。3)≤12個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔和>12個(gè)月監(jiān)測(cè)間隔：國(guó)外學(xué)者在2015年發(fā)表的1項(xiàng)隊(duì)列研究[256]比較了在加拿大肝硬化人群中進(jìn)行≤12個(gè)月1次的US監(jiān)測(cè)(97例肝癌患者)和>12個(gè)月1次US監(jiān)測(cè)(38例肝癌患者)的有效性，文章中未提供監(jiān)測(cè)人數(shù)，結(jié)果顯示，≤12個(gè)月組早期肝癌比例高于>12個(gè)月組(RR=1.53，95%CI：1.26～1.87)。

(3)不同監(jiān)測(cè)措施比較：僅有3篇RCT研究[217,260-261]和2篇隊(duì)列研究[262-263]對(duì)不同監(jiān)測(cè)措施的有效性和安全性進(jìn)行了比較，研究對(duì)象分別來自美國(guó)、韓國(guó)、日本。由于納入文獻(xiàn)少，不同的文獻(xiàn)比較了不同的監(jiān)測(cè)措施，無(wú)法進(jìn)行合并，所以僅進(jìn)行描述分析。結(jié)果如表9所示，來自美國(guó)的RCT研究對(duì)肝硬化人群進(jìn)行6個(gè)月1次US監(jiān)測(cè)和12個(gè)月1次CT監(jiān)測(cè)，兩組間肝癌死亡率和早期肝癌檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[260]。來自韓國(guó)的RCT研究對(duì)肝硬化人群進(jìn)行6個(gè)月1次US監(jiān)測(cè)和6個(gè)月1次MRI監(jiān)測(cè)，US監(jiān)測(cè)組的早期肝癌檢出率低于MRI組，但未報(bào)到肝癌死亡率以及其他結(jié)局[261]。日本的RCT研究對(duì)肝硬化人群進(jìn)行4個(gè)月1次超聲造影(contrast-enhanced US，CEUS)和4個(gè)月1次B型US監(jiān)測(cè)，CEUS監(jiān)測(cè)組的早期肝癌檢出率略高于B型US組，但未報(bào)到肝癌死亡率以及其他結(jié)局[217]。來自韓國(guó)的2項(xiàng)隊(duì)列研究分別對(duì)肝硬化、乙型肝炎人群進(jìn)行6個(gè)月1次US和6個(gè)月1次US聯(lián)合12個(gè)月1次CT監(jiān)測(cè)，聯(lián)合US和CT監(jiān)測(cè)組的早期肝癌檢出率高于US組，但未報(bào)道肝癌死亡率以及其他結(jié)局[262-263]。

問題17：肝癌監(jiān)測(cè)方案的有效性

采用US或US聯(lián)合AFP檢測(cè)，以每6個(gè)月或6～12個(gè)月為間隔的肝癌監(jiān)測(cè)方案，能提高肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的早期肝癌檢出率和生存率，可能會(huì)降低肝癌死亡率，證據(jù)有限待進(jìn)一步評(píng)價(jià)(證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：弱)。

共有4篇RCT研究[141-144]和52篇隊(duì)列研究[136,145,147,150-151,153,155-156,158,160-163,167-168,170-171,173-174,176-189,191-195,197-200,202-209,211-212]比較了肝癌監(jiān)測(cè)與非監(jiān)測(cè)的有效性結(jié)局，有效結(jié)局包括早期肝癌檢出率、肝癌患者1、3、5年生存率和中位生存時(shí)間、肝癌死亡率。其中4篇RCT研究[141-143,194]和4篇隊(duì)列研究[195,203-204,212]比較了我國(guó)監(jiān)測(cè)人群和非監(jiān)測(cè)人群的有效性。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為1990年—2021年，研究國(guó)家和地區(qū)主要以美國(guó)、歐洲為主，監(jiān)測(cè)措施有單獨(dú)用US監(jiān)測(cè)、AFP和US聯(lián)合監(jiān)測(cè)、用AFP或US監(jiān)測(cè)；監(jiān)測(cè)間隔以6個(gè)月為主；目前的研究只對(duì)乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、慢性肝炎、慢性肝病等肝癌高危人群進(jìn)行監(jiān)測(cè)。僅有20.7%的文獻(xiàn)調(diào)整了領(lǐng)先時(shí)間偏倚。按Child-Pugh C級(jí)所占比例分類，Child-Pugh C級(jí)比例<10%文獻(xiàn)的占14.3%，Child-Pugh C級(jí)比例≥10%的占10.9%，57.8%的文獻(xiàn)未提供肝功能分級(jí)情況；監(jiān)測(cè)人群男性占比為25.5%～100%，平均年齡為41.2～80.2歲。

