劉丹，張勝潮

結(jié)直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐年上升，是第二位致死癌癥[1]。其中，70%是局部晚期直腸癌（cT3-4Nx或者cTxN+）[2]。新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy,nCRT）后繼以全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision, TME）已成為局部晚期直腸癌患者的標準治療方法[3]，術(shù)前放化療可使瘤體退縮，降低腫瘤分期；減少局部腫瘤復發(fā)風險，改善患者生存質(zhì)量[4]。但不同患者nCRT 后腫瘤反應(yīng)不同，一部分表現(xiàn)出對nCRT的耐藥性，另約10%～30%的患者可能出現(xiàn)病理學完全緩解（pathological complete response, pCR）[5]。如果對pCR患者實施TME術(shù)式可能會導致嚴重并發(fā)癥，甚至增加發(fā)生吻合口瘺的風險[6]。因此，提前預測nCRT 療效，有助于為患者選擇更合適的治療方案。常規(guī)MRI 能多平面、多序列、多方位成像，可觀察直腸癌病灶本身的特點及其對周圍結(jié)構(gòu)的侵犯情況[7]。功能MRI（functional MRI, fMRI）通過參數(shù)體現(xiàn)組織水分子擴散或血流灌注情況，間接反映組織成分的變化，有助于區(qū)分殘余腫瘤和纖維化，從而提高MRI 識別腫瘤反應(yīng)的能力[8]?；谌斯ぶ悄艿男录夹g(shù)，如影像組學和深度學習，顯示了基于MRI 衍生參數(shù)的巨大潛力，能夠提取肉眼無法識別的組織微觀異質(zhì)性[9]。以下對目前MRI 評估nCRT 后腫瘤反應(yīng)的研究現(xiàn)狀進行闡述。

1 常規(guī)MRI

常規(guī)MRI是目前直腸癌診療首選的檢查手段之一，可準確顯示腫瘤位置、浸潤深度以及壁外血管、環(huán)周切緣、淋巴結(jié)受累情況。直腸癌作為一種實體瘤，可通過腫瘤體積的減小作為治療反應(yīng)的標志，如實體瘤反應(yīng)評估標準。Lutsyk 等[10]借助正電子發(fā)射計算機體層成像（positron emission computed tomography, PET）-MRI逐層勾畫腫瘤體積預測pCR效果較好。Liu 等[11]也證明了原發(fā)腫瘤最大體積（primary gross tumor volume, pGTV）不僅是重要的預后指標，而且較小的pGTV 是腫瘤反應(yīng)良好的獨立預測因素。但當腫瘤表現(xiàn)為邊緣不規(guī)則或呈浸潤性生長時，難以準確勾畫腫瘤輪廓，會導致誤差出現(xiàn)，因此該指標具有一定的局限性。除了分析腫瘤大小，根據(jù)MRI的腫瘤消退程度（MRI assessment of tumor regression grading,mrTRG）亦可以判斷nCRT 的療效，其原理是評估T2WI 上腫瘤大小和信號強度變化，當腫瘤體積明顯縮小、信號強度降低呈低信號，即病灶表現(xiàn)為纖維化且無腫瘤信號殘余時，認定直腸癌患者達到pCR 狀態(tài)[12]。mrTRG 1～2 級意味著nCRT 后腫瘤反應(yīng)好，基本無腫瘤細胞殘留，mrTRG 3～5級代表著療效差，腫瘤基本無消退。Jang等[13]研究表明，mrTRG 1級對診斷pCR有較高的特異度，但敏感度較低。Achilli等[14]研究也顯示，預測腫瘤完全反應(yīng)mrTRG 與病理退縮分級（pathological tumor regression grade, pTRG）一致性較差，準確度僅為41%。原因可能是僅依靠T2WI難以區(qū)分殘余腫瘤與腫瘤治療后的變化（腫瘤壞死、纖維化或黏蛋白產(chǎn)生）[15]；大量反應(yīng)性增生纖維可能會包繞小的腫瘤細胞，使殘余活腫瘤的識別變得更加困難。

