羅艷榮，盧春蘭，楊東旭，張曉琳

(大連大學 環(huán)境與化學工程學院，遼寧 大連 116622)

0 引 言

在急診、外科、民用和軍事環(huán)境中，方便有效的醫(yī)療方法和新型的醫(yī)用材料對于提高治療質(zhì)量具有重要意義。近年來，水凝膠材料由于其獨特的性質(zhì)而引起了人們的極大關注。多種天然、半人工合成和合成高分子聚合物水凝膠材料已成功被應用于生物醫(yī)學等領域。與人工合成的高分子聚合物相比，多糖是可再生物質(zhì)，是最常見的天然高分子聚合物原料，且多糖基水凝膠具有與天然組織相似的水分保持能力，通常無毒、有極好的生物相容性，并顯示出獨特的理化特性，這使得多糖更適于各種生物醫(yī)學應用。

水凝膠是一種以水為分散介質(zhì)的，有獨特的三維網(wǎng)絡結構的高分子聚合物材料，它能夠吸收比自身大數(shù)十乃至數(shù)百倍的水分，可以顯著溶脹而不溶解于水溶液中，并且還能保持物質(zhì)本來的結構[1-3]。水凝膠[4-6]具有高含水量、三維結構、可調(diào)節(jié)的力學性能和微創(chuàng)傳遞能力，同時還具有生物可降解性、生物兼容性、來源廣、成本低、易于規(guī)?；a(chǎn)制備等優(yōu)勢，是一類很有前途的組織再生材料[1, 7]。水凝膠根據(jù)構成聚合物的來源可分為天然、合成或混合型水凝膠；根據(jù)交聯(lián)點的性質(zhì)，可以分為通過共價鍵進行化學交聯(lián)，通過非共價相互作用進行物理交聯(lián)，和通過兩者的組合交聯(lián)。水凝膠廣泛應用于材料和醫(yī)學等領域，擁有極高的商業(yè)價值。

由于水凝膠三維多孔結構可以負載藥物，所以近年來在組織再生和藥物控釋方面也受到了極大的關注[8]。藥物控釋[9]是指用不同的載體來承載藥物，并控制藥物在特定部位以一定的模式定量釋放，從而維持血藥濃度穩(wěn)定的一種釋藥模式，有提高藥物治療效果、減少給藥次數(shù)及降低藥物副作用等優(yōu)點。比如，水凝膠敷料極大地改善了皮膚創(chuàng)面的微生物環(huán)境，有效地抑制了細菌感染，彌補了重大疾病引起的皮膚創(chuàng)面抗菌能力的不足。除了抗菌特性，炎癥的抑制、結締組織的修復也有著不錯的表現(xiàn)形式。然而，水凝膠生物材料進一步在臨床的應用也受到某些缺點的限制，包括濕表面粘附力弱、機械性能差、原位凝膠形成延遲以及降解無法控制等。隨著醫(yī)學發(fā)展和進步，對藥物輸送載體的要求也進一步提高，設計和構建高效低毒的新型藥物給藥系統(tǒng)已成為當務之急。本文主要以五種天然高分子材料為基礎，介紹了國內(nèi)外相關多糖類載藥水凝膠的研究進展，分析指出了各種材料的優(yōu)缺點，以期對載藥水凝膠材料的相關研究提供一定的參考價值。

1 天然高分子基載藥水凝膠

1.1 透明質(zhì)酸基載藥水凝膠

透明質(zhì)酸[10](HA)是天然高分子多糖中制備生物醫(yī)用水凝膠最常用的一種，是一種非硫酸化的糖胺聚糖，廣泛存在于脊椎動物的表皮和結締組織中，并且是細胞外基質(zhì)的主要成分。它具有獨特的流變性、生物兼容性、天然生物功能性、生物降解性和非免疫源性等諸多特點。