(1)早期肝癌檢出率：共有4項(xiàng)RCT研究[141-144]和37項(xiàng)隊(duì)列研究[145,147,149-151,153,155-156,158,160-163,167-168,170-171,173-174,176-189,191-194]比較了監(jiān)測(cè)和非監(jiān)測(cè)組的早期肝癌檢出率?；诩{入RCT研究的Meta分析結(jié)果顯示，與非監(jiān)測(cè)組比較，監(jiān)測(cè)組早期肝癌檢出率高于非監(jiān)測(cè)組(RR=2.39，95%CI：1.58～3.61，I2=57.2%)。隊(duì)列研究的Meta分析結(jié)果顯示，監(jiān)測(cè)組患者的早期肝癌檢出率高于非監(jiān)測(cè)組(RR=2.28，95%CI：2.08～2.49，I2=81.5%)。RCT研究和隊(duì)列研究均顯示，監(jiān)測(cè)組肝癌患者的早期肝癌檢出率高于非監(jiān)測(cè)組，納入的研究之間存在較大的異質(zhì)性。3項(xiàng)RCT研究[141-143](來自我國(guó))比較了接受監(jiān)測(cè)和非監(jiān)測(cè)的乙型肝炎人群中早期肝癌檢出率，合并的Meta分析結(jié)果顯示，監(jiān)測(cè)組早期肝癌檢出率高于非監(jiān)測(cè)組(RR=2.66，95%CI：1.77～4.06，I2=50.0%)。

表9 不同肝癌監(jiān)測(cè)方案的早期肝癌檢出率效果Table 9 Comparison of the early detection rate of liver cancer among different surveillance strategies

(2)生存率

1)1年生存率：共有4項(xiàng)RCT研究[141-144]和17項(xiàng)隊(duì)列研究[150,153,168,180-181,185-188,191,195,197-200,202-203]比較了監(jiān)測(cè)和非監(jiān)測(cè)組肝癌患者的1年生存率。RCT研究的Meta分析結(jié)果顯示，與非監(jiān)測(cè)組比較，監(jiān)測(cè)組肝癌患者1年生存率高于非監(jiān)測(cè)組(RR=1.72，95%CI：1.13～2.61，I2=72.5%)。隊(duì)列研究的Meta分析結(jié)果顯示，監(jiān)測(cè)組肝癌患者1年生存率高于非監(jiān)測(cè)組(RR=1.43，95%CI：1.32～1.55，I2=57.3%)。RCT研究和隊(duì)列研究均顯示，監(jiān)測(cè)組肝癌患者1年生存率高于非監(jiān)測(cè)組，研究之間存在一定異質(zhì)性。3項(xiàng)RCT研究[141-143](來自我國(guó))對(duì)乙型肝炎人群進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，Meta分析結(jié)果顯示，監(jiān)測(cè)組肝癌患者1年生存率高于非監(jiān)測(cè)組(RR=2.01，95%CI：1.54～2.62，I2=0)。2篇隊(duì)列研究(來自我國(guó))分別比較了乙型肝炎(RR=1.59，95%CI：1.26～2.10)、慢性肝炎患者(RR=1.88，95%CI：1.52～2.31)監(jiān)測(cè)和非監(jiān)測(cè)的1年生存率，結(jié)果均顯示，監(jiān)測(cè)組患者1年生存率高于非監(jiān)測(cè)組[195,203]。