如上所述，常規(guī)MRI 能較直觀顯示病灶大體形態(tài)及信號的改變，一定程度上反映nCRT 后腫瘤的變化，但對于治療后一些具體細節(jié)的展示仍舊欠佳，尤其是在殘余腫瘤的鑒別方面有一定難度。因此能在細胞水平上更好地反映腫瘤生理和生物學特征的fMRI被用于直腸癌治療后療效的評估。

2 fMRI

2.1 擴散加權(quán)成像

擴散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）基于水分子的擴散特性，可以提供細胞密度、細胞膜完整性等病理生理改變信息[16]。有研究[17-19]表明，常規(guī)MRI 結(jié)合DWI，能提高MRI 對腫瘤反應(yīng)的評估能力。nCRT 后腫瘤細胞會出現(xiàn)壞死、纖維化，其擴散受限程度下降，表現(xiàn)為類似于固有肌層的低信號，區(qū)別于存活腫瘤細胞的稍高信號，因此DWI 有助于識別殘余腫瘤和部分治療反應(yīng)。Yuan等[20]發(fā)現(xiàn)，借助DWI勾畫腫瘤體積，能清楚描繪nCRT前后腫瘤的邊界，較好識別良好反應(yīng)和不良反應(yīng)。Bates等[21]認為DWI較高的b值可能會增加nCRT后殘留腫瘤檢測的敏感性。nCRT后病灶和正常腸壁之間的對比度會下降，增加了識別腫瘤反應(yīng)的難度。小視野（reduced-field of views, rFOV）DWI由于技術(shù)上的更新，可有效減少偽影，獲得更高清晰度和分辨率的圖像，能更清晰地描繪小病灶，從而更清楚地揭示nCRT后直腸癌的細節(jié)。Jang等[22]研究表明在識別pCR方面，rFOV DWI較常規(guī)DWI能提供更高的診斷準確性。表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）是DWI的定量參數(shù)，ADC 值與腫瘤細胞數(shù)量成反比，與細胞外空間成正比，nCRT后腫瘤細胞壞死和細胞外間隙增加，將導致ADC值增加。Zhao等[23]的研究顯示治療前ADC 值和ADC 值變化百分比是接受nCRT 后腫瘤反應(yīng)的潛在預測因子。最新一項Meta 分析[24]亦證實，ADC 值變化百分比能可靠地評估直腸癌患者nCRT 后的pCR。上述研究[23-24]均認為治療前ADC 值較低，nCRT 后ADC值將升高。而Xu等[25]的研究表明pCR組和非pCR組治療前、后的ADC 值無差異?？赡苁怯捎贒WI 沒有考慮血流灌注情況對擴散的影響，難以區(qū)分真實的水分子擴散，因而導致了研究結(jié)果的差異。

2.2 體素內(nèi)不相干運動成像

體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion,IVIM）成像是DWI 的衍生序列，可區(qū)分水分子的純擴散運動和灌注相關(guān)運動，較DWI 能更準確地反映組織微觀環(huán)境，體現(xiàn)出毛細血管網(wǎng)絡(luò)中的微循環(huán)灌注情況[26]。IVIM的定量參數(shù)包括真擴散系數(shù)（D）、假擴散系數(shù)（D*）和灌注分數(shù)（f）。D代表真實的組織細胞結(jié)構(gòu)和擴散；D*和f 代表微血管灌注，反映了微循環(huán)灌注引起的假擴散比例。nCRT后癌灶內(nèi)擴散相關(guān)微環(huán)境與殘余腫瘤狀態(tài)明顯相關(guān)，pCR 組較非pCR 組治療后D 值和D 值變化百分比明顯增高。Hu 等[27]研究表明預測直腸癌pCR 效能較高的參數(shù)是D 值，其預測效能優(yōu)于ADC 值，這與Li 等[28]的研究結(jié)果一致。而D*值和f 值的評估價值在不同的研究中有所差異。血管含量越高，灌注相關(guān)參數(shù)值越大。Meyer等[29]發(fā)現(xiàn)f 值與血管密度密切相關(guān)。Yang 等[30]研究顯示pCR 組nCRT 后的D*值和f 值顯著高于非pCR 組，而Zhu 等[31]、Liang 等[32]發(fā)現(xiàn)二者在預測或識別pCR 反應(yīng)方面價值不大，原因可能是隨著腫瘤惡性程度增高，腫瘤異質(zhì)性及腫瘤內(nèi)微血管復雜性增加?？傊琁VIM 參數(shù)的重復性和再現(xiàn)性欠佳，尤其是D*和f 值，其預測效能仍需大量研究進一步證實。

