長久以來，生物學中都有一個未解之謎，就是相同細胞組成的胚胎團是如何隨著時間的推移蛻變成一個包含有不同組織的生物體的，而且每個組織還都有自己獨特的模式和特征。這一問題的答案將能夠解釋生物學中許多樣式形成的謎團，比如豹子的斑點，斑馬的條紋，以及樹木的枝干等等。半個多世紀以來，人們最為青睞的解釋是數(shù)學家阿蘭·圖靈提出的一種優(yōu)雅的、基于化學信號的模型，這一模型在過往也取得了種種成功。

科學家也會被“美”蒙蔽雙眼？

不過，越來越多的科學家開始懷疑，圖靈的理論可能并不是故事的全貌。洛克菲勒大學的發(fā)育生物學家賽爾說道，“我認為，我們都被它的美蒙蔽了，以至于對它的適用范圍認知有誤?！痹谒磥恚诩毎L和分裂時作用于它們之上的物理收縮力和壓縮力也可能發(fā)揮著至關重要的作用。

相關論文

現(xiàn)在，她終于有證據(jù)了。在5月份發(fā)表在《細胞》上的一篇論文中，賽爾和她的資深共同作者，同為發(fā)育生物學家的羅優(yōu)里格斯及同事們表明，機械力可以誘導雞胚胎皮膚組織發(fā)育出毛囊，從而長出羽毛。正如表面張力會將玻璃表面的水拉成水珠的形狀，胚胎內(nèi)的物理張力也可以形成某種模式，以引導發(fā)育中組織的生長和基因活動。

物理VS. 化學

隨著生物體的生長和發(fā)育，其組織中的細胞不僅相互拉扯和推擠，還會與支持性蛋白質“腳手架”（細胞外基質）錯綜復雜地聯(lián)系在一起，并與這些基質之間發(fā)生推拉。一些研究人員之前就懷疑，這些力再加上細胞的壓力和硬度的變化，可能會引導復雜模式的形成。然而，這些力都發(fā)生在復雜的化學混合物當中，以至于此前沒有任何一項研究能夠將這些物理力的影響從這一鍋“化學亂燉”中辨別并分離出來。

事實上，對生物、細胞中物理學、機械力的研究很早就有了，而其中一位先驅人物甚至不是生命科學家出身，而是一位“跨界”的材料科學家。早在2003年，蘇雷斯就在麻省理工學院利用納米級精密測量技術測量作用在細胞上的微小機械力了。在他看來，人體就是一臺機器，而患?。ɑ蛘哒f發(fā)生故障）的細胞一定會發(fā)生物理屬性上的變化。他的研究通過對細胞施加微小的力，揭示了瘧疾感染和細胞的“僵硬程度”之間的關系，為科學家們帶來了對人體物理發(fā)病機制的更深理解，催生出更好的治療手段的同時，也啟發(fā)了生物物理學的進一步研究。蘇雷斯的研究成果作為“納米生物力學”入選了2006年的“全球十大突破性技術”，他本人目前則擔任新加坡南洋理工大學校長一職。

納米生物力學入選2006年《麻省理工科技評論》“全球十大突破性技術”

“拉個花兒”

在他們共同領導的洛克菲勒大學形態(tài)發(fā)生實驗室中，賽爾和羅優(yōu)里格斯從雞胚胎中剝離出皮膚組織，并將這一組織分解以使細胞分離。然后他們將一滴細胞溶液放入一個培養(yǎng)皿中，讓它在培養(yǎng)中生長。他們觀察到皮膚細胞在培養(yǎng)皿底部自發(fā)組織形成了一個環(huán)，就像胚胎通常會變成細胞球的一個二維版本。在不斷的脈動和收縮中，細胞拉扯著周邊細胞外基質中的膠原蛋白纖維；在48小時內(nèi)，這些纖維逐步旋轉，成束，然后又相互把彼此推離，最終形成一束束的細胞，成為羽囊。

作為沒有參與該研究的專家，約翰霍普金斯大學的生物物理學家頓雷評價道：“這是一個如此干凈、簡潔的實驗，你可以看見一個美麗生物模式的產(chǎn)生，并對它進行定量控制?！?/p>

培養(yǎng)實驗中經(jīng)高倍放大的自組織細胞，從上至下分別為第8小時、第20小時和第30小時

后來，通過調整細胞收縮的速度以及其他變量，研究人員得以進一步證明，胚胎細胞團中的物理張力直接影響到了模式?！拔艺J為最大的驚喜在于，發(fā)現(xiàn)了細胞是以這種非常動態(tài)的方式與細胞外基質相互作用，方才創(chuàng)造了這些模式的”，羅優(yōu)里格斯說道，“我們意識到這是兩者之間的一種‘共舞’?！?/p>

