劉新蓮，李琳，黃銀愛(ài)，譚露琪，彭金寶

（五邑大學(xué) 生物科技與大健康學(xué)院，廣東 江門 529020）

烯丙基偕二氟化合物是一類重要的含氟化合物，該結(jié)構(gòu)不僅存在于藥物中，也是合成其他化合物的重要前體. 其合成方法的研究一直是有機(jī)化學(xué)十分重要的領(lǐng)域，過(guò)渡金屬催化的醚化反應(yīng)是有效的方法之一，盡管這種策略具有直觀性，但該方法也具有一定的挑戰(zhàn)性[1-5]. C—F鍵活化是目前有機(jī)氟化學(xué)研究的熱門領(lǐng)域之一，通過(guò)C—F鍵官能化來(lái)構(gòu)建目標(biāo)化合物分子已經(jīng)成為有機(jī)合成的重要手段，也是有機(jī)化學(xué)中的重要挑戰(zhàn). 但由于C—F鍵具有極高的鍵能，其選擇性活化研究進(jìn)展緩慢，開(kāi)創(chuàng)性的工作主要集中在各種非催化反應(yīng)，包括化學(xué)計(jì)量的硅介導(dǎo)的氫化脫氟、低價(jià)鈮介導(dǎo)的氫化脫氟和有機(jī)鋁試劑介導(dǎo)的三氟甲苯活化. 然而，這些方法通常需要相對(duì)苛刻的反應(yīng)條件，因此化學(xué)選擇性差. 近年來(lái)，C—F鍵活化的研究更多關(guān)注于過(guò)渡金屬催化的選擇性的C—F鍵活化.過(guò)渡金屬催化也成為目前實(shí)現(xiàn)多氟化合物C—F鍵官能團(tuán)化的主要策略之一[6-10]. 迄今為止，使用Ni、Fe、Rh、Ir、Cu催化劑設(shè)計(jì)的選擇性C—F鍵活化已經(jīng)得到了深入的研究. 與以往的方法相比，這類反應(yīng)通常在較為溫和的條件下進(jìn)行，并以較高的產(chǎn)率得到了目標(biāo)產(chǎn)物. 這些反應(yīng)同時(shí)具有極好的選擇性和官能團(tuán)兼容性. 其中，偕二氟化合物就是一種經(jīng)典的有多個(gè)C—F鍵的化合物，至今已有許多關(guān)于偕二氟化合物烯丙基化或亞甲基化的報(bào)道，但迄今為止鮮有偕二氟化合物醚化反應(yīng)的報(bào)道. 本文選擇苯酚和偕二氟化合物作為研究的起始材料，對(duì)之進(jìn)行鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng)的研究.

1 背景介紹

成醚類化合物的最常用的方法是利用醇鈉與鹵代烴RX的SN2反應(yīng)，即Williamson反應(yīng)（圖1-a）.該反應(yīng)選用伯鹵代烷時(shí)效果最好，仲鹵代烷的消除產(chǎn)物較多，而叔鹵代烷在強(qiáng)堿（醇鈉）的作用下，只能得到烯烴. 因此在合成混醚時(shí)，必須選擇適當(dāng)?shù)脑辖M合. 另外，Mitsunobu反應(yīng)和芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)也是合成芳基醚類化合物的常用方法，可用于合成脂肪醚、環(huán)醚及芳基醚.

