吳遵平，吳利利

0 引言

我國是目前全世界糖尿病患病人數(shù)最多的國家[1]，糖尿病已成為現(xiàn)階段國家重點干預(yù)的4種慢性病之一。近年來，胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide 1 receptor agonist，GLP-1)受體激動劑在國內(nèi)外各指南降糖藥物治療中的地位逐漸提升[2]。繼艾塞那肽、利拉魯肽之后，2014年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)度拉糖肽(Dulaglutide)用于治療成人2型糖尿病。2019年國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)度拉糖肽在國內(nèi)上市，2020年國家醫(yī)療保障局通過談判促使度拉糖肽大幅降價，并進(jìn)入醫(yī)保報銷目錄。該藥具有與人類同源性高、免疫源性低[3]、半衰期超長、注射簡單方便、患者用藥依從性高和肝腎功能不全無需調(diào)整劑量的優(yōu)點。目前研究發(fā)現(xiàn),度拉糖肽除具有降糖作用外，還有減輕體重、降壓、心血管保護(hù)和腎臟保護(hù)作用[4-6]，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但其上市時間不足5年，且患者需要終身使用，當(dāng)前藥物安全性數(shù)據(jù)較少，因此,加強(qiáng)新藥上市后的安全性監(jiān)測與評價具有重要意義。

數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)目前被逐漸應(yīng)用于藥物不良反應(yīng)監(jiān)測領(lǐng)域，可發(fā)掘出新的、罕見、嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)信號，為評估藥物風(fēng)險提供參考。本研究擬利用美國FDA不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system,FAERS)的公共數(shù)據(jù)，探索度拉糖肽可疑的ADR信號，并分析其危險因素，旨在為臨床合理使用度拉糖肽提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與處理 FAERS為全球免費公開的數(shù)據(jù)庫，由各個國家的醫(yī)生、藥師、廠商等自愿呈報，數(shù)據(jù)量大，信息豐富，每季度更新一次，現(xiàn)FDA廣泛用于藥品上市后安全性監(jiān)測和再評價的重要信息來源。度拉糖肽為2014年上市，故本研究提取2014年第1季度至2021年第2季度的數(shù)據(jù)，剔除非藥物及重復(fù)報告，獲得藥物ADR報告總數(shù)。然后以度拉糖肽通用名“Dulaglutide”為關(guān)鍵詞，篩選首要懷疑藥物(Primary suspect，PS)作為度拉糖肽報告的分析對象。合并相同首選術(shù)語(Preferred term，PT)的報告，不良事件分類描述按照MedDRA系統(tǒng)器官分類(System organ class，SOC)[7]。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘

1.2.1 檢測方法 本研究利用國內(nèi)外廣泛使用的比值失衡分析法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘[8]。目前有4種方法：頻數(shù)法包括報告比值法(Reporting odds ratio,ROR)和比例報告比(Proportional reporting ratio,PRR)，貝葉斯法包括貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)和伽馬泊松縮減法(The gamma poisson shrinker,GPS)。頻數(shù)法計算簡單，靈敏度高，但特異度低[9]。貝葉斯法計算復(fù)雜，靈敏度一般，但特異度高，信號穩(wěn)定[10]。為了盡量降低單獨使用一種算法引起的結(jié)果偏倚，本論文采用ROR和BCPNN 2種方法相結(jié)合，形成互補(bǔ)，對度拉糖肽進(jìn)行ADR信號挖掘及評價，計算方法見表1。ROR法以報告例數(shù)≥3、ROR的 95%置信區(qū)間(Confidence interval,CI)下限>1為檢出信號；BCPNN法以報告例數(shù)≥3，信息成分(Information component,IC)的95%CI下限>0 為檢出信號。當(dāng)2種算法均呈陽性，則判斷為可疑ADR信號。

表1 2種檢測方法的計算公式

1.2.2 分析方法 結(jié)合本次ADR信號挖掘結(jié)果，統(tǒng)計和整理ADR信號對應(yīng)的患者數(shù)據(jù)，以其性別、年齡、用藥劑量作為影響因素(排除信息不完整的報告)，利用SPSS 23.0軟件進(jìn)行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ROR和BCPNN法信號挖掘結(jié)果 經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗，2014年第1季度至2021年第2季度共納入分析5 729 311份ADR報告，其中25 523份為首要懷疑度拉糖肽的ADR報告。最終使用ROR和BCPNN法同時挖掘出95個可疑的度拉糖肽安全警戒信號。2種檢測方法信號強(qiáng)度排名前50位PT及ADR頻數(shù)結(jié)果見表2。從表2可見，2種方法排名前50位的PT重合度達(dá)84%，一致性良好。

表2 度拉糖肽信號強(qiáng)度排名前50位PT及ADR頻數(shù)

