楊 森， 董小方， 代 敏， 張秋華綜述， 馮付明審校

輕度認知障礙( mild cognitive impairment,MCI)是一種介于正常衰老與癡呆的認知障礙綜合征[1]，其認知功能可進一步加重變?yōu)榘V呆，也可保持穩(wěn)定或者恢復(fù)正常，即使一些MCI 患者認知功能能夠恢復(fù)正常，但和其他健康老年人相比，MCI進展為癡呆的風(fēng)險仍然增高。MCI 患病率隨年齡增高呈遞增趨勢，其發(fā)病率可從60歲的6.7%上升到80歲的25.2%[2]。鑒于癡呆治療方法的局限性，對MCI的早期識別和干預(yù)最有重要的意義。

一項研究顯示，如果能將阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)的發(fā)病延遲5 y，將可使AD的患者數(shù)目減少57%，將醫(yī)療費用從6270億美元減少到3440億美元，而AD的最佳干預(yù)窗口期就是患者出現(xiàn)輕度認知功能損害時[3]。盡管目前關(guān)于MCI和睡眠結(jié)構(gòu)的研究較多，也有研究發(fā)現(xiàn)MCI患者在夜間總的睡眠時間存在不同程度的減少，睡眠結(jié)構(gòu)也有不同程度的紊亂，睡眠效率和睡眠質(zhì)量相比正常老年人也有所下降[4]。但針對MCI睡眠結(jié)構(gòu)的研究樣本量少且結(jié)果并不一致。因此，本研究擬通過Meta分析探討MCI患者睡眠結(jié)構(gòu)的變化，旨在為MCI患者的早期識別和管理提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 2名研究員(楊森，董小方)計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、OVID、Scopus、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，采用主題詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進行檢索。英文檢索詞為：“mild cognitive impairment”“amnestic mild cognitive impairment”“mild neurocognitive disorder”“non-amnestic mild cognitive impairment”“minimal cognitive impairment”“preclinical dementia”“mild cognitive deficit”“cognitive dysfunction”“polysomnography”“sleep”“electroencephalography”等。中文檢索詞為：“輕度認知功能障礙”“輕度認知功能損害”“認知受損”“癡呆前階段”“非遺忘型輕度認知障礙”“遺忘型輕度認知障礙”“睡眠”“多導(dǎo)睡眠監(jiān)測”“腦電圖”等，檢索時限為從各個數(shù)據(jù)庫建庫到2021年12月31日。

1.2 文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)研究設(shè)計：研究類型為病例對照研究和隊列研究；(2)MCI的診斷有明確的標(biāo)準(zhǔn)，對照組必須包含認知正常的健康人，且病例組和對照組的的基本資料(年齡、性別、教育年限等)具有可比性；(3)睡眠數(shù)據(jù)的采集是通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(Polysomnography,PSG)、體動儀等；(4)結(jié)局指標(biāo)：總睡眠時間(total sleep time,TST)、睡眠潛伏期(sleep latency,SL)、睡眠效率(sleep efficiency,SE)、入睡后覺醒時間(wake after sleep onset,WASO)、各期睡眠比例(N1%,N2%,N3%,REM%)、R期睡眠潛伏期(rapid eye movement sleep latency,REML)、覺醒指數(shù)(arousal index,Arl)、睡眠碎片化指數(shù)(sleep fragmentation index,SFI)、呼吸暫停-低通氣指數(shù)(AHI)、平均動脈血氧飽和度(meanSpO2)。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)動物實驗；(2)非中文非英文研究；(3)無法獲取全文的文獻；(4)數(shù)據(jù)不完整或無法提取數(shù)據(jù)的文獻；(5)文獻質(zhì)量低的研究。2名研究員(楊森，代敏)根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻。

1.3 文獻質(zhì)量評價 兩名研究員(代敏，張秋華)按照紐卡斯?fàn)?渥太華NOS量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[5]對納入的研究進行質(zhì)量評價。NOS量表共8個條目，從選擇性、可比性、暴露3個方面評價病例對照研究和隊列研究的文獻質(zhì)量，得分越高說明納入的研究質(zhì)量越高，小于等于5分被認為是低質(zhì)量文獻。

1.4 文獻篩選和資料提取 文章作者(楊森，董小方)閱讀全文后進行獨立資料提取，提取內(nèi)容包括：第一作者、國家、發(fā)表年份、MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、男女人數(shù)、年齡、受教育程度、認知功能評分、睡眠測量工具、睡眠參數(shù)等。納入文獻過程中，對缺失的數(shù)據(jù)通過電子郵件聯(lián)系作者本人。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件對數(shù)據(jù)進行Meta整合。由于多導(dǎo)睡眠監(jiān)測的睡眠參數(shù)為連續(xù)變量，根據(jù)病例組和對照組睡眠參數(shù)的均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差和樣本例數(shù)計算均數(shù)差(Mean Difference,MD)和 95%的可信區(qū)間(confidence interval,CI)。通過卡方檢驗判斷各研究間是否存在異質(zhì)性，I2代表研究的異質(zhì)性，I2<50%或P≥0.05，認為不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；若I2≥50%且P<0.05，認為存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索及質(zhì)量評價結(jié)果 初步檢索文獻4126篇，閱讀文章和摘要后，初篩獲得文獻85篇，進一步閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻65篇，最終納入文獻20篇。其中中文文獻1篇，其他19篇為外文文獻；發(fā)表年限從2009到2021年，共計1015例研究對象，其中MCI組446例，健康對照組569例；共有16篇文獻報道使用PSG進行睡眠數(shù)據(jù)的采集；文獻的質(zhì)量評分都大于等于6分。各項研究的基本特征和質(zhì)量評價(見表1)。