尹高威[1,11]等制備了一種pH敏感型聚谷氨酸透明質(zhì)酸基互穿網(wǎng)絡水凝膠，并以鹽酸四環(huán)素為模型藥物對體外藥物釋放和體外抗菌效果進行了實驗探究。研究表明，該水凝膠對pH有一定的敏感性，可以通過調(diào)節(jié)組分配比設計和制備針對不同身體部位的智能載藥凝膠；體外實驗也體現(xiàn)了優(yōu)異的生物兼容性。Luis[12]以由氧化葡聚糖(Dex-ox)、明膠和HA合成了一種新型可注射水凝膠(IHDDS)，并結合模型藥物開發(fā)制備了含有抗炎藥物的萘普生(IHDDS-Nap)和地塞米松(IHDDS-Dex)的可生物降解的藥物傳遞系統(tǒng)。研究表明，此材料是一種半互穿網(wǎng)絡水凝膠，沒有細胞毒性，并且在軟骨細胞和成骨細胞培養(yǎng)物中支持良好的細胞活力。新西蘭兔膝蓋中注射此水凝膠發(fā)現(xiàn)，IHDDS表現(xiàn)出較低程度的骨關節(jié)病，載藥系統(tǒng)IHDDS-Dex具有良好的表現(xiàn)效果。Arimura[13]以陽離子聚乳酸基微球(MS+)和陰離子聚電解質(zhì)透明質(zhì)酸(HA-)為原料，通過形成聚離子絡合物(PIC)，制備了透明質(zhì)酸基水凝膠，機理如圖1所示。此研究表明，MS+和HA-在水介質(zhì)中混合形成可生物降解的PIC水凝膠(HA-/MS+)。通過改變HA-和MS+之間的電荷比，可以控制PIC水凝膠的溶脹行為和力學性能。此外，體外實驗表明該水凝膠在體內(nèi)導致的炎癥反應更弱。

圖1 (HA-/MS+)PIC水凝膠制備示意圖[13]

楊桂娟[14]等制備了透明質(zhì)酸/甲基纖維素復合水凝膠，研究表明，該水凝膠具有溫度敏感性，并且在一定條件下可以實現(xiàn)溶膠和凝膠的相互轉(zhuǎn)變；掃描電鏡顯示水凝膠具有多孔結構，有利于細胞生長。還可以向該水凝膠添加一定的藥物，有望在在骨組織領域得到更好的應用。Kang[15]等研制了一種與微結構脂質(zhì)載體(MLCs)和人血清白蛋白(HSA)雜交的可皮下注射透明質(zhì)酸水凝膠(MLC/HSA)，可用于用于模型藥物多奈哌齊(DNP)的緩釋。研究表明，HAS和HA的靜電相互作用使得此水凝膠內(nèi)部具有更密的多孔結構；此外，將DNP摻入到MLCs中減緩了DNP從水凝膠中的釋放。藥代動力學研究中，大鼠皮下注射MLC/HSA水凝膠可使DNP的釋放延長至7天，并降低初始血藥濃度，這種新型MLC/HSA混合水凝膠有望作為一種皮下注射控制的藥物傳遞系統(tǒng)來治療阿爾茨海默病。

1.2 殼聚糖基載藥水凝膠

殼聚糖(CS)是一種含有氨基的多糖，在節(jié)肢動物骨骼中廣泛存在，其結構類似于天然存在的糖胺聚糖，在人體內(nèi)被酶生物降解。CS具有良好的生物降解性、生物相容性和抗菌性，在藥物傳遞領域得到了廣泛的應用。

Hu等[16]用甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)對CS進行了修飾，合成了可交聯(lián)的殼聚糖(CH)，進一步與HEMA和N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)共聚，形成三聚體(HNC)水凝膠；又采用逐層(LBL)技術對HA進行表面改性，最終成功制備了殼聚糖/透明質(zhì)酸膜包覆的HNC水凝膠，并以諾氟沙星和噻嗎洛爾作為模型藥物研究了此水凝膠的載藥和藥物釋放性質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，隨著CH的引入，凝膠時間縮短，透氧率增加，交聯(lián)密度增大，溶脹性降低。模型藥物為諾氟沙星時，HNC水凝膠比HEMA-NVP共聚物水凝膠具有更高的藥物負載量；但噻嗎洛爾為模型藥物時，其負載量與HEMA-NVP共聚水凝膠幾乎相同。藥物釋放發(fā)現(xiàn)諾氟沙星比噻嗎洛爾釋放速率慢，延長了藥物作用時間。Chen等[17]采用凍融處理法制備了含抗菌藥物的檸檬酸改性殼聚糖(CC)水凝膠，其制備方法如圖2。研究發(fā)現(xiàn)，CC水凝膠的掃描電鏡圖像顯示出該材料具有多孔結構，其流變性能、孔隙率、膨脹率、吸水率、拉伸性能和體外降解性能均可以通過CC濃度調(diào)控。將藥物模型鹽酸四環(huán)素(TH)復合到CC水凝膠中后提高了水凝膠的抗菌性能。在動物試驗中，發(fā)現(xiàn)負載 TH 的 CC 水凝膠加速了大鼠傷口的愈合，表明該載藥CC水凝膠作為一種創(chuàng)面敷料在傷口愈合方面有很好的應用前景。