2.3 擴散峰度成像

擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）基于非高斯模型建立，能敏感檢測到腫瘤組織微觀結(jié)構(gòu)變化。水分子在人體內(nèi)的運動遵循非高斯模型，其擴散受周圍環(huán)境的限制程度越大，擴散的非高斯性越顯著[33]。DKI的定量參數(shù)有很多，與直腸癌相關(guān)研究較多的參數(shù)包括平均峰度系數(shù)（mean kurtosis, MK）和平均擴散率（mean diffusion, MD）。MK值的大小取決于組織微觀結(jié)構(gòu)的復雜程度，而MD值代表水分子的擴散速率，是非高斯分布偏移校正后的表觀擴散系數(shù)[34]。nCRT 后腫瘤組織微觀結(jié)構(gòu)將變得復雜和具有異質(zhì)性，因此DKI 參數(shù)可能具有預測腫瘤反應(yīng)的潛能。Hu等[35]發(fā)現(xiàn)nCRT 后MK 診斷價值更高，在評估pCR 和非pCR 方面表現(xiàn)出比常規(guī)擴散更高的敏感性和特異性。Bates等[36]認為MD 值與TRG 顯著相關(guān)，nCRT 后較高的MD 值可能預示著更好的放化療反應(yīng)。Li等[37]研究表明，MD 變化百分比可用于評估患者對放化療的腫瘤耐藥性，且具有很高的AUC 值（0.939），認為其可用于評估預后和指導治療。DKI 作為一種非高斯模式獲取生物組織復雜結(jié)構(gòu)特征的多參數(shù)成像，較DWI 更能反映真實組織的特征。但目前只有少數(shù)研究集中于DKI 在識別完全腫瘤反應(yīng)中的價值，且研究規(guī)模相對較小。因此，DKI 在確定腫瘤完全反應(yīng)中的價值仍需進一步證實。

2.4 動態(tài)對比增強MRI

動態(tài)對比增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI）是一種定量技術(shù)，利用靜脈注射對比劑測量組織的血管灌注參數(shù)，并評估組織灌注和氧合，間接反映腫瘤血管分布[38]。血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，nCRT 后腫瘤血管的變化和纖維化可能代表了兩種結(jié)果：良好腫瘤反應(yīng)或是術(shù)前存活腫瘤細胞的持續(xù)存在。DCE-MRI的常用參數(shù)包括：容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transfer constant, Ktrans），是對比劑從血管進入組織間隙的速度，一定程度上體現(xiàn)腫瘤局部血流狀態(tài)及表面滲透性；速率常數(shù)（rate constant, Kep），是對比劑往返速度；血管外細胞外間隙容積分數(shù)（extravascular extracellular clearance volume fraction, Ve），是組織內(nèi)細胞外血管外間隙容積比[39]。Petrillo等[40]通過分析得出DCE-MRI 診斷pCR 的敏感度為81%，特異度為85%。Ciolina等[41]通過定量分析Ktrans、Ve、Kep對pCR的診斷價值，認為Ktrans是腫瘤nCRT 后完全反應(yīng)的可靠指標，反應(yīng)良好組的患者具有更高的Ktrans值，代表著腫瘤細胞的血管網(wǎng)滲透性更強，利于氧氣輸送，繼而使得腫瘤細胞對化療藥物敏感性增加。然而DCE衍生參數(shù)的結(jié)果在不同的研究中仍然存在爭議。Gollub等[42]研究表明常規(guī)MRI與DCE聯(lián)合評估腫瘤反應(yīng)，并沒有提高識別pCR 的敏感性。Yeo 等[43]發(fā)現(xiàn)DCE 的衍生參數(shù)無法區(qū)分pCR 組和非pCR 組。盡管DCE 的衍生參數(shù)具有評估直腸癌治療后腫瘤反應(yīng)的潛力，但其準確性仍需要驗證。