表1 納入研究基本特征(n=20)

2.2 睡眠質(zhì)量的Meat分析結(jié)果

2.2.1 TST 該組納入17篇文獻和847例樣本量，這17篇研究間存在異質(zhì)性(χ2=218.94,P<0.00001,I2=93%)，采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果顯示，MCI患者TST時間評分低于對照組(MD=-20.97,95%CI-34.59～-7.36,P=0.003)。

2.2.2 SE 該組納入14篇文獻和866例樣本量，這14篇研究間存在異質(zhì)性(χ2=78.81,P<0.00001,I2=82%)，采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果顯示，MCI患者SE低于對照組(MD=-6.25,95%CI-8.51～-3.99),P<0.00001)。

2.2.3 SL 該組納入8篇文獻和471例樣本量，這8篇研究間不存在異質(zhì)性(χ2=7.29,P=0.40,I2=4%)，采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果顯示，MCI患者SL高于對照組(MD=6.15,95%CI3.88～8.42,P<0.00001)。

2.2.4 WASO 該組納入14篇文獻和684例樣本量，這14篇研究間存在異質(zhì)性(χ2=45.44,P<0.0001,I2=71%)，采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果顯示，MCI患者WASO高于對照組(MD=16.21,95%CI8.24～24.19,P<0.0001)。

2.2.5 REML 該組納入7篇文獻和482例樣本量，這7篇研究間存在異質(zhì)性(χ2=23.97,P=0.0005,I2=75%)，采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果顯示，MCI患者REML高于對照組(MD=18.38,95%CI3.99～32.76,P=0.01)。

2.3 睡眠結(jié)構(gòu)的Meta分析結(jié)果

2.3.1 N1% 該組納入10篇文獻和467例樣本量，這10篇研究間存在異質(zhì)性(χ2=103.86,P<0.00001,I2=91%)，采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果顯示，MCI患者N1%高于對照組(MD=2.95,95%CI1.24～4.51,P=0.0002)(見圖1)。

圖1 N1期睡眠比例(N1%)的Meta分析結(jié)果及亞組分析

2.3.2 N2% 該組納入10篇文獻和467例樣本量，這10篇研究間存在異質(zhì)性(χ2=62.01,P<0.00001,I2=85%)，采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果顯示，MCI患者與對照組患者N2%沒有差異(MD=-0.04,95%CI-2.06～1.98,P=0.97)(見圖2)。

圖2 N2期睡眠比例(N2%)的Meta分析結(jié)果

2.3.3 N3% 該組納入10篇文獻和453例樣本量，這10篇研究間存在異質(zhì)性(χ2=160.23,P<0.00001,I2=94%)，采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果顯示，MCI患者N3%低于對照組(MD=-1.79,95%CI-2.44～-1.15,P<0.00001)(見圖3)。

圖3 N3期睡眠比例(N3%)的Meta分析結(jié)果

2.3.4 REM% 該組納入14篇文獻和747例樣本量，這14篇研究間存在異質(zhì)性(χ2=120.68,P<0.00001,I2=89%)，采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析，MCI患者REM%低于對照組(MD=-3.48,95%CI-5.18～-1.78,P<0.0001)(見圖4)。

圖4 REM期睡眠比例(REM%)的Meta分析結(jié)果

3 討 論

本研究基于Meta 分析的方法綜合分析了近十年來新發(fā)表文獻的研究結(jié)果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MCI 人群相對正常老年人群會出現(xiàn)更明顯的睡眠質(zhì)量的下降和睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂，且兩者的關(guān)系不受研究人群種族的影響。與健康對照相比，MCI患者總睡眠時間減少 (MD=-20.97,P=0.003)，睡眠潛伏期延長(MD=6.15,P<0.00001)，睡眠效率下降 (MD=-6.25,P<0.00001)，入睡后覺醒時長增加(MD=16.21,P<0.0001)，N1期所占比例升高(MD=2.95,P=0.0002)，N3期所占比例下降(MD=-1.79,P<0.00001)，REM期所占比例降低(MD=-3.48,P<0.0001)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明MCI患者存在睡眠質(zhì)量下降和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂的特點，表現(xiàn)為總睡眠時間減少，睡眠潛伏期延長，睡眠效率下降，淺睡眠增多，深睡眠期和快速眼動睡眠期減少等。這與先前的大部分研究結(jié)果一致[26]。隨著年齡的增加，褪黑素在體內(nèi)含量逐漸減少，這種現(xiàn)象在 MCI、卒中和卒中后人群則更加明顯[27]。MCI 與睡眠障礙互為因果關(guān)系，形成惡性循環(huán)。睡眠障礙可以導(dǎo)致認知障礙，也可作為認知障礙的表現(xiàn)形式，是早期防治認知減退或癡呆的靶點之一。這也提示我們，積極對MCI人群進行睡眠監(jiān)測和管理，有利于改善MCI患者的功能和預(yù)后，提高整體生存質(zhì)量。