圖2 CC水凝膠的制備示意圖[17]

Liang等[18]合成了兩性殼聚糖/卡拉膠雜化水凝膠，可在體外誘導小鼠軟骨細胞的生長和軟骨分化，通過負載藥物可以在軟骨組織工程應用方面展現(xiàn)出良好的潛力。黃靄珺等[19]以三聚磷酸鈉(TPP)或六偏磷酸鈉(SHMP)為交聯(lián)劑制備了具有不同微觀結構的殼聚糖基水凝膠，探討了其控釋性能。研究表明，殼聚糖上的氨基與交聯(lián)劑磷酸基團之間通過氫鍵進行交聯(lián)，提高了殼聚糖水凝膠的熱穩(wěn)定性；TPP 交聯(lián)水凝膠的溶脹性能優(yōu)于 SHMP 交聯(lián)水凝膠，通過控制交聯(lián)過程中殼聚糖與交聯(lián)劑的質(zhì)量比，可改變交聯(lián)殼聚糖水凝膠分子結構，調(diào)控殼聚糖分子鏈段的溶解/溶脹行為，從而影響水凝膠的藥物控釋性能。

1.3 海藻酸基載藥水凝膠

海藻酸鹽[20-21]是從海洋褐藻中提取分離出來的多糖，由于具有良好的生物相容性、生物可降解性和低毒性等優(yōu)點，離子交聯(lián)的藻酸鹽基水凝膠在生物醫(yī)學和醫(yī)藥領域得到了越來越多的關注。其鈉鹽已廣泛用于藥物遞送系統(tǒng)，二價/三價陽離子(Zn2+、Ba2+、Ca2+、Fe3+、Al3+等)存在時可以表現(xiàn)出凝膠特性。

Wang等[22]將倍力騰(Benlysta)負載到傳統(tǒng)的海藻酸鈉(SA)水凝膠中，制備了一種具有時間依賴性的載藥水凝膠，主要用于治療皮膚損傷。研究表明，倍力騰水凝膠能促進人表皮細胞(HaCat)、成纖維細胞(L929)和內(nèi)皮細胞的生長，同時抑制炎癥細胞(巨噬細胞)的聚集。此外，該水凝膠的降解和藥物釋放是緩慢且可控的，可以根據(jù)需要通過控制添加的海藻酸鈉比例來調(diào)整載藥水凝膠的凝膠時間。Al-Kassas等[23]利用海藻酸鹽微球的溶脹性和粘附性，采用離子凝膠法制備海藻酸聚合物可生物降解微球，以提高降糖藥物格列齊特的口服釋藥性能。研究結果表明，海藻酸鹽分子的離子凝膠化提供了一種靈活且易于控制的方法來控制微球的形成，而這些特性對于控制格列齊特的釋放速率，進而控制格列齊特在胃腸道的吸收是非常重要的，還發(fā)現(xiàn)溶脹行為強烈依賴于聚合物的濃度和介質(zhì)的pH。