“這表明，收縮力可能足以驅動模式的形成”，頓雷解釋道，“這是一條嶄新的重要信息。”

先有力學，后有基因？

早在1917年，數(shù)學家湯普森就提出了物理力可能會引導發(fā)育。在《論生長與形態(tài)》一書中，湯普森描述了扭轉力是如何支配角和牙齒的形成的，雞蛋和其他空心結構是如何出現(xiàn)的，甚至還探討了水母和液滴之間的相似性。

不過后來，湯普森的想法隨著圖靈的解釋出現(xiàn)而黯然失色，這可能是由于后者更容易和當時對基因的新興理解聯(lián)系起來。在他去世前兩年也就是1952年發(fā)表的論文《形態(tài)發(fā)生的化學基礎》中，圖靈提出，像斑點、條紋，甚至骨骼塑形這樣的模式的形成，是一種被稱為成形素的化學物質呈梯度旋轉的結果。成形素之間會互相作用，并在細胞中進行不均勻的擴散，起到分子藍圖的作用，從而啟動遺傳程式，引發(fā)手指、牙齒乃至其他部位的發(fā)育。

《論生長與形態(tài)》

圖靈的斑圖理論因其簡潔性而受到生物學家的喜愛，并很快成為了發(fā)育生物學的一條核心原則?！皩τ谏飳W的大多數(shù)機制，分子和基因角度的觀點仍然盛行?！绷_優(yōu)里格斯承認。

無處不在的圖靈斑圖

但這個解決方案還缺點什么。賽爾表示，如果化學的成形素驅動了發(fā)育的進程，那么科學家應該能夠證明它們的先后順序，也就是先有了化學物質，然后才產(chǎn)生的模式。

然而，她和羅優(yōu)里格斯在實驗室中證明這一點的嘗試從未成功過。2 0 1 7年，他們?nèi)×诵∑碾u胚胎皮膚，并密切觀察了該組織成束以備后續(xù)發(fā)育出毛囊的過程。同時，他們監(jiān)測追蹤了這一過程中與毛囊形成相關的基因的激活情況。結果他們發(fā)現(xiàn)，基因表達發(fā)生的時間與細胞成束的時間差不多重合，而并沒有更早。

“這顛覆了‘先有基因表達，后有力學’的理論”，賽爾如此解釋，“反倒幾乎有點像是機械力在生成這些形狀。”后來，他們進一步證明，即便是去掉一些基因調控的化學物質也不會擾亂這一過程。“這就為我們打開了一扇新的門”，她說道，“讓我們看到事情可能不像我們想象的那么簡單?！?/p>

賽爾和羅優(yōu)里格斯論文中的分析

“主動軟物質”

賽爾和羅優(yōu)里格斯希望他們的工作和未來的研究將有助于闡明生物發(fā)育過程中物理學的角色，以及它與化學物質和基因之間的相互作用。

羅優(yōu)里格斯

賽爾

芝加哥大學的分子生物學家慕羅評價道：“我們正逐漸意識到，細胞運動中所有的分子基因表達、信號傳遞和機械力的產(chǎn)生之間都是密不可分的”，他沒有參與這項研究。

慕羅認為，盡管越來越多的人認識到了細胞外基質在發(fā)育中扮演著更加核心的角色，其作用仍然要比科學家們目前意識到的還要重要。例如，最近的一項研究就表明了細胞外基質中的力與果蠅卵發(fā)育之間的聯(lián)系。

羅優(yōu)里格斯也同意這個觀點，“這就像是細胞和細胞外基質一起組成了一種材料本身”。他將這種可收縮細胞和細胞外基質的耦合描述為“主動軟物質”，認為它提出了一種新思路，也即通過細胞外力實現(xiàn)對胚胎發(fā)育的調節(jié)。在將來的研究中，他和賽爾希望能闡明發(fā)育中物理力作用的更多細節(jié)，并將其與分子理論的角度融合起來。

“我們曾經(jīng)以為，只要一直研究基因組，不斷加深并細化對它的理解，所有的問題都會迎刃而解?！辟悹栒f道，不過，“看來真正重要問題的答案可能并不在基因組層面上”。曾經(jīng)看來，生物的發(fā)育是由細胞內(nèi)基因及其產(chǎn)物之間的相互作用決定的，但逐漸清晰的真相是，“這一決策過程可能發(fā)生在細胞外，通過細胞之間的物理相互作用進行”。