綜上，fMRI 可以通過定量參數(shù)提供更多有關(guān)殘余腫瘤或者腫瘤壞死纖維化信息，為nCRT 后腫瘤反應(yīng)的評估提供更準確的依據(jù)。然而現(xiàn)在諸多研究尚處于初級階段，均未形成統(tǒng)一的標準，如DWI、IVIM 和DKI 中合適b 值的選擇，圖像偽影、信噪比的控制，圖像采集協(xié)議標準化的不足，各觀察者間的偏差，均會導致結(jié)果的差異及相對較差的重復性。因而需要借助人工智能手段從圖像中提取更多隱藏的信息，更加客觀地反映nCRT對直腸癌的作用。

3 基于MRI的人工智能預測模型

人工智能是一門新的技術(shù)科學。以機器學習為代表的人工智能方法在醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛。近年來運用影像組學評估nCRT 后腫瘤反應(yīng)的臨床研究逐漸增多，影像組學可以從形態(tài)和功能圖像中提取定量信息，挖掘更多反映腫瘤組織病理學和生理特征的信息和特征[44]，從而達到個體化診療的目的。傳統(tǒng)的放射組學分析通常是在一個或多個圖像模型上從感興趣區(qū)域中提取和分析定量成像特征，最終目標是獲得預測或預后模型。另一種類型的放射特征是通過轉(zhuǎn)移學習從預先訓練的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中提取的基于深度學習的特征。Fu等[45]研究顯示，深度學習模型在預測直腸癌對nCRT 的反應(yīng)方面的性能優(yōu)于手動勾畫構(gòu)建的模型。Yi等[46]利用深度學習模型提取T2WI 的影像特征以評估nCRT 后pCR 的AUC 是0.91，證明了基于影像組學的人工智能模型在評估腫瘤反應(yīng)有很廣闊的應(yīng)用前景。精準醫(yī)療時代，單一的特征或模型已不能滿足個體化治療的要求，只有整合所有可能有用的信息進行分析，才能提高預測和診斷的準確性。Li等[47]創(chuàng)建了CT 和MRI 的多模態(tài)聯(lián)合預測模型，驗證集的AUC 達到了0.93，增加了治療效果預測的準確性。Wan等[48]整合了MRI放射組學和病理學建立的模型亦達到了很好的預測效果。Wang等[49]、Bordron等[50]利用從多參數(shù)MRI 中提取的放射組學特征，再通過深度學習模型能夠準確地區(qū)分不良反應(yīng)者和良好反應(yīng)者。集成多種算法的深度學習模型在預測直腸癌患者nCRT 反應(yīng)性方面也表現(xiàn)出更好的性能。在不久的將來，基于MRI 的人工智能預測模型將為直腸癌患者的治療提供更加系統(tǒng)化、精準化的醫(yī)療服務(wù)。

4 小結(jié)與展望

直腸癌pCR 的評估非常重要，當考慮直腸癌患者nCRT 后達到腫瘤完全反應(yīng)時，應(yīng)采用嚴格的標準，參數(shù)的特異性尤其關(guān)鍵。腫瘤完全反應(yīng)的誤診可能導致腫瘤復發(fā)和預后不良。常規(guī)MRI 能直觀反映nCRT 后的腫瘤變化；fMRI 能進一步提供nCRT 后組織的微觀變化，定量識別殘余腫瘤與纖維化；基于MRI 的人工智能模型可以通過反映大量微觀組織的異質(zhì)性來達到對療效準確預測的目的。然而各種序列在實際運用中亦面臨諸多問題，最棘手的問題是掃描參數(shù)的標準化設(shè)置和定量指標的參考價值；主要的挑戰(zhàn)仍然是MRI 在診斷腫瘤nCRT完全反應(yīng)方面的準確性。隨著MRI 技術(shù)的進步、人工智能的不斷發(fā)展和應(yīng)用，二者不斷地融合，將幫助MRI 成為評估直腸癌腫瘤反應(yīng)可靠的決策工具，為臨床診療提供更具價值的參考信息。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。