2)3年生存率：共有3項(xiàng)RCT研究[141-143]和24項(xiàng)隊(duì)列研究[145,150,153,162-163,168,174,176,178,180-182,185-186,188-189,191,195,198-199,202,204-206]比較了監(jiān)測(cè)和非監(jiān)測(cè)組肝癌患者3年生存率。3項(xiàng)RCT研究均來自我國(guó)，RCT研究的Meta分析結(jié)果顯示，與非監(jiān)測(cè)組比較，監(jiān)測(cè)組肝癌患者3年生存率高于非監(jiān)測(cè)組(RR=2.86，95%CI：1.78～4.58，I2=10.1%)。隊(duì)列研究的Meta分析結(jié)果顯示，監(jiān)測(cè)組肝癌患者3年生存率高于非監(jiān)測(cè)組(RR=1.58，95%CI：1.42～1.77，I2=71.4%)。RCT研究和隊(duì)列研究均顯示，監(jiān)測(cè)組肝癌患者3年生存率高于非監(jiān)測(cè)組。有2篇隊(duì)列研究[195,204](來自我國(guó))分別比較了乙型肝炎(RR=2.49，95%CI：1.60～3.90)、慢性肝炎(RR=1.73，95%CI：1.39～2.16)監(jiān)測(cè)和非監(jiān)測(cè)肝癌患者的3年生存率，結(jié)果均顯示，監(jiān)測(cè)組3年生存率高于非監(jiān)測(cè)組。但納入的RCT研究?jī)H3篇，隊(duì)列研究之間存在較大的異質(zhì)性。

3)5年生存率：共有3項(xiàng)RCT研究[141-143]和11項(xiàng)隊(duì)列研究[145,168,171,178,180-181,185-186,195,198,202]比較了監(jiān)測(cè)和非監(jiān)測(cè)組的肝癌患者的5年生存率。3項(xiàng)RCT研究均來自我國(guó)，RCT研究的Meta分析結(jié)果顯示，與非監(jiān)測(cè)組比較，監(jiān)測(cè)組肝癌患者5年生存率高于非監(jiān)測(cè)組(RR=2.76，95%CI：1.37～5.54，I2=28.3%)。隊(duì)列研究的Meta分析結(jié)果顯示，監(jiān)測(cè)組肝癌患者5年生存率高于非監(jiān)測(cè)組(RR=1.62，95%CI：1.46～1.80，I2=18.2%)。RCT研究和隊(duì)列研究均顯示，監(jiān)測(cè)組肝癌患者5年生存率高于非監(jiān)測(cè)組，納入的研究之間異質(zhì)性較小。

4)中位生存時(shí)間：18項(xiàng)隊(duì)列研究[136,147,153,158,178,180,183-185,188,

199-200,202-203,207-210]比較了接受監(jiān)測(cè)組和非監(jiān)測(cè)組患者的中位生存時(shí)間。采用MSR效應(yīng)量進(jìn)行中位生存時(shí)間的Meta分析，結(jié)果顯示，監(jiān)測(cè)組肝癌患者中位生存時(shí)間長(zhǎng)于非監(jiān)測(cè)組(MSR=2.77，95%CI：1.84～2.81，I2=98.7%)。由于各研究間異質(zhì)性比較大，所以采用定性描述的方法對(duì)監(jiān)測(cè)組和非監(jiān)測(cè)組肝癌患者中位生存時(shí)間進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果顯示，各個(gè)研究監(jiān)測(cè)組與非監(jiān)測(cè)組的MSR均>1，提示雖然各研究之間存在很大的異質(zhì)性，但監(jiān)測(cè)組肝癌患者的中位生存時(shí)間長(zhǎng)于非監(jiān)測(cè)組。未發(fā)現(xiàn)來自我國(guó)的研究比較了監(jiān)測(cè)和非監(jiān)測(cè)組肝癌患者的中位生存時(shí)間。

