于佳 趙炳澤 馬慧元 王楠

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏銀川 750004；3.甘肅省人民醫(yī)院干部病房心內(nèi)科，甘肅蘭州 730000

心力衰竭是多種原因引起心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，致心排血量下降，不能滿足機(jī)體需要而出現(xiàn)一系列的臨床癥狀，是各類心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因。研究證實(shí)，神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的過程中發(fā)揮重要作用，其中腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）被認(rèn)為是導(dǎo)致心力衰竭的核心。近年來有關(guān)研究證實(shí)，利鈉肽系統(tǒng)（natriuretic peptide system，NPS）亦是心力衰竭的重要靶點(diǎn)之一，針對利鈉肽靶點(diǎn)及RAAS系統(tǒng)研發(fā)出一類新型藥物——沙庫巴曲纈沙坦，該藥物既可以抑制RAAS 系統(tǒng)，也可以抑制腦啡肽酶，從而降低利鈉肽的降解，使利鈉肽充分地發(fā)揮保護(hù)心血管的作用，從而顯著降低其死亡率和心力衰竭住院率?！?021 年ESC 急慢性心力衰竭診斷和治療指南》已推薦新四聯(lián)療法，同時(shí)建議使用沙庫巴曲纈沙坦（sacubitril–valsartan，ARNI）替代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin–converting enzyme inhibitors，ACEI）治療心臟射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者，以期待降低其住院及死亡風(fēng)險(xiǎn)。ARNI 治療心力衰竭效果顯著，但是其作用的腦啡肽酶及血管緊張素Ⅰ受體（angiotensin–Ⅰreceptor，AT1R）的基因多態(tài)性對心力衰竭的影響尚不明確。

1 心力衰竭的神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)

1.1 交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）腎上腺素能失調(diào)

在慢性心力衰竭的發(fā)展過程中交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)起著關(guān)鍵作用，心力衰竭時(shí)心臟射血水平下降，導(dǎo)致全身血流灌注不足，從而引起交感神經(jīng)興奮，刺激α–腎上腺素釋放增多，引起血管收縮和水鈉潴留，同時(shí)腎小球旁器可釋放腎素，進(jìn)一步激活RAAS 系統(tǒng)，導(dǎo)致心臟重構(gòu)。此外，心力衰竭患者β–腎上腺素受體過度產(chǎn)生，可進(jìn)一步限制心輸出量而加重心衰，為β–腎上腺素受體拮抗藥治療心衰提供了依據(jù)。交感神經(jīng)興奮時(shí)，兒茶酚胺分泌增多，兒茶酚胺溢出具有心臟毒性，其過表達(dá)可促進(jìn)心肌細(xì)胞的衰老。當(dāng)心血管系統(tǒng)的交感神經(jīng)興奮作用長期持續(xù)時(shí)，則引起心肌細(xì)胞凋亡、適應(yīng)不良的心室和血管重塑、心律失常，導(dǎo)致心衰進(jìn)展出現(xiàn)惡性循環(huán)。因交感神經(jīng)激活與HF 密切相關(guān)，因此多項(xiàng)研究表明經(jīng)皮腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)（percutaneous renal sympathetic denervation，RDN）對心衰的治療具有一定的臨床效果。

1.2 RAAS 的收縮血管作用及水鈉滯留增多

心力衰竭時(shí)交感神經(jīng)興奮，可進(jìn)一步激活RAAS系統(tǒng)，腎素發(fā)揮起始作用，將血管緊張素原轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅰ，并在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin–converting enzyme，ACE）的作用下產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ與AT–1 結(jié)合，引起血管收縮，為ACEI 的治療心力衰竭提供依據(jù)。RAAS 與交感神經(jīng)系統(tǒng)起協(xié)同作用，進(jìn)一步分泌醛固酮，導(dǎo)致水鈉重吸收增多及血管收縮增強(qiáng)，心臟的前后負(fù)荷增加，最終引起左心室病理性重構(gòu)。同時(shí)醛固酮通過脂肪細(xì)胞分化及其向促炎狀態(tài)的轉(zhuǎn)變造成心外膜脂肪組織擴(kuò)張及心肌纖維化。隨著心力衰竭病情的加重，過度激活RAAS 系統(tǒng)，使上述作用及炎性反應(yīng)增加，心肌細(xì)胞肥大或增生明顯，導(dǎo)致心室重構(gòu)，加速心力衰竭的進(jìn)展。由此可見，RAAS 系統(tǒng)激活引起的血管緊張素Ⅱ和醛固酮增多是導(dǎo)致心血管重塑和功能障礙的重要原因。