前期已有一篇Meta分析對MCI與睡眠結(jié)構(gòu)的關(guān)系進行論述，但是本研究Meta 分析的關(guān)鍵結(jié)論與之前的 Meta 分析有差異。D’Rozario等[28]采用Meta分析探討了MCI患者睡眠宏觀結(jié)構(gòu)和微觀結(jié)構(gòu)的變化特點，納入了10項研究共430名研究對象(209名MCI和221名健康對照者)，結(jié)果顯示，MCI患者總睡眠時間減少 (MD=-22.13,P=0.0003)，睡眠潛伏期延長(MD=6.19,P=0.0002)，入睡后清醒時間增加(MD=17.03,P=0.0009)，REM 睡眠潛伏期增加 (MD=22.80,P=0.04)， REM睡眠百分比下降(MD=-2.64,P<0.00001)和N1睡眠增加(MD=1.35,P=0.01)，而N2期和N3期睡眠差異無統(tǒng)計學(xué)差異。N3期代表慢波睡眠(slow wave sleep,SWS)，說明MCI患者SWS睡眠時間與健康志愿者相比沒有差異。良好的睡眠和均衡的睡眠節(jié)律有助于大腦發(fā)育和鞏固記憶，而SWS被認為對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能量攝入和認知功能具有重要意義。

最近的研究結(jié)果表明，認知能力下降和阿爾茨海默病的病理生理學(xué)與SWS的中斷密切相關(guān)。SWS對記憶功能至關(guān)重要。在大鼠和人類中進行的早期研究旨在探討不同的睡眠階段在記憶鞏固中是否具有不同的作用，富含SWS的早期睡眠有利于陳述性記憶的整合[29]，而富含REM的睡眠有利于非陳述性的記憶的鞏固[29]。這些結(jié)果與雙重過程假說是一致的，該假說認為SWS有助于陳述性海馬依賴型記憶，而REM睡眠支持非陳述性海馬獨立性記憶[30]。在原發(fā)性失眠患者、帕金森患者、癡呆患者、老年人觀察到SWS量減少，引起的記憶功能的減退，表明SWS在記憶中的重要性。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，通過增加SWS，可以改善記憶的鞏固。Nature一篇研究表明，在SWS期間應(yīng)用經(jīng)顱磁刺激(0.75 Hz)誘導(dǎo)產(chǎn)生慢振蕩樣電位場，可以促進年輕健康志愿者海馬依賴性陳述性記憶的保留[31]。在老年受試者以及大鼠中同樣發(fā)現(xiàn)，在夜間給予經(jīng)顱磁刺激(0.75 Hz)增加SWS可以增強海馬依賴性手指敲擊記憶任務(wù)。因此，改善老年人的 SWS，特別是在有癡呆風(fēng)險的情況下，可能會減緩認知能力下降的速度[32]。

總體來說，本研究有以下優(yōu)點：(1)研究分析的樣本量較大，在數(shù)量上遠高于既往同主題Meta 研究；(2)納入了7篇在東亞國家中開展的研究，涵蓋了更多種族人群；(3)睡眠結(jié)構(gòu)的監(jiān)測不僅僅局限于多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，還納入了采用可穿戴設(shè)備測量睡眠的研究，可穿戴設(shè)備可以在相對自然的環(huán)境中對睡眠進行連續(xù)定量監(jiān)測，無需繁瑣、專業(yè)化的監(jiān)測流程，因而在睡眠醫(yī)學(xué)臨床實踐中引起了廣泛關(guān)注，且可穿戴設(shè)備與多導(dǎo)睡眠監(jiān)測在測量睡眠參數(shù)的一致性已經(jīng)得到越來越多研究的認可；(4)文獻檢索更全面和廣泛。我們所納入的20篇研究中，僅有8篇與以往 Meta 研究重合；(5)本研究所納入的20篇研究經(jīng)NOS質(zhì)量評價均為6分及以上的高質(zhì)量研究。

本研究的結(jié)論支持客觀睡眠監(jiān)測可能可以作為檢測認知功能下降和篩查 AD 等神經(jīng)退行性疾病的工具，且在不同人群中均具有一定的臨床價值。并且，睡眠是一種“可塑性狀態(tài)”，未來研究可將睡眠，尤其是慢波睡眠，確定為MCI患者干預(yù)的窗口，以增強MCI患者認知功能的恢復(fù)并探討這種機制。但基于本研究的局限性，在今后的研究中，應(yīng)開展更大樣本量、覆蓋更廣人群的前瞻性隊列研究，以獲取更可靠、更具有推廣性的研究結(jié)論。