(3) 肝癌死亡率：來自中國(guó)人群的有關(guān)肝癌監(jiān)測(cè)死亡率下降效果的證據(jù)有限，僅檢出2項(xiàng)RCT研究[142-143]和3項(xiàng)隊(duì)列研究[194,204,212]。然而，證據(jù)級(jí)別較高的2項(xiàng)RCT研究結(jié)果不一致，1項(xiàng)評(píng)價(jià)了每6個(gè)月1次的AFP監(jiān)測(cè)方案并隨訪7年，但結(jié)果提示兩組人群死亡率相似且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.83，95%CI：0.68～1.03)[142]；另1項(xiàng)提示每6個(gè)月1次的US聯(lián)合AFP的監(jiān)測(cè)方案(隨訪5年)可使肝癌死亡率降低37%(RR=0.63，95%CI：0.41～0.98)[143]。另外3項(xiàng)隊(duì)列研究中，1項(xiàng)來自廣東省中山市的研究是基線使用HBsAg檢測(cè)，對(duì)陽(yáng)性者每隔6個(gè)月行AFP檢測(cè)和US，與通過腫瘤登記匹配完全無(wú)干預(yù)的人群比較，隨訪4年后未觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的肝癌死亡率改變(RR=1.04，95%CI：0.68～1.58)[194]；另外2項(xiàng)研究來自我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)，采用US對(duì)系列血清標(biāo)志物等指標(biāo)判斷為高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體進(jìn)行US監(jiān)測(cè)，其中隨訪7年研究顯示，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.59，95%CI：0.29～1.20)[204,212]；隨訪3年但樣本量更大的研究顯示，US監(jiān)測(cè)可降低31%的肝癌死亡率(RR=0.69，95%CI：0.56～0.84)[212]，詳見表10。此外，一項(xiàng)美國(guó)RCT研究在肝硬化患者中比較了每6個(gè)月1次的US和每年1次的CT監(jiān)測(cè)方案，但兩組肝癌死亡率的下降差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.46)[260]。因關(guān)于肝癌死亡率的原始研究較少，未進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析、敏感性分析、發(fā)表偏倚分析等。

表10 我國(guó)人群中開展的肝癌監(jiān)測(cè)效果評(píng)價(jià)：以肝癌死亡率為指標(biāo)Table 10 Effectiveness of liver cancer surveillance in the Chinese population: taking mortality rate of liver cancer as an indicator

問題18：肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群監(jiān)測(cè)在我國(guó)的可獲得性

國(guó)家級(jí)早診項(xiàng)目針對(duì)肝癌高危個(gè)體的監(jiān)測(cè)方案有明確推薦，當(dāng)前肝癌監(jiān)測(cè)依從率整體不高且差異大，可獲得性證據(jù)整體仍有限(證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：弱)。

本指南采用與肝癌篩查可獲得性同樣的文獻(xiàn)檢索和信息分析方法[11]，參照IARC對(duì)癌癥監(jiān)測(cè)可獲得性評(píng)價(jià)涉及的當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)政策方案、監(jiān)測(cè)依從率及影響因素、接受度、公平性等系列指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)整合。系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索最終納入6篇期刊論文[142,264-268]，均為地方性肝癌監(jiān)測(cè)依從率報(bào)道，更多信息來自其他渠道。與肝癌篩查可獲得性類似，中央財(cái)政轉(zhuǎn)移支付支持的3項(xiàng)癌癥早診早治項(xiàng)目均針對(duì)篩查發(fā)現(xiàn)不同高風(fēng)險(xiǎn)人群有明確的監(jiān)測(cè)方案推薦。監(jiān)測(cè)依從率一般指實(shí)際按推薦方案接受監(jiān)測(cè)的高危個(gè)體人數(shù)占應(yīng)監(jiān)測(cè)人數(shù)的百分比，其在納入6項(xiàng)研究的中位數(shù)[M(Q1,Q3)]為26.9%(23.5%，41.0%)，最小值和最大值分別為16.5%和54.2%。農(nóng)村癌癥早診早治項(xiàng)目、淮河流域癌癥早診早治項(xiàng)目、城市癌癥早診早治項(xiàng)目這三大國(guó)家重大公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目未見監(jiān)測(cè)依從率及影響因素報(bào)道；上述6篇中僅1篇報(bào)道了影響因素，結(jié)果提示，醫(yī)務(wù)人員督促對(duì)監(jiān)測(cè)依從率有顯著影響[266]。影響肝癌監(jiān)測(cè)效果的后續(xù)重要環(huán)節(jié)是肝癌治療率，特指實(shí)際治療例數(shù)占應(yīng)治療例數(shù)的百分比。文獻(xiàn)研究提示，僅農(nóng)村癌癥早診早治項(xiàng)目常規(guī)分析報(bào)道肝癌治療率，經(jīng)過篩查監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)一步診斷的肝癌患者治療率在90%以上[269]。系統(tǒng)綜述未檢出肝癌監(jiān)測(cè)接受度和公平性相關(guān)文獻(xiàn)。更多肝癌監(jiān)測(cè)可獲得性分析方法結(jié)果見詳細(xì)報(bào)道[11]。綜上，目前我國(guó)主要公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目的肝癌早診早治方案中均有具體高危個(gè)體監(jiān)測(cè)方案推薦，散在報(bào)道提示監(jiān)測(cè)依從率整體不高且研究間差異大，治療率較高，但整體相關(guān)細(xì)化指標(biāo)報(bào)道信息非常有限。