1.3 NPS 抑制RAAS 及交感神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮擴(kuò)張血管及利尿作用，延緩心力衰竭病情的進(jìn)展

交感神經(jīng)及RAAS 系統(tǒng)過度激活引起心力衰竭的惡性循環(huán)，心衰時(shí)體內(nèi)的利鈉肽產(chǎn)生增多，發(fā)揮擴(kuò)張血管及利尿作用，從而延緩心力衰竭。NPS 共有三種類型：心房利鈉肽（atrial natriuretic peptides，ANP）、B 型腦鈉肽（brain natriuretic peptides，BNP）和C 型利鈉肽（c–type natriuretic peptides，CNP），它們都是由前激素原加工成的含有C 末端二硫環(huán)結(jié)構(gòu)的成熟形式。三者均有心臟保護(hù)作用：ANP 可抑制基底外側(cè)Na–K–ATP 酶活性及醛固酮的分泌，促進(jìn)排鈉和利尿。同時(shí)對抗交感神經(jīng)及RAAS 系統(tǒng)作用，抑制血管緊張素Ⅱ、醛固酮和內(nèi)皮素–1 及炎性反應(yīng)，從而舒張血管、減弱心肌纖維化。BNP 除上述作用外還可以調(diào)節(jié)對心臟損傷的免疫和炎性反應(yīng)。CNP 通過調(diào)節(jié)多種血管擴(kuò)張因子，包括前列環(huán)素和一氧化氮抑制心臟肥大和纖維化，同時(shí)誘導(dǎo)受磷蛋白磷酸化，導(dǎo)致更多的Ca吸收到肌漿網(wǎng)中，引起心臟收縮。RAAS 系統(tǒng)中血管緊張素Ⅱ可刺激利鈉肽產(chǎn)生，但也會誘導(dǎo)利鈉肽受體下調(diào)。因此，雖然心力衰竭患者的ANP 和BNP 產(chǎn)生增加，但無活性分子的比例也增加。NPS 反映心臟壓力和功能，在心力衰竭患者血液中明顯增加，是各種形式HF 診斷及評估嚴(yán)重程度的重要血液生物標(biāo)志物，在心衰預(yù)后相關(guān)隨訪中變得越來越重要。利鈉肽對心臟及血管起到保護(hù)作用，并抑制不良的心臟重構(gòu)，而腦啡肽酶可降解利鈉肽，減弱其作用，為腦啡肽酶抑制劑治療心衰提供了一定的依據(jù)。

1.4 激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)（kallikrein–kinin system，KKS）拮抗RASS 系統(tǒng)，舒張血管，延緩心力衰竭的進(jìn)展

心力衰竭發(fā)生時(shí)RASS 系統(tǒng)過度激活，可降解緩激肽，因此機(jī)體為了對抗分泌緩激肽增強(qiáng)，最終導(dǎo)致緩激肽升高。KKS 也被證實(shí)在一定程度上能舒張血管，激肽系統(tǒng)以舒張血管為生物學(xué)效應(yīng)，在腎臟、心臟中濃度較高，從而發(fā)揮局部治療作用。KKS 發(fā)揮作用的主要是兩類血管活性肽——緩激肽和激肽，緩激肽受體1 誘導(dǎo)NO 發(fā)揮舒張血管作用，緩激肽受體2 誘導(dǎo)NO、釋放前列環(huán)素，調(diào)節(jié)血管張力，對心血管系統(tǒng)發(fā)揮多種生理作用。激肽系統(tǒng)可拮抗RASS 系統(tǒng)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑既能抑制血管緊張素Ⅱ的生成或作用，同時(shí)預(yù)防緩激肽酶降解，且ACE 對緩激肽的親和力比對血管緊張素Ⅰ的親和力更強(qiáng)，因此ACEI 通過抑制緩激肽降解發(fā)揮的降壓作用比對抑制血管緊張素Ⅰ的降壓效果更顯著，特別是對心血管的生成和心肌再生，且比抑制血管緊張素Ⅱ的形成可起到更加明顯的降壓作用。