烯丙基芳基醚結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，在生物制藥和許多精細(xì)化學(xué)品的研究領(lǐng)域都有著非常重要的作用[11-13]. 此外，在有機(jī)合成領(lǐng)域，烯丙基芳基醚還是許多有機(jī)反應(yīng)的重要起始原料，如Claisen重排反應(yīng)[14]、[1,3]-σ遷移反應(yīng)和烯丙基取代反應(yīng)[15]. 一直以來(lái)，科研工作者都在探究更加簡(jiǎn)單高效的合成烯丙基芳基醚的方法. 過(guò)渡金屬催化合成烯丙基芳基醚的反應(yīng)已經(jīng)取得了許多進(jìn)展，使用苯酚鹽或過(guò)量的苯酚作為外源親核試劑，大多數(shù)方法在反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生了Pd、Rh和Ir的烯丙基中間體. 1995年，GOU等[16]通過(guò)鈀催化苯酚和烯丙基碳酸酯的醚化反應(yīng)很容易地制備了各種烯丙基芳基醚，該過(guò)程的區(qū)域選擇性取決于溫度. 1997年，SATOH等[17]利用鈀和異丙醇鈦協(xié)同催化烯丙醇與酚類化合物的醚化反應(yīng)，以中等至良好的產(chǎn)率得到了烯丙基苯基醚類化合物.2009年，MINO等[18]使用鈀催化烯丙基芳基醚與芳基碘化物的Mizoroki-Heck反應(yīng)（圖1-b），在非常溫和的反應(yīng)條件下，使用催化量的醋酸鈀在DMF中、50°C下以腙作為配體，以良好的產(chǎn)率得到了一系列烯丙基芳基醚的產(chǎn)物. 然而，文獻(xiàn)報(bào)道的諸多合成方法對(duì)C—Br鍵或者C—I鍵的活化比較多，很少有對(duì)C—F鍵進(jìn)行活化的. Pan等[19]2020年報(bào)道了銠催化的烯丙基二氟化物的不對(duì)稱芳基化，即在手性二烯-銠絡(luò)合物催化下，從容易獲得的E-烯丙基二氟化物與芳基硼酸反應(yīng)得到高產(chǎn)率的手性單氟烯烴（圖1-c），并具有完美的對(duì)映體選擇性(ee)＞ 99%和高水平的Z/E選擇性（高達(dá) 20 :1）.受文獻(xiàn)報(bào)道和前期工作的啟發(fā)，我們?cè)O(shè)想用苯酚和偕二氟化合物作為原料，利用鈀促進(jìn)的C—F鍵醚化反應(yīng)制備相應(yīng)的烯丙基苯基醚衍生物（圖1-d）.

圖1 醚化反應(yīng)背景介紹

2 鈀催化偕二氟化合物雙醚化反應(yīng)的條件篩選

如圖2所示，本研究的偕二氟化物底物[20]很容易從廉價(jià)的商業(yè)來(lái)源（烯烴和溴二氟乙酸乙酯）中一步制備，且有較高的產(chǎn)率和選擇性.

圖2 偕二氟化合物的合成

如圖3所示，我們以苯酚、二氟烯烴作為模板底物，醋酸鈀作為催化劑，三（對(duì)甲苯基）膦(P(p- tolyl)3)作為配體，碳酸銫作為堿，甲基叔丁基醚作為溶劑，在90°C的溫度下嘗試了本文設(shè)計(jì)的雙醚化反應(yīng). 經(jīng)過(guò)10 h的反應(yīng)，能夠以56%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的雙醚類化合物（表1-3）.

圖3 鈀催化偕二氟化合物雙醚化反應(yīng)

按表1所列方案，我們確定了優(yōu)化的反應(yīng)條件：

1）催化劑的篩選. 催化劑對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響比較明顯. 表1-1～1-4表明，二價(jià)鈀的催化劑都能夠以中等至良好的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物；但PdCl2的催化產(chǎn)率較低，基本上沒(méi)有目標(biāo)產(chǎn)物. 通過(guò)篩選，選擇 Pd(OAc)2作為催化劑時(shí)，產(chǎn)率可以達(dá)到56%. 此外，我們嘗試不用催化劑來(lái)完成該反應(yīng)歷程，但結(jié)果不理想，反應(yīng)完成后，沒(méi)有檢測(cè)到任何產(chǎn)物.

2）配體的篩選（表1-5～1-9）. 以 Pd(OAc)2作為最優(yōu)的催化劑，當(dāng)使用單齒配體 P(p-tolyl)3時(shí)，能夠以56%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物，所以首先篩選了一些單齒配體. 我們發(fā)現(xiàn)，一系列三芳基單齒膦配體比較適合該反應(yīng)，如PPh3獲得了23%的產(chǎn)率（表1-5）. 隨后，我們又嘗試了大位阻的單齒配體 BuPAd2，但是結(jié)果不理想，基本觀察不到產(chǎn)物（表1-6）. 另外，電子性質(zhì)相似而位阻更大的三芳基單齒膦配體如 P(o-tolyl)3，也不能使反應(yīng)進(jìn)行（表1-7）. 單齒配體除 P(p-tolyl)3外，其余配體都不太適合. 我們又對(duì)雙膦配體進(jìn)行了篩選，當(dāng)使用雙膦配體Xantphos時(shí)，產(chǎn)率只有15%（表1-8）；當(dāng)選用DPPP作為配體，只以30%的產(chǎn)率得到了相應(yīng)的雙醚類化合物（表1-9）. 這表明配體的空間位阻效應(yīng)對(duì)反應(yīng)歷程影響比較明顯. 綜上，我們選用 P(p-tolyl)3作為最終的配體.