問題19：肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群監(jiān)測(cè)在我國(guó)的經(jīng)濟(jì)性

我國(guó)肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群監(jiān)測(cè)的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，以每6個(gè)月或每年1次的US聯(lián)合AFP檢測(cè)方案最常見，該方案與不監(jiān)測(cè)比較可能具有成本效果(證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：強(qiáng))。

本指南通過檢索PubMed、Ovid、Embase、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普資訊網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，查詢肝癌高危人群監(jiān)測(cè)策略的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究文獻(xiàn)，同時(shí)追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)，開展系統(tǒng)評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)檢索顯示，5項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究[270-274]涉及慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染者監(jiān)測(cè)方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。張博恒和楊秉輝[270]從衛(wèi)生決策者角度進(jìn)行成本效果分析，結(jié)果顯示，每半年1次US聯(lián)合AFP監(jiān)測(cè)與不監(jiān)測(cè)相比的增量成本效果比為1775元(小于1993年—1997年人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值)，具有高的成本效果。邱永莉等[271]研究顯示，發(fā)現(xiàn)1例肝癌的總成本、間接成本和直接成本分別為575 077、544 556和30 521元。中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的一項(xiàng)研究從當(dāng)?shù)卣嵌冗M(jìn)行了成本效果和成本效用分析，研究結(jié)果顯示，與不監(jiān)測(cè)比較，對(duì)慢性HBV或HCV攜帶者進(jìn)行每半年1次生化檢測(cè)聯(lián)合US監(jiān)測(cè)方案具有成本效果[273]。中國(guó)香港的一項(xiàng)研究表明，與不監(jiān)測(cè)比較，對(duì)慢性HBV攜帶者進(jìn)行AFP、US或AFP聯(lián)合US等監(jiān)測(cè)方案均具有成本效果[272]。中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的一項(xiàng)研究從醫(yī)療保險(xiǎn)角度進(jìn)行成本效果分析，研究結(jié)果顯示，與不監(jiān)測(cè)比較，對(duì)慢性HBV攜帶者每年1次US監(jiān)測(cè)也具有成本效果[274-275]。兩項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究涉及肝硬化患者監(jiān)測(cè)方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[274]。陳琪萍等[275]將每半年1次MRI結(jié)合使用釓塞酸二鈉監(jiān)測(cè)與每半年1次US監(jiān)測(cè)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示對(duì)于肝硬化患者，每半年1次US監(jiān)測(cè)優(yōu)于每半年1次MRI監(jiān)測(cè)，且靈敏度分析結(jié)果顯示當(dāng)肝癌發(fā)病率達(dá)到17.8%時(shí)，MRI監(jiān)測(cè)和US監(jiān)測(cè)的成本-效果比才趨于相同。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的研究也顯示，對(duì)肝硬化患者每3個(gè)月1次US監(jiān)測(cè)相較于慢性HBV攜帶者每年1次US監(jiān)測(cè)更具有成本效果[274]。國(guó)外研究顯示，對(duì)于慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染者，與不監(jiān)測(cè)比較，每半年1次AFP聯(lián)合US監(jiān)測(cè)具有成本效果[276-280]。與每半年1次US監(jiān)測(cè)比較，對(duì)慢性乙型肝炎患者每半年1次AFP聯(lián)合US監(jiān)測(cè)更具有成本效果[281-282]。對(duì)于肝硬化患者，與不監(jiān)測(cè)比較，每半年1次AFP聯(lián)合US監(jiān)測(cè)[283-285]和每半年1次US監(jiān)測(cè)[286-288]均具有成本效果。一項(xiàng)美國(guó)研究表明，對(duì)肝硬化患者每半年1次AFP聯(lián)合US監(jiān)測(cè)優(yōu)于每半年1次US監(jiān)測(cè)[289]。一項(xiàng)韓國(guó)研究表明，對(duì)肝硬化患者每半年1次MRI監(jiān)測(cè)可能比每半年1次US監(jiān)測(cè)更具有成本效果[290]，但也有相反研究結(jié)果的報(bào)道[283,291]。