總之，心力衰竭的發(fā)生機(jī)制受多系統(tǒng)的調(diào)控，目前已知與腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活密切相關(guān)，引起血管收縮和體液潴留，導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生。當(dāng)心臟處于容量及壓力超負(fù)荷時(shí)，體內(nèi)的利鈉肽及緩激肽可發(fā)揮血管舒張和利尿作用，延緩心力衰竭的進(jìn)展。

2 ARNI 作用受體的基因多態(tài)性

2.1 腦啡肽酶基因多態(tài)性

NEP 可降解利鈉肽、緩激肽、β–淀粉樣蛋白（β–amyloid protein，Aβ）等多種物質(zhì)，已經(jīng)成為一種對心力衰竭和認(rèn)知類疾病有利的藥物靶點(diǎn)。目前關(guān)于NEP 基因多態(tài)性與心力衰竭發(fā)生及預(yù)后的相關(guān)研究相對較少。肥胖是心力衰竭的危險(xiǎn)因素之一，同時(shí)心力衰竭患者中NEP 水平升高，故針對肥胖患者NEP 多態(tài)性進(jìn)行了相關(guān)研究，結(jié)果顯示NEP 基因中rs9827586 和rs701109 位點(diǎn)存在基因多態(tài)性，且兩者次要等位基因攜帶者（A/A）具有較高的基線血漿NEP 水平，同時(shí)rs9827586 次要等位基因攜帶者在肥胖患者體重減輕時(shí)NEP 降低幅度更大。一項(xiàng)關(guān)于NEP 基因多態(tài)性的研究中納入95 例確診心力衰竭受試者，均接受重組人BNP（奈西立肽）治療至少2h，測定多位點(diǎn)基因片段對治療的影響，通過多效性測試提示rs989692及rs6798179基因片段與藥代動力學(xué)參數(shù)相關(guān)，其中rs6798179 表現(xiàn)出最強(qiáng)和最一致的關(guān)系，rs6798179 基因?qū)е屡cBNP 清除率增加50%，且輸注重組人利鈉肽后BNP 減少近40%，其遺傳變異基因與BNP 藥代動力學(xué)40%～50%的變化有關(guān)。因環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphat，cGMP）在心臟內(nèi)充當(dāng)關(guān)鍵第二信使，cGMP/PKG 可減輕反復(fù)心臟交感神經(jīng)激活的有害影響，減緩血管緊張素Ⅱ引起的心肌肥大和纖維化。另一項(xiàng)研究納入135 例HF患者，觀察NEP 中的119 個(gè)基因多態(tài)性與cGMP 和血壓變化的關(guān)聯(lián)，該研究結(jié)果提示rs9829347和rs9864287位點(diǎn)多態(tài)性與cGMP 變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，且rs9829347 的G 等位基因的cGMP 變化差異為1.38 倍。同時(shí)該基因型也與收縮壓和舒張壓的變化相關(guān)，但與cGMP 變化的預(yù)期方向無關(guān)。

目前多項(xiàng)研究表明，腦啡肽酶多態(tài)性與認(rèn)知類等疾病有相關(guān)性，雖然國內(nèi)外研究結(jié)果存在差異，但目前研究較多且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的位點(diǎn)為rs6776185A/G、rs3736187A/G。屈文英等就NEP rs6776185 位點(diǎn)基因多態(tài)性與阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease，AD）和血管性癡呆（vascular dementia，VD）的相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果證實(shí)該位點(diǎn)A 等位基因及AA 基因型分布頻率均明顯增多，推測攜帶A 等位基因可能是阿爾茲海默病和血管性癡呆等認(rèn)知類疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，該結(jié)論與山媛等的研究結(jié)果一致。有研究者選取99 例散發(fā)性AD 藏族患者和113 名健康者，分析多個(gè)NEP 基因位點(diǎn)的基因型頻率和等位基因頻率，證明在AD 男性患者中NEP rs3736187 位點(diǎn)攜帶C 等位基因，相對于攜帶T 等位基因的風(fēng)險(xiǎn)較低。Guo等行Meta 分析，結(jié)果表明rs3736187 位點(diǎn)基因多態(tài)性可能與AD 風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。