1.4 黃原膠基載藥水凝膠

黃原膠[1,24]是水溶性陰離子天然多糖膠，該天然多糖已廣泛用于食品、組織工程、生物醫(yī)學和藥物輸送領域。

劉靜等[25]通過化學交聯(lián)結合物理交聯(lián)的方法制備了一種pH敏感型的黃原膠/聚乙烯醇(XG/PVA)復合水凝膠，研究了XG與PVA的質(zhì)量比和交聯(lián)劑用量對XG/PVA水凝膠溶脹性能的影響。結果表明，XG與PVA質(zhì)量比為1∶5，交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷用量為5%時，XG/PVA復合水凝膠內(nèi)部結構均勻緊密且具有較高的溶脹性能；細胞實驗表明該水凝膠具有良好的pH敏感性及pH刺激響應特性，pH不同時可實現(xiàn)體外牛血清蛋白的控制釋放。Zhang等[24]采用物理交聯(lián)羥丙基-β-環(huán)糊精(HPCD)對黃原膠水凝膠(XG)進行改性，構建了一種新型的藥物傳遞體系。通過光學顯微鏡和掃描電子顯微鏡觀察到XG螺旋的定向自聚集，使得這種水凝膠中充滿了織構。質(zhì)量比為4∶3的XG/HPCD水凝膠比其他類型XG/HPCD水凝膠具有更好的彈性網(wǎng)絡，更適合于藥物釋放。X射線衍射顯示XG/HPCD干凝膠具有無定形特性，有利于載藥。水凝膠負載了抗癌藥物甲氨蝶呤后發(fā)現(xiàn)具有有效的控制釋放作用，表明HPCD分子增強了藥物甲氨蝶呤的結合力；此外，研究還發(fā)現(xiàn)水凝膠負載左氧氟沙星的抑菌效果也比較理想。

1.5 纖維素基載藥水凝膠

從纖維束中分離出的納米纖維素主要有兩種[26-27]，即纖維素納米晶(CNCs)和纖維素納米纖維(CNFs)。納米纖維素基水凝膠含水量很高，與人體組織具有相似的粘彈性，還具有良好的生物相容性，并且可以負載不同類型的藥物。因此，納米纖維素基水凝膠已成為一種較為理想的載藥生物材料。

Huang等[28]利用CNCs進行交聯(lián)反應，制備出比表面積大、質(zhì)量輕的人工骨支架。研究表明，該復合材料未來有望作為人工骨支架材料。Mauricio等[29]以CNCs和淀粉為原料制備微水凝膠復合材料。制備的水凝膠能用于維生素B12的傳遞，CNCs可以起到藥物釋放的抑制的作用，有利于延長藥效。Yan等[30]以纖維素骨架和多巴胺樹枝狀結構為基礎，制備了具有可控的疏水載藥量、pH響應能力和長期抑菌性能的互穿雙網(wǎng)絡水凝膠，如圖3所示。采用13C-NMR對水凝膠體系的結構進行了表征，并對水凝膠體系的結構形成機理進行了解釋。通過負載藥物，含羰基的環(huán)丙沙星疏水性藥物在凝膠體系中載藥量均勻，環(huán)丙沙星的最高載藥率達80.56% 。此外，還對所制備的水凝膠的溶脹性能和可控載藥能力進行了進一步詳細的研究。體釋放實驗表明，該水凝膠具有明顯的pH響應性釋放特性，抑菌實驗結果也顯示了該水凝膠有長期抑菌效果，在生物學和醫(yī)學領域，包括創(chuàng)傷治療方面具有潛在的應用前景。

圖3 雙網(wǎng)絡水凝膠體系的構建[30]

2 結 語

綜述所述，由于功能性天然高分子多糖水凝膠在生物降解性、生物相容性、材料來源和生產(chǎn)等方面的獨特優(yōu)勢，在多個應用領域，尤其是在藥物輸送應用中有良好的技術價值，相關的研究也越來越多。隨著精準醫(yī)療理念的深入和現(xiàn)代制造技術的革新，基于現(xiàn)有的研究現(xiàn)狀，今后多糖基水凝膠載藥的研究關注點在于：結合多種藥物釋放機理及制備方法，綜合運用結構優(yōu)化方法，設計出了一系列多功能的載體結構，如蜂巢型、膠囊型及多隔室型等，這些載體結構可以實現(xiàn)多種藥物的順序釋放或同時釋放，以此來達到預期的藥物釋放效果；載藥基質(zhì)改性，可生物微環(huán)境觸發(fā)，靶向釋放藥物；載藥基質(zhì)體內(nèi)代謝產(chǎn)物和途徑研究，使其可安全有效地應用于臨床。