朱 慧，李愛軍 (鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450052)

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，但致死率高居首位[1]。手術(shù)及以鉑類為基礎(chǔ)的化療是目前卵巢癌治療的首選，但鉑類化療藥易耐藥，一旦復(fù)發(fā)，預(yù)后不佳。國內(nèi)外專家共識建議，在卵巢癌初治后給予患者藥物維持治療，延長患者生存期，目前主要有聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(poly ADP-ribose polymerase inhibitor，PARPi)、抗血管生成藥物等[2-3]?；驒z測及后續(xù)治療費(fèi)用昂貴導(dǎo)致多數(shù)患者拒絕應(yīng)用PARPi或中斷用藥，使其不能達(dá)到預(yù)期療效。國際上應(yīng)用最廣泛的抗血管生成藥物貝伐珠單抗需通過靜脈給藥，治療期間往返醫(yī)院常常影響患者正常生活，患者依從性差不能規(guī)范用藥。總之，費(fèi)用高、依從性差、不能如期用藥是限制患者維持治療的主要原因。在此基礎(chǔ)上，我國研究出一種新型口服抗血管生成藥物甲磺酸阿帕替尼,該藥屬于新一代小分子血管內(nèi)皮生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2, VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，可以阻斷VEGF結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤血管生成，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的[4-5]。該藥物口服給藥途徑方便，患者依從性好，且價格經(jīng)濟(jì)，大多數(shù)患者可承受。本研究通過分析對比卵巢癌患者應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼作為一線維持治療的療效和安全性，為卵巢癌患者探索經(jīng)濟(jì)與療效并存的治療方法，為卵巢癌患者的個體化診療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018年9月至2021年9月收治的符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的卵巢癌患者97例。根據(jù)患者是否應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼作為一線維持治療藥物分為試驗(yàn)組(n=45)和對照組(n=52)，試驗(yàn)組給予甲磺酸阿帕替尼每天500 mg口服，對照組定期隨訪觀察，無特殊處理。2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本課題經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，入組患者均簽署知情同意書。見表1。

表1 2組患者基線資料比較 n(%)

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：1)自愿參加本次研究并簽署知情同意書；2)病理確診為卵巢癌；3)年齡18～75歲；4)美國東部腫瘤協(xié)作組評分0～2分[6-7]；5)完成腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及足量鉑類藥物化療；6)主要臟器功能基本正常；7)預(yù)計生存期≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)入組前6個月內(nèi)接受抗血管生成藥物治療；2)入組前4周內(nèi)接受重大外科治療或明顯創(chuàng)傷性損傷；3)腹瀉、嘔吐等胃腸道疾病影響服用藥物的因素；4)對用藥過敏患者；5)嚴(yán)重心血管、肝、腎及呼吸系統(tǒng)疾??；6)精神病史；7)預(yù)計生存期<3個月。

1.3 研究方法試驗(yàn)組(n=45)應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼片(商品名艾坦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103)500 mg，每天1次，口服，用藥至疾病進(jìn)展或因不可耐受不良反應(yīng)而停藥；對照組(n=52)定期隨訪觀察，無特殊處理。2組患者治療期間均不應(yīng)用其他抗腫瘤方案。

1.4 觀察指標(biāo)建立患者隨訪檔案，通過門診、病房及電話隨訪，隨訪時間為1～3個月。每次隨訪常規(guī)監(jiān)測患者腫瘤標(biāo)志物、血尿常規(guī)、肝腎功能等血清學(xué)指標(biāo)，彩超、計算機(jī)斷層掃描等影像學(xué)指標(biāo)及血壓變化。

主要觀察指標(biāo)：疾病無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)：從入組到至第1次出現(xiàn)疾病進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龅娜掌?，以先出現(xiàn)的為準(zhǔn)。

滿足以下任意條件定義為疾病進(jìn)展：影像學(xué)提示出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶或殘余病灶最大直徑之和增大20%及以上、腫瘤標(biāo)志物增高超過正常水平或連續(xù)2次隨訪腫瘤標(biāo)志物水平呈現(xiàn)上升趨勢、出現(xiàn)明顯腫瘤相關(guān)臨床癥狀如胸腹腔積液、腫瘤導(dǎo)致的腸梗阻等。無上述情況定義為病情穩(wěn)定。