2.2 AT-1R 基因多態(tài)性

血管緊張素Ⅱ受體可分為AT1R 型和AT2R 型，纈沙坦為一種特異性AT1R 拮抗劑，可中斷血管緊張素Ⅱ與AT1R 受體結(jié)合，進(jìn)而抑制醛固酮釋放和血管收縮。AT1R 基因的編碼區(qū)及非編碼區(qū)有5 個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，且研究證實(shí)AT1R 基因多態(tài)性與多種心血管疾病的發(fā)生相關(guān)，尤其A1166C 位點(diǎn)多態(tài)性由AT1R 基因3'–UTR 中1166 位的A/C 核苷酸顛換組成，是AT1R 與高血壓和其他心血管疾病間關(guān)系的常見研究。但更多的研究是針對高血壓，對心力衰竭預(yù)后影響并不統(tǒng)一。陳偉達(dá)等納入94 例原發(fā)性高血壓病患者，分析A1166C 位點(diǎn)多態(tài)性與高血壓患者左室舒張功能不全的相關(guān)性，結(jié)果表明該位點(diǎn)攜帶CC基因型患者的血壓更高、左室舒張功能更差，BNP、血管緊張素Ⅱ水平更高。高BNP 及血管緊張素Ⅱ?qū)е卵苁湛s及心肌纖維化加重，最終誘導(dǎo)心力衰竭的發(fā)生。鄭茵等選取432 例收縮功能障礙性心力衰竭患者，探討ACE 的I/D 基因與AT1R 的A1166C基因多態(tài)性及其相互作用對心力衰竭預(yù)后的影響，結(jié)果提示兩者對心力衰竭預(yù)后影響，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者未見有協(xié)同作用。但其與Andersson等研究報(bào)道并不一致。I/D ACE 與A1166C AT1R 基因多態(tài)性與冠狀動脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）也進(jìn)行了相關(guān)研究，評估患者超聲心動圖左心室直徑、質(zhì)量和功能等指標(biāo)，認(rèn)為兩者基因多態(tài)性與冠狀動脈疾病患者的左心室大小和功能參數(shù)沒有顯著相關(guān)性，但左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低以及左心室舒張末期直徑（left ventricular terminal diastolic diameter，LVEDD）和左心室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）增加的趨勢僅在一個(gè)基因座（DD 或CC）中純合的患者。一項(xiàng)Meta 分析評估A1166C基因多態(tài)性與心肌梗死易感性的關(guān)系，表明C 等位基因是總體人群心肌梗死易感性的危險(xiǎn)因素，而AA基因型是總體人群心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)因素。

綜上所述，已知NEP 及AT1R 均存在基因多態(tài)性，但其對ARNI 治療心力衰竭的影響暫不明確。其中NEP 多態(tài)性對認(rèn)知類疾病的影響是肯定的，這可以潛在地解釋ARNI 作用的變異性及其不良反應(yīng)。同時(shí)AT1R 多態(tài)性對各種心血管疾病的發(fā)生也很明確，但由于其位于非編碼區(qū)，對相關(guān)疾病的預(yù)后是否存在影響尚有爭論。因此，明確ARNI 的藥物基因組因素對心力衰竭的影響及ARNI 對認(rèn)知功能的不良反應(yīng)是必要的，可為臨床治療提供新依據(jù)。

3 ARNI 治療心力衰竭

針對心力衰竭的發(fā)生機(jī)制為作用靶點(diǎn)，最早提出腦啡肽酶抑制劑聯(lián)合ACEI——奧馬曲拉，但因奧馬曲拉血管性水腫風(fēng)險(xiǎn)高而無法應(yīng)用于臨床。ARNI是首個(gè)批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的血管緊張素受體–腦啡肽酶的抑制劑。