3.7 實(shí)施相關(guān)情況

問題20：我國(guó)肝癌篩查模式及實(shí)施機(jī)構(gòu)

我國(guó)現(xiàn)行涉及肝癌篩查的國(guó)家公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目均為人群組織性篩查，面向特定范圍和(或)區(qū)域的適齡社區(qū)居民，由中央財(cái)政支持。

我國(guó)現(xiàn)行的三大國(guó)家級(jí)重大公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目(農(nóng)村癌癥早診早治項(xiàng)目、淮河流域癌癥早診早治項(xiàng)目和城市癌癥早診早治項(xiàng)目)均為人群組織性篩查且均包括肝癌篩查，面向特定范圍和(或)區(qū)域的適齡社區(qū)居民，由中央財(cái)政經(jīng)費(fèi)持續(xù)支持，主管單位為國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)，國(guó)家級(jí)技術(shù)管理單位分別為國(guó)家癌癥中心、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院(淮河流域癌癥早診早治項(xiàng)目和城市癌癥早診早治項(xiàng)目)、中國(guó)癌癥基金會(huì)(農(nóng)村癌癥早診早治項(xiàng)目)，具體實(shí)施單位為各省、直轄市、自治區(qū)的省市區(qū)縣組織網(wǎng)絡(luò)，各項(xiàng)目現(xiàn)場(chǎng)間會(huì)有差異(如具體管理和技術(shù)指導(dǎo)單位有地方腫瘤醫(yī)院也有地方疾控中心)。三大公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目每年有一定的篩查任務(wù)量(為考核項(xiàng)目完成度的首要指標(biāo))，包括首次參加項(xiàng)目者以及前期篩查異常需監(jiān)測(cè)或隨訪者，隨著項(xiàng)目推進(jìn)，隨訪者數(shù)量整體逐年增加。國(guó)家癌癥中心組織編寫、2021年出版的《中國(guó)人群癌癥篩查工作指導(dǎo)手冊(cè)》主要就城市癌癥早診早治項(xiàng)目情況介紹了篩查組織、人群隨訪、數(shù)據(jù)樣本管理等詳情[10]。淮河流域癌癥早診早治項(xiàng)目和農(nóng)村癌癥早診早治項(xiàng)目的公開信息有限。文獻(xiàn)檢索未檢出針對(duì)肝癌的全國(guó)性機(jī)會(huì)性篩查等其他模式報(bào)道，但其他更成熟的篩查癌種為肝癌模式發(fā)展提供了參考，如子宮頸癌和乳腺癌被納入國(guó)家基本公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目，上消化道癌正在推行的機(jī)會(huì)性篩查等，預(yù)期將在人群覆蓋率、籌資模式、機(jī)構(gòu)參與多樣性、組織動(dòng)員靈活性等方面產(chǎn)生不同效果。

問題21：肝癌篩查及監(jiān)測(cè)質(zhì)量控制

(A)肝臟US應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)、培訓(xùn)合格的主治及以上醫(yī)師進(jìn)行操作(證據(jù)質(zhì)量：中；推薦等級(jí)：強(qiáng))；

(B)應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)切面對(duì)全肝進(jìn)行規(guī)范掃查(證據(jù)質(zhì)量：中；推薦等級(jí)：強(qiáng))；

(C)血液標(biāo)本采集后應(yīng)盡快分離血清或血漿上機(jī)檢測(cè)；不能立刻檢測(cè)的應(yīng)置2～8℃冰箱冷藏(<24h)；不能24h內(nèi)檢測(cè)的標(biāo)本應(yīng)存于-20℃冰箱；需長(zhǎng)期貯存的標(biāo)本應(yīng)置于-70℃冰箱(證據(jù)質(zhì)量：中； 推薦強(qiáng)度：中)；