3）堿的篩選（表1-10～1-13）. 以苯酚、二氟烯烴作為模板底物， Pd(OAc)2為催化劑，P (p-tolyl)3為配體，甲基叔丁基醚作為溶劑的條件下，對(duì)堿進(jìn)行了篩選. 可以看到， Na2CO3只得到了20%的產(chǎn)率（表1-11），而強(qiáng)堿 Cs2CO3的反應(yīng)效果更好（表1-3）；有機(jī)堿中TEA不能使反應(yīng)進(jìn)行，DBU可以得到30%的產(chǎn)率.

4）溶劑的篩選（表1-14～1-17）. 該反應(yīng)在非極性溶劑中效果較好，其中，在甲苯溶劑以40%的產(chǎn)率得到雙醚類化合物（表1-15）；在醚類溶劑如THF和dioxane，分別以25%和31%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物（表1-16～1-17）. 而當(dāng)使用極性溶劑如乙腈時(shí)，幾乎檢測(cè)不到反應(yīng)產(chǎn)物（表1-14）. 最終，以甲基叔丁基醚作為最優(yōu)溶劑，產(chǎn)率達(dá)到56%（表1-3）.

5）反應(yīng)溫度的篩選（表1-18～1-21）. 溫度對(duì)該雙醚化反應(yīng)同樣起著重要的影響. 當(dāng)溫度降低到60°C時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率達(dá)到了68%（表1-18）. 當(dāng)溫度降低到70°C時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率達(dá)到了76%（表1-19）.當(dāng)溫度達(dá)到80°C時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率為54%（表1-20）. 而當(dāng)溫度繼續(xù)增加到110°C時(shí)，就觀察不到目標(biāo)產(chǎn)物了（表1-21）. 因此，我們后續(xù)的反應(yīng)都是在70°C下進(jìn)行的.

表1 雙醚化反應(yīng)的優(yōu)化

綜上，本文確定的最優(yōu)反應(yīng)條件：苯酚(0.5 mmol)、二氟烯烴(0.20 mmol)、醋酸鈀(5 mol%)、P(p-tolyl)3(10 mol%)、碳酸銫(0.6 mmol)、甲基叔丁基醚(2 mL)、70°C、10 h. 該條件下能夠以76%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的醚類化合物.

3 反應(yīng)的底物適應(yīng)性

為了說(shuō)明該醚化過(guò)程有良好的底物適應(yīng)性，我們對(duì)不同苯酚的底物范圍進(jìn)行了拓展，具體如圖4所示：1）總體來(lái)講，大多數(shù)不同取代基的苯酚都能夠以中等至良好的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物（3aa-3ap）；同時(shí)，對(duì)于大部分底物，除了雙醚化的產(chǎn)物之外，我們也觀察到了部分單醚化的產(chǎn)物，以及少量雙醚化產(chǎn)物水解的副產(chǎn)物. 2）當(dāng)苯環(huán)對(duì)位上含有如甲基、乙基、叔丁基等給電子基團(tuán)時(shí)，分別以37%、50%和51%的產(chǎn)率得到對(duì)應(yīng)的醚類化合物（3ac、3af、3ah）. 3）當(dāng)苯環(huán)對(duì)位上含有氯、溴等吸電子基團(tuán)時(shí)，分別以30%和65%的產(chǎn)率得到對(duì)應(yīng)的醚類化合物（3ae、3ai）. 這表明，電子效應(yīng)對(duì)于該反應(yīng)有影響. 4）不同取代基團(tuán)在苯環(huán)鄰位和對(duì)位時(shí)對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率有不同影響，而取代基的空間位阻效應(yīng)對(duì)該反應(yīng)沒(méi)有顯著的影響（3ac vs 3an，3ab vs3ad vs3ai）. 鄰位有溴取代的底物，以60%的產(chǎn)率得到了相應(yīng)的醚類化合物（3ad）；間位有溴取代的底物，以40%的產(chǎn)率得到了相應(yīng)的醚類化合物（3ab）；對(duì)位有溴取代的底物，以65%的產(chǎn)率得到了相應(yīng)的醚類化合物（3ai）. 5）當(dāng)苯酚的苯環(huán)上含有兩個(gè)取代基時(shí)，也能夠以中等的產(chǎn)率得到對(duì)應(yīng)的醚類產(chǎn)物. 例如，4-溴-3-甲氧基苯酚可以以43%和50%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物（3aj）和（3ak），3,5-二甲基苯酚也可以以38%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的醚類化合物（3ao），3,4-二甲基苯酚也可以以35%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的醚類化合物（3am）.6）苯環(huán)上沒(méi)有取代的偕二氟底物與4-溴苯酚反應(yīng)，也得到了60%的產(chǎn)物（3ap）.