3.1 ARNI 治療心力衰竭的機(jī)制

心力衰竭發(fā)生時(shí)，RAAS 系統(tǒng)激活收縮血管的同時(shí)NPS 及KKS 系統(tǒng)也處于激活狀態(tài)，后兩者主要作用為舒張血管。腦啡肽酶是一種在體內(nèi)分布廣泛的中性肽內(nèi)切酶，可迅速降解利鈉肽、緩激肽等舒血管肽類，也可降解血管緊張素Ⅱ等縮血管物質(zhì)。腦啡肽酶抑制劑的作用機(jī)制為減弱腦啡肽酶降解作用，從而增加利鈉肽、緩激肽水平，更好地發(fā)揮利鈉利尿、擴(kuò)張血管的作用，進(jìn)而降低心臟的前后負(fù)荷，延緩心肌纖維化。腦啡肽酶抑制劑亦可減少對縮血管物質(zhì)的降解，因此需聯(lián)合應(yīng)用RAAS 拮抗劑，減弱縮血管作用。ACE2 可將血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化為血管緊張素1～7，后者可抑制心肌肥大和重塑，延緩心衰。AT1R 可通過信號通路誘導(dǎo)ACE2 表達(dá)的下調(diào)，減緩心室重塑，同時(shí)增加的血管緊張素Ⅱ可與AT2R 結(jié)合，AT2R 的激活對交感神經(jīng)張力表現(xiàn)出與AT1R 相反的影響。

綜上，纈沙坦可抑制血管緊張素Ⅱ縮血管作用，抑制交感神經(jīng)興奮，減弱動脈血管收縮，減輕心臟負(fù)荷，同時(shí)AT2R 發(fā)揮舒張血管作用增強(qiáng)，從而改善心功能。

3.2 ARNI 對不同心力衰竭患者的臨床獲益

ARNI 對慢性射血分?jǐn)?shù)下降心力衰竭（ejection fraction decreases heart failure，HFrEF）患者的治療效果是顯著的。其中PARADIGM–HF 為雙盲隨機(jī)試驗(yàn)，選取慢性HFrEF 患者為研究對象，中位隨訪27個(gè)月，ARNI 與依那普利組相比，因心血管原因死亡或因心力衰竭惡化首次住院的主要結(jié)局相對風(fēng)險(xiǎn)降低20%，且所有結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)隨著LVEF 的降低而增加，LVEF 每降低5%，心血管死亡或HF 住院的風(fēng)險(xiǎn)就會增加9%。此試驗(yàn)并未因腦啡肽酶抑制劑增加癡呆和認(rèn)知相關(guān)不良事件。同時(shí)對于急性失代償性HFrEF 患者也進(jìn)行了相關(guān)研究，實(shí)驗(yàn)表明開始治療1 周時(shí)ARNI與依那普利治療相比，其NT–proBNP 濃度降低幅度更大，而NT–proBNP 對心力衰竭的診斷及預(yù)后有著重要意義，同時(shí)兩組不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。但對于射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（ejection fraction preserves heart failure，HFpEF）患者的療效目前存在爭議。PARAGON–HF 試驗(yàn)選取了4822 例NYHAⅡ～Ⅳ級且LEVF 分?jǐn)?shù)≥45%的HFpEF 患者，隨機(jī)接受ARNI 或纈沙坦治療，中位隨訪時(shí)間35 個(gè)月，其結(jié)果表明在HFpEF 患者中，ARNI 組并未顯著降低心力衰竭總住院率和心血管原因死亡率。行亞組分析時(shí)表明ARNI 可能對射血分?jǐn)?shù)較低的患者（LVEF≤57%）和女性患者相對獲益。總體而言，沙庫巴曲纈沙坦可有效治療心力衰竭，且對射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者更具優(yōu)勢。

4 總結(jié)與展望

心力衰竭的病因存在多因素復(fù)雜性，其中基因多態(tài)性在心力衰竭的發(fā)生及預(yù)后中發(fā)揮了重要作用。目前沙庫巴曲纈沙坦用于心力衰竭的臨床治療效果顯著，已知NEP 存在百個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)，但目前證實(shí)與心力衰竭存在相關(guān)性的位點(diǎn)尚少，因此腦啡肽酶及AT1R 的基因多態(tài)性對心力衰竭的發(fā)生及預(yù)后影響需進(jìn)一步研究。同時(shí)由于腦啡肽酶對β–淀粉樣蛋白有降解作用，因此在臨床應(yīng)用中需要警惕長期服用沙庫巴曲纈沙坦對認(rèn)知功能的影響。相信隨著藥物基因組學(xué)的研究，沙庫巴曲纈沙坦能更好地應(yīng)用于心力衰竭患者的臨床治療。