(D)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立質(zhì)量控制策略及規(guī)則，定期參加省級(jí)及以上部門組織的室間質(zhì)量評(píng)價(jià)；室內(nèi)質(zhì)控至少應(yīng)包括陰性(低值)和陽(yáng)性[低值陽(yáng)性和(或)高值陽(yáng)性]兩個(gè)水平的質(zhì)控物(證據(jù)質(zhì)量：中；推薦強(qiáng)度：中)；

(E)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)人員應(yīng)具有相應(yīng)專業(yè)資質(zhì)，接受過培訓(xùn)，熟練掌握檢測(cè)流程。實(shí)驗(yàn)檢測(cè)設(shè)備定期校準(zhǔn)，由專人做好維護(hù)和保養(yǎng)(證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：中)。

(1)US：US具有操作者高度依賴性。有研究通過對(duì)?？品派溽t(yī)師、非放射醫(yī)師、非醫(yī)師執(zhí)業(yè)者留存的肝臟US圖像質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，失敗率分別為6.4%、20.8%和21.4%；?？品派溽t(yī)師留存的圖像質(zhì)量明顯優(yōu)于非放射醫(yī)師(P=0.000 1)和非醫(yī)師執(zhí)業(yè)者(=0.000 4)[292]。實(shí)操病例數(shù)多的醫(yī)師檢查的完整性優(yōu)于實(shí)操病例數(shù)少的醫(yī)師(P<0.000 1)[293]。一項(xiàng)關(guān)于US在肝硬化患者中早期HCC檢出效能的Meta分析顯示，US檢出早期HCC的合并靈敏度僅為63%(95%CI：49%～76%)[234]。然而，另一項(xiàng)包含1432例患者的日本隊(duì)列研究結(jié)果顯示，由技術(shù)高超的操作醫(yī)師進(jìn)行的肝癌監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)的腫瘤平均長(zhǎng)徑為(1.6±0.6)cm，僅有不到2%的病灶長(zhǎng)徑>3 cm[294]。若對(duì)基層醫(yī)師進(jìn)行專題培訓(xùn)后，通過US篩查發(fā)現(xiàn)HCC的比例可由31.6%提升至55%[295]。因此，參考?xì)W洲肝病研究學(xué)會(huì)和歐洲癌癥研究治療組織聯(lián)合制定的HCC管理指南，推薦肝癌篩查US應(yīng)該由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的、有經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)師來實(shí)施[296]。按標(biāo)準(zhǔn)切面規(guī)范掃查能有效地保障探查整個(gè)肝臟，最大限度地減少遺漏[292,297]。一項(xiàng)包含155例在定期監(jiān)測(cè)過程中確診肝癌的回顧性研究顯示，當(dāng)全肝掃查不充分時(shí)更易導(dǎo)致篩查結(jié)果的失敗(分別為50.0%和19.4%，Milan標(biāo)準(zhǔn)P=0.046)[298]。標(biāo)準(zhǔn)切面掃查的重要性雖無(wú)臨床RCT的支持，但一項(xiàng)關(guān)于現(xiàn)場(chǎng)教學(xué)對(duì)HCC篩查質(zhì)量的價(jià)值研究顯示，現(xiàn)場(chǎng)教學(xué)前、后的篩查質(zhì)量評(píng)分分別為61.7和82.7分(P<0.001)；以標(biāo)準(zhǔn)切面圖像的評(píng)分提升最為顯著(P<0.001)，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)切面認(rèn)知不足是導(dǎo)致篩查質(zhì)量不佳的主要原因[299]。

