賈嬌坤, 劉艷芳, 郭加歡, 趙性泉

盡管缺血性卒中的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加,但仍有10%～20%的患者為18～45歲青年,且在過去10 y,青年卒中發(fā)病率增長了40%[1,2]。同時,一項全球青年卒中Meta分析研究也表明,亞洲人青年卒中患病率最高,可達(dá)38.7%[3]。缺血性卒中是導(dǎo)致長期殘疾的主要原因,并對患者和家屬的生活質(zhì)量產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響[1],帶來沉重的社會經(jīng)濟(jì)壓力[4]。既往存在的慢性輕微全身炎癥反應(yīng)已成為公認(rèn)的卒中病理生理特征[5],現(xiàn)有證據(jù)表明,慢性炎癥反應(yīng)與缺血性卒中風(fēng)險增加有關(guān)[6]。白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell count,WBC)是慢性炎癥發(fā)病機(jī)制中一個標(biāo)記物[7],可能促進(jìn)卒中發(fā)生。越來越多研究發(fā)現(xiàn),入院時WBC較高與卒中發(fā)病率、不良預(yù)后[8]、致死性卒中[9]和缺血性卒中[10]的風(fēng)險增加有關(guān)。中性粒細(xì)胞作為最大的白細(xì)胞亞群,其與缺血性卒中有類似的相關(guān)性[11]。但截止目前,青年卒中患者WBC及其亞群與不良預(yù)后的關(guān)系尚缺乏研究證據(jù)。因此,我們通過回顧性分析青年卒中患者WBC、中性粒細(xì)胞絕對值(absolute neutrophil count,ANC)和相對值(relative neutrophil count,RNC)與出院時神經(jīng)功能缺損、預(yù)后不良和90 d預(yù)后不良的相關(guān)性,為青年卒中患者炎癥反應(yīng)對缺血性卒中結(jié)局的影響提供理論依據(jù),以期更進(jìn)一步明確卒中不良預(yù)后的危險因素,協(xié)助青年卒中高危人群的識別與篩選。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2019年1月-2021年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心連續(xù)收治的青年缺血性卒中患者。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～45歲；首次卒中,發(fā)病72 h內(nèi)到院；診斷為腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作,標(biāo)準(zhǔn)參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》。排除標(biāo)準(zhǔn)：缺少血常規(guī)結(jié)果；腦出血、靜脈性腦梗死等；腦腫瘤、腦外傷史,嚴(yán)重心、肝、腎等疾??；其他神經(jīng)系統(tǒng)病變；發(fā)病前mRS≥2分。

1.2 臨床資料收集 收集患者的人口學(xué)信息(年齡、性別、BMI)、血管危險因素(高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、吸煙和飲酒史)、實驗室結(jié)果(血糖、腎小球濾過率(eGFR)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、糖化血紅蛋白。

1.3 結(jié)局定義 以出院時NIHSS評分作為神經(jīng)功能缺損評估標(biāo)準(zhǔn),出院時改良Rankin量表(mRS)評分和90 d mRS評分衡量卒中后患者預(yù)后評估標(biāo)準(zhǔn),為結(jié)局指標(biāo)。NIHSS評分賦值0～42分,分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)受損越嚴(yán)重。分值>4分提示存在中重度神經(jīng)功能缺損。mRS評分賦值0～6分；分值2～5分提示預(yù)后不良,6分提示死亡。

2 結(jié) 果

根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn),最終共納入690例,年齡中位數(shù)為37歲,男性581例(84.1%)。根據(jù)WBC四分位數(shù)分為4組,即Q1為WBC≤6.46×109/L;Q2為6.46×109/L9.51×109/L。

2.1 基線信息比較 白細(xì)胞計數(shù)升高增加高血壓、目前吸煙、肺部感染、泌尿系感染發(fā)生風(fēng)險,且糖化血紅蛋白、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平升高(P<0.05)。隨著WBC升高,青年卒中患者出院時中重度神經(jīng)功能缺損、出院時預(yù)后不良、90 d預(yù)后不良的風(fēng)險更高(P<0.01)(見表1)。

表1 以WBC四分位數(shù)分組的基線信息表

2.2 WBC與出院時神經(jīng)功能缺損、出院時和90 d預(yù)后不良相關(guān)性分析 校正年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、腎小球濾過率、糖化血紅蛋白、肺部感染、泌尿系感染、感染性腹瀉(模型3),結(jié)果表明與WBC≤6.46×109/L相比,7.82×109/L9.51×109/L患者出院時中重度神經(jīng)功能缺損和90 d預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險升高1.80～1.98倍(P<0.05),而出院時預(yù)后不良風(fēng)險無明顯影響(見表2)。且在進(jìn)一步敏感性分析中(刪除肺部感染、泌尿系感染及感染性腹瀉人群,n=651例),仍然得到了一致的結(jié)果(見表3)。

2.3 ANC、RNC與出院時神經(jīng)功能缺損、出院時和90 d預(yù)后不良相關(guān)性分析 在模型3分析中,ANC僅與90 d預(yù)后不良獨立相關(guān)(P=0.03),而與出院時中重度神經(jīng)功能缺損、預(yù)后不良無關(guān)。但RNC是出院時中重度神經(jīng)功能缺損、預(yù)后不良及90 d預(yù)后不良(P<0.01)的獨立危險因素(見表2)。進(jìn)一步敏感性分析中,ANC、RNC與出院時中重度神經(jīng)功能缺損、預(yù)后不良及90 d預(yù)后不良均具有顯著相關(guān)性(P<0.01)(見表3)。

表2 白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對值、中性粒細(xì)胞相對值與出院時神經(jīng)功能缺損、出院時和90 d預(yù)后不良多因素分析表