圖4 雙醚化反應(yīng)的底物拓展

4 結(jié)論

本文利用偕二氟化合物和苯酚作為簡(jiǎn)單的前體，發(fā)展了鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng)，合成了這類烯丙基芳基醚類化合物. 這種雙醚化反應(yīng)方法具有條件溫和、操作簡(jiǎn)單的特點(diǎn)，是一種有價(jià)值的合成方法. 本文結(jié)果也為醚類化合物合成提供了一個(gè)新的思路.

5 實(shí)驗(yàn)部分及數(shù)據(jù)

5.1 試劑、溶劑和分析方法

除非另有說(shuō)明，所有反應(yīng)均在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行. 所有試劑均來(lái)自商業(yè)來(lái)源并且未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用. 所有溶劑均通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)干燥并在使用前蒸餾. 使用石油醚（沸點(diǎn)60～90°C）和乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠（200～300目）上進(jìn)行柱層析. NMR光譜記錄在Bruker Avance上（500 MHz的1H NMR、126 MHz的13C NMR），波譜數(shù)據(jù)以 CDCl3(1H NMRδ7.26,13C NMRδ77.16)作為溶劑. 高分辨率質(zhì)譜（HRMS）由Thermo Fisher Scientific獲得. 其主體由兩部分組成：Thermo Scientific的UltiMate 3000系列液相系統(tǒng)和Thermo Scientific Q-Exactive組合四極桿Orbitrap質(zhì)譜儀. 所有耦合常數(shù)（J）均以Hz為單位. 使用以下縮寫描述峰分裂：s =單峰，d =雙峰，dd =雙雙峰，t =三峰，dt =雙三峰，q =四峰，m =多重峰.

5.2 偕二氟化合物合成的一般操作

在50 mL雙口瓶中，稱取溴二氟乙酸乙酯（1.53 g，7.50 mmol，1.5當(dāng)量），PMDETA（五甲基二亞乙基三胺）（1.30 g，7.50 mmol，1.5當(dāng)量）和碘化亞銅（95.30 mg，0.50 mmol，10 mol%），使用雙排管抽換N23次，之后往體系中加入苯乙烯（521.00 mg，5.00 mmol，1.0當(dāng)量）和10 mL的乙腈. 混合物在80°C油浴下攪拌12 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，往體系中加入水（10 mL），混合物分別用乙酸乙酯（20 mL）萃取3次. 合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相用無(wú)水 Na2S O4干燥. 過(guò)濾濃縮濾液，粗產(chǎn)物用柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷=1/20）得到產(chǎn)物1a為無(wú)色油狀物（1.02 g，產(chǎn)率90%）.

5.3 鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng)的一般操作

以3aa為例，在15 mL厚壁耐壓管中，稱取二氟烯烴（48.00 mg，0.20 mmol）、對(duì)甲氧基苯酚（62.00 mg，0.50 mmol）、醋酸鈀（2.25 mg，5 mol%)， P(p- tolyl)3（3.08 mg，10 mol%），碳酸銫（195.00 mg，0.60 mmol)，使用雙排管抽換N23次，之后往體系中加入2 mL的MTBE，密封后置于70°C下反應(yīng)10 h. 之后，冷卻至室溫，過(guò)濾濃縮濾液，粗產(chǎn)物用柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷= 1 : 100 ～ 1 :50）得到產(chǎn)物.

5.4 化合物的合成及部分波譜數(shù)據(jù)

根據(jù)上述鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng)的通用合成方法，用4-甲基苯酚和偕二氟化合物制備. 產(chǎn)物用乙酸乙酯/石油醚 = 1 :100純化得到3ac為黃色液體.1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.28 (d ,J= 7.8 Hz,2H), 7.14 (t ,J= 8.6 Hz,6H),7.08 (d,J= 16.1 Hz,1H), 7.04 (d ,J= 8.4 Hz,4H), 6.27 (d ,J= 16.1 Hz,1H),4.16 (d d,J= 13.9 7.0 Hz,2H), 2.34 (s ,3H), 2.26 (s,6H), 1.09 (t ,J= 7.1 Hz,3H).13C NMR (126 MHz,CDCl3)δ167.7,152.047,138.778,CDCl3)δ167.7,152.047,138.778135.537,132.778,132.5,129.8,129.427,127.1,124.3,119.4,101.7,62.4,20.7,13.9.