(2)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：有證據(jù)顯示標(biāo)本因素是影響檢驗(yàn)質(zhì)量最重要的因素，包括血液標(biāo)本的正確采集、血清和血漿的分離以及保存條件等[300-301]。實(shí)驗(yàn)室建立完善的質(zhì)量管理體系，參加室間質(zhì)評(píng)和開展室內(nèi)質(zhì)量控制是保證檢驗(yàn)結(jié)果可靠性的重要環(huán)節(jié)。檢驗(yàn)質(zhì)量控制的全過程應(yīng)涵蓋人的要素、設(shè)備要素以及試劑耗材等要素[300-302]。一項(xiàng)基于我國(guó)6大區(qū)農(nóng)村和城市社區(qū)，共入組表觀健康成年個(gè)體18 000人的研究結(jié)果顯示，不同品牌檢測(cè)系統(tǒng)所采用的抗體針對(duì)腫瘤標(biāo)志物的抗原靶點(diǎn)不同，抗體來源及包被方式不同，所采用的校準(zhǔn)品的溯源性不同以及儀器檢測(cè)原理等方面的差異等導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果和參考區(qū)間在不同檢測(cè)系統(tǒng)間存在差異[303-304]。

指南制定總顧問：赫捷(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、沈洪兵(南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 腫瘤個(gè)體化醫(yī)學(xué)省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心)

指南制定專家組(按姓氏漢語(yǔ)拼音字母排序)：畢新宇(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、蔡建強(qiáng)(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、曹廣文(海軍軍醫(yī)大學(xué))、陳磊(海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院 國(guó)家肝癌科學(xué)中心)、陳萬(wàn)青(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、陳煜(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院)、段鐘平(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院)、高春芳(海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院)、姜晶(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)、李霓(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、李肖(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、劉運(yùn)泳(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院)、婁金麗(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院)、魯鳳民(北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院)、南月敏(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院)、?？∑?吉林大學(xué)第一醫(yī)院)、彭績(jī)(深圳市慢性病防治中心)、曲春楓(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、石潔(上海東方肝膽醫(yī)院)、石素勝(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、宋詠梅(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、孫鳳(北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院)、孫喜斌(河南省腫瘤醫(yī)院)、王華明(航天中心醫(yī)院)、王慜杰(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、王勇(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、吳泓(四川大學(xué)華西醫(yī)院)、徐志堅(jiān)(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、葉慧義(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心)、趙景民(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心)、趙心明(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、莊貴華(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院)

指南制定專家組組長(zhǎng)：陳萬(wàn)青(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)

指南制定專家組副組長(zhǎng)：李霓(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)

指南制定工作組(按姓氏漢語(yǔ)拼音字母排序)：曹驥(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)、曹毛毛(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、曹夢(mèng)迪(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、曹素梅(中山大學(xué)腫瘤防治中心)、曹巍(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、樊春筍(啟東市人民醫(yī)院 啟東肝癌防治研究所 南通大學(xué)附屬啟東醫(yī)院)、龔繼勇(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 山東省腫瘤醫(yī)院)、何思怡(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、黃育北(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院)、蔣麗娜(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心)、雷林(深圳市慢性病防治中心)、李賀(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、李紀(jì)賓(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、李江(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、李燕婕(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、喬良(四川省腫瘤醫(yī)院 四川省癌癥防治中心)、石菊芳(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、宋冰冰(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)腫瘤防治研究所 黑龍江省癌癥中心)、宋詞(南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院)、孫殿欽(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、王鑫(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、王宇婷(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、魏志成(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、吳燕華(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)、席云峰(內(nèi)蒙古自治區(qū)綜合疾病預(yù)防控制中心)、夏昌發(fā)(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、夏茹意(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院)、謝輝(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心)、嚴(yán)鑫鑫(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、顏仕鵬(湖南省腫瘤醫(yī)院 中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院)、楊繼春(北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院群醫(yī)學(xué)及公共衛(wèi)生學(xué)院)、楊雷(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院)、殷建華(海軍軍醫(yī)大學(xué)流行病學(xué)教研室)、查振球(安徽省疾病預(yù)防控制中心)、張韶凱(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)、張永貞(山西省腫瘤醫(yī)院)、趙菲(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、周金意(江蘇省疾病預(yù)防控制中心)

指南制定工作組組長(zhǎng)：石菊芳(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)

執(zhí)筆人：陳萬(wàn)青(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、李霓(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、曲春楓(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、石菊芳(國(guó)家癌癥中心 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院)、孫鳳(北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院)、姜晶(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)、曹廣文(海軍軍醫(yī)大學(xué))、莊貴華(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院)

本指南制定受國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)疾病預(yù)防控制局委托與指導(dǎo)

利益沖突聲明：所有作者聲明無(wú)利益沖突