表3 白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對值、中性粒細(xì)胞相對值與出院時神經(jīng)功能缺損、出院時和90 d預(yù)后不良敏感性分析(n=651)

3 討 論

我們研究發(fā)現(xiàn):(1)WBC>7.82×109/L患者出院時中重度神經(jīng)功能缺損和90 d預(yù)后不良風(fēng)險更高,且不受其他因素影響,而與出院時預(yù)后不良風(fēng)險無關(guān);(2)ANC僅與90 d預(yù)后不良獨立相關(guān),而與出院時中重度神經(jīng)功能缺損、預(yù)后不良無關(guān);(3)RNC是出院時中重度神經(jīng)功能缺損、預(yù)后不良及90 d預(yù)后不良的獨立危險因素,RNC越高,神經(jīng)功能缺損、預(yù)后不良風(fēng)險更高。

很多研究發(fā)現(xiàn)WBC升高與腦卒中不良預(yù)后或死亡等相關(guān)[8,12～14],這可能表明炎癥反應(yīng)與卒中同時發(fā)生,或卒中本身導(dǎo)致了炎癥反應(yīng),其中很多炎性因子,包括WBC等,參與了缺血性卒中發(fā)生發(fā)展過程[5,15]。這些研究主要納入缺血性卒中人群,以中老年人群為主。來自Registry of the Canadian Stroke Network注冊研究在8829例缺血性卒中患者(平均年齡71.95歲)中,WBC升高是卒中嚴(yán)重程度(NIHSS評分>8分)、出院時預(yù)后不良(mRS 3～6分)和30 d死亡的獨立危險因素(HR 1.04～1.09,P<0.01)[12]。多項研究[16～19]納入急性缺血性卒中患者(平均年齡60～70歲),發(fā)現(xiàn)卒中后12～72 h內(nèi)采用WBC評估全身炎癥反應(yīng)狀態(tài),其與卒中嚴(yán)重程度、病灶體積、住院死亡率、出院時和30 d不良預(yù)后(mRS≥2分)。而青年卒中患者WBC與神經(jīng)功能缺損、臨床預(yù)后的關(guān)系尚不明確,我們研究則在青年卒中人群(年齡中位數(shù)為37歲)中證實了,WBC升高(>7.82×109/L)與出院時中重度神經(jīng)功能缺損獨立相關(guān),但未發(fā)現(xiàn)其與出院時預(yù)后不良相關(guān),這可能與青年卒中人群卒中恢復(fù)較好有關(guān),僅33.9%出院時預(yù)后不良(mRS 2～5分),而NIHSS評分可以更詳細(xì)的體現(xiàn)輕癥患者神經(jīng)功能缺損差異。同時,WBC升高(>7.82×109/L)是90 d預(yù)后不良獨立危險因素,也一定程度表明了發(fā)病早期的炎癥反應(yīng),不論是應(yīng)激性升高還是感染等,均顯著影響患者長期預(yù)后。

模型1：校正年齡、性別;模型2：校正年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、腎小球濾過率、糖化血紅蛋白;模型3：校正年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、腎小球濾過率、糖化血紅蛋白、肺部感染、泌尿系感染、感染性腹瀉校正：年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、腎小球濾過率、糖化血紅蛋白作為白細(xì)胞的最大亞群,中性粒細(xì)胞在動脈粥樣硬化、血栓形成和卒中的主要過程中發(fā)揮著重要作用[20]。一項納入27811例老年健康人群研究,隨訪11.5 y的結(jié)果表明,WBC,尤其是ANC與致死性卒中風(fēng)險增加有關(guān),且當(dāng)計數(shù)水平增加超過25%與老年人群中發(fā)生致死性卒中的風(fēng)險增加相關(guān)[11],也有很多研究表明ANC與中老年人群缺血性卒中發(fā)病獨立相關(guān)[10,21,22]。而我們的研究則以青年卒中患者為研究對象,進(jìn)一步分別分析ANC、相對值與出院時中重度神經(jīng)功能缺損、預(yù)后不良及90 d預(yù)后不良的相關(guān)性,結(jié)果表明ANC升高僅增加90 d預(yù)后不良風(fēng)險,而RNC是出院時中重度神經(jīng)功能缺損、預(yù)后不良及90 d預(yù)后不良的獨立危險因素,這也提示與ANC相比,RNC更有利于預(yù)測卒中不良預(yù)后風(fēng)險。

因此,對于青年卒中患者,盡管患者無感染證據(jù),但存在WBC升高(>7.82×109/L)、RNC升高等,均提示患者出院時中重度神經(jīng)功能缺損、預(yù)后不良及90 d預(yù)后不良的風(fēng)險升高。臨床醫(yī)師對于無癥狀炎癥反應(yīng)給予更多關(guān)注,以遏制患者出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險。

本研究仍存在一定局限性。首先,本研究納入人群男性占比達(dá)84.1%,偏高,這主要由于女性患者病因為免疫相關(guān)疾病比例更高,這些患者多在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院已明確病因并予相應(yīng)治療,至我院就診比例下降,或已轉(zhuǎn)至風(fēng)濕免疫科就診等,因而女性患者比例相對較低。其次,我們患者90 d mRS評分0～1分比例約為77.7%,其他青年卒中相關(guān)研究[23,24]mRS評分0～1分比例分別為55%、68%,而入院NIHSS評分3分、5分,我們?nèi)朐篘IHSS評分為3分這可能與我們納入青年卒中患者較輕及診療水平相對良好有關(guān)。

4 結(jié) 論

WBC>7.82×109/L是青年卒中患者出院時中重度神經(jīng)功能缺損及90 d預(yù)后不良的獨立危險因素。RNC升高比ANC更具有提示作用,其與出院時中重度神經(jīng)功能缺損、出院時和90 d預(yù)后不良獨立相關(guān)。