根據(jù)上述鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng)的通用合成方法用4-異丙基苯酚和偕二氟化合物制備. 產(chǎn)物用乙酸乙酯/石油醚 = 1 :100純化得到3ag為黃色液 體.1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.28 (s ，2H), 7.17 (d ,J= 8.5 Hz,4H),7.13 (d,J=7.7 Hz,2H), 7.08 (d ,J= 8.5 Hz,5H), 6.27 (d ,J= 16.1 Hz,1H), 4.15 (q ,J= 7.1 Hz,2H),2.83 (dt,J= 13.7,6.9 Hz,2H), 2.34 (s ,3H), 1.19 (d ,J= 6.9 Hz,12H),1.01 (t,J= 7.1 Hz,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ167.5,152.2,143.3,138.6,135.4,132.7,129.3,127.0,127.0,124.3,119.1,101.6,62.1,33.3,24.1,21.3,13.7.

根據(jù)上述鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng)的通用合成方法，用4-溴苯酚和偕二氟化合物制備. 產(chǎn)物用乙酸乙酯/石油醚 = 1 :100純化得到3ai為深黃色油 狀 液 體.1H N MR (500 MHz,CDCl3)δ7.36 (d ,J= 9.0 Hz,4H),7.30 ～7.24 (m , 2H),7.15 (d,J= 7.9 Hz,2H), 7.12 (d ,J= 9.0 Hz,4H), 7.06 (d ,J= 16.1 Hz,1H),6.2 2 (d,J=16.1 Hz,1H), 4.19 (q ,J=7.1 Hz,2H ), 2.35 (s ,3H), 1.11 (t ,J= 7.1 Hz,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ166.8,153.1,139.3,136.4,132.4,132.3,129.6,127.2,122.9,121.0,116.0,101.7,62.8,21.4,13.9.

根據(jù)上述鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng)的通用合成方法，用4-溴-3-甲氧苯酚和偕二氟化合物制備. 產(chǎn)物用乙酸乙酯/石油醚 = 1 :100純化得到3ak為黃色液體.1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.39 (d,J= 8.8 Hz,2H),7.30 (d,J=8.0 Hz,2H) , 7.18 ～7.13 (m ,4H), 7.10 (d ,J= 16.1 Hz,1H), 2.7.00 (d d,J= 8.8,8 Hz,2H),6.25 (d,J= 16.1 Hz,1H), 4.21 (q ,J= 7.1 Hz,2H), 2.39 ～2.31 (m ,9H),1.13 (t,J= 7.1 Hz ,3H).

根據(jù)上述鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng)的通用合成方法用3,4-二甲基苯酚和偕二氟化合物制備. 產(chǎn)物用乙酸乙酯/石油醚 = 1 :100純化得到3am為黃色液體.1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.28 (d,J= 8.0 Hz,2H),7.13 (d,J=7.9 Hz,2H) , 7.08 (d ,J= 16.1 Hz,1H), 7.05 (s ,2H), 7.01 (d d,J= 8.4,2.1 Hz,2H),6.97 (d,J=8.3 Hz,2H ), 6.26 (d ,J= 16.1 Hz,1H), 4.18 (q ,J= 7.1 Hz,2H), 2.34 (s ,3H ), 2.18 (d,J= 17.2 Hz,12H),1.09 (t,J=7.1 Hz,3H) .13C NMR(1 26 MHz,CDCl3)δ167.8,152.3,138.7,137.6,135.4,132.9,131.1,130.2,129.4,127.1,124.5,120.7,116.6,101.6,62.3,21.4,20.1,19.1,13.9.

根據(jù)上述鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng)的通用合成方法，用4-溴苯酚和偕二氟化合物制備. 產(chǎn)物用乙酸乙酯/石油醚 = 1 :100純化得到3ap為黃色液體.1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.59 (d ,J= 8.1 Hz,2H ), 7.46 (d ,J= 8.1 Hz,2H),7.37 (d,J= 8.9 Hz,4H), 7.12 (t ,J= 9.7 Hz,5H), 6.35 (d ,J= 16.1 Hz,1H),4.1 9 (q,J=7.1 Hz,2H), 1.11 (t,J= 7.1 Hz,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ166.5,153.0,138.4,135.2,132.5,127.5,126.8,125.9,125.9,120.9,116.4,101.4,63.0,14.0.