次要觀察指標(biāo)：安全性分析，記錄并處理出現(xiàn)的不良反應(yīng)，按照美國國立癌癥研究所不良事件常用術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)4.0對不良反應(yīng)進(jìn)行分度[8-9]。不良反應(yīng)Ⅰ、Ⅱ 度對癥處理，不進(jìn)行劑量下調(diào)，Ⅲ、Ⅳ度對癥處理、停藥觀察直至不良反應(yīng)改善至Ⅰ、Ⅱ度時再次用藥，出現(xiàn)2次Ⅲ、Ⅳ度不良反時調(diào)整給藥劑量至250 mg,每天1次，口服。出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，受試者不能耐受，不能通過劑量下調(diào)及對癥處理控制時，可停藥。

2 結(jié)果

2.1 療效截至隨訪日期2021年9月30日，試驗(yàn)組45例中病情穩(wěn)定30例、復(fù)發(fā)15例，中位PFS為14.7個月。對照組52例中病情穩(wěn)定6例、復(fù)發(fā)46例，中位PFS為9.8個月。試驗(yàn)組和對照組患者PFS比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=27.762，P<0.001)。見圖1。

圖1 2組患者Kaplan-Meier生存曲線比較

2.2 安全性試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)主要為骨髓抑制12例(26.67%)、高血壓11例(24.44%)、高血脂6例(13.33%)、蛋白尿5例(11.11%)。不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量減半者3例(6.67%)，包括2例高血壓患者和1例蛋白尿患者，停藥者4例(8.89%)，均為高血壓患者。見表2。

表2 試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 n(%)

3 討論

約70%卵巢癌患者在初治后3 a內(nèi)復(fù)發(fā)；復(fù)發(fā)后治療困難且預(yù)后不佳[10]。如何延長患者的生存期限、推遲復(fù)發(fā)已成為卵巢癌治療的關(guān)鍵[11-12]。卵巢癌的復(fù)發(fā)過程本質(zhì)上就是腫瘤血管新生、瘤體增大過程,VEGF是目前已知最重要,也是作用最強(qiáng)的促腫瘤血管新生的因子[13-14]。甲磺酸阿帕替尼可競爭性結(jié)合細(xì)胞內(nèi)VEGFR2結(jié)合位點(diǎn)，抑制腫瘤血管生成，在其他實(shí)體瘤中的療效也已被證實(shí)[15-16]。國內(nèi)外研究中，甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合化療常用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，并取得一定療效，可縮小瘤體，延長復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的生存期限。本研究中，甲磺酸阿帕替尼作為卵巢癌患者的一線維持治療藥物，試驗(yàn)組患者中位PFS為14.7個月，對照組患者中位PFS為9.8個月，同單純觀察未用藥患者相比，甲磺酸阿帕替尼有效延長了患者PFS。甲磺酸阿帕替尼價格低，較之PARPi便宜很多，大多數(shù)患者可以承擔(dān)，且甲磺酸阿帕替尼的療效不因患者基因突變情況而改變。較之同為抗血管生成的貝伐珠單抗，甲磺酸阿帕替尼具有口服給藥、治療期間無需住院觀察等優(yōu)點(diǎn)，不影響患者正常生活，提高了患者依從性。綜合療效及經(jīng)濟(jì)因素，甲磺酸阿帕替尼用于卵巢癌一線維持治療，給予患者更多的治療選擇，為卵巢癌的個體化治療提供了臨床思路。

研究[17-18]表明，甲磺酸阿帕替尼最常見的不良反應(yīng)為手足綜合征、高血壓等。試驗(yàn)組中不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、高血壓，6例出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度高血壓的患者中，2例通過對癥降壓藥物處理后降至Ⅰ、Ⅱ度，用藥劑量減半，1例Ⅲ、Ⅳ度蛋白尿患者同樣給予用藥劑量減半處理；4例患者無法通過藥物對癥治療、劑量減半等處理降壓，給予停藥對癥處理。本研究中大部分患者能耐受治療，出現(xiàn)的不良反應(yīng)可通過下調(diào)劑量及支持對癥處理得以控制?？傮w來說，甲磺酸阿帕替尼的不良反應(yīng)是可控的。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼作為卵巢癌患者一線維持治療藥物，療效及安全性良好，可有效抑制腫瘤生長，延長患者PFS，提高患者生活質(zhì)量，且給藥方便，較為經(jīng)濟(jì)，具有一定臨床價值。