2.2 ADR信號SOC分類結(jié)果及與說明書對比 將上述95個信號按MedDRA累及系統(tǒng)/器官進(jìn)行分類，度拉糖肽相關(guān)的ADR信號共涉及11個系統(tǒng)分類，見表3。其中胃腸系統(tǒng)ADR頻數(shù)占比最高，其次是給藥部位各種反應(yīng)和代謝及營養(yǎng)類疾病。說明書中未提及的新的ADR信號有26個，也集中在胃腸系統(tǒng)。

表3 度拉糖肽安全警戒信號累及系統(tǒng)/器官

2.3 胃腸系統(tǒng)ADR單因素分析結(jié)果 胃腸系統(tǒng)ADR信號強(qiáng)，報告數(shù)最多，本研究重點分析度拉糖肽相關(guān)的胃腸系統(tǒng)ADR的影響因素。排除其中任一信息不完整的報告，共納入5 860例?？ǚ綑z驗結(jié)果如表4所示，患者年齡、性別和給藥劑量對胃腸系統(tǒng)ADR的影響均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，使用度拉糖肽后，發(fā)生胃腸ADR的女性多于男性，年齡以60歲以上居多，給藥劑量多為0.75 mg/周。

表4 度拉糖肽ADR影響因素比較結(jié)果

2.4 度拉糖肽致嚴(yán)重ADR情況 度拉糖肽致嚴(yán)重ADR的報告共計2 065例，占比8.09%，以導(dǎo)致住院或住院時間延長最多，293例(14.18%)患者最終死亡。見表5。

表5 度拉糖肽致嚴(yán)重ADR匯總

3 討論

我國《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》規(guī)定，進(jìn)口藥品自首次在國內(nèi)上市5年內(nèi)，應(yīng)監(jiān)測該藥可能引起的所有可疑ADR。度拉糖肽在國內(nèi)于2019年上市，持續(xù)監(jiān)測其ADR信號，有助于識別和評估藥品風(fēng)險及潛在危害。

3.1 常見ADR信號評價 度拉糖肽ADR累及系統(tǒng)/器官中，ADR報告頻次和信號數(shù)量最多的是胃腸系統(tǒng)，與藥品說明書描述一致，胃腸道反應(yīng)是其最常見的不良反應(yīng)。本次的挖掘結(jié)果顯示，噯氣、胃排空障礙、吞咽障礙、口臭、味覺障礙、傾倒綜合征等信號在說明書中未提及，提醒臨床如果11患者使用度拉糖肽期間出現(xiàn)類似反應(yīng)，可及時采取干預(yù)措施。而胰腺損傷、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤、胰腺癌、胰腺腫塊等胰腺相關(guān)ADR信號，說明書中也未描述，目前并沒有直接證據(jù)表明GLP-1與人類胰腺炎、胰腺癌之間存在因果關(guān)系[11]。最近兩項薈萃分析均未發(fā)現(xiàn)GLP-1可增加胰腺相關(guān)疾病風(fēng)險的證據(jù)[12]。出于臨床用藥安全的考慮，如果懷疑發(fā)生了胰腺相關(guān)疾病，應(yīng)立即停用度拉糖肽。

此外，性別、年齡和給藥劑量均是引起胃腸系統(tǒng)ADR的顯著影響因素，女性的發(fā)生率高于男性，年齡多在60歲以上，給藥劑量以0.75 mg/周居多。分析可能與60歲以上的老年人群糖尿病患病率逐年上升有關(guān)[13]；另有研究者發(fā)現(xiàn)，患者在使用度拉糖肽后，胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率與給藥劑量呈正相關(guān)[14]。因此，在度拉糖肽臨床應(yīng)用過程中，中老年女性患者更應(yīng)關(guān)注胃腸系統(tǒng)ADR的發(fā)生情況，小劑量起始可能改善患者的胃腸道反應(yīng)。

度拉糖肽注射筆是隱形針頭，無需安裝、自動注射、操作容易，無需處理針頭，可減少患者注射部位不適感[15]。但本研究仍挖掘到24個注射部位ADR信號，強(qiáng)度較高。發(fā)生注射部位反應(yīng)可能與患者注射技術(shù)和注射部位等有關(guān)[16]，建議可通過更換注射部位、指導(dǎo)患者正確使用度拉糖肽注射裝置來減少該類不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 其他說明書中未提及ADR信號分析 在代謝及營養(yǎng)類系統(tǒng)方面，口渴減少、超重、血三酰甘油升高、糖尿病酮癥酸中毒未在說明書中描述。2019年6月英國警示GLP-1受體激動劑與胰島素聯(lián)用致糖尿病酮癥酸中毒風(fēng)險，文中提及已有與度拉糖肽相關(guān)的嚴(yán)重且危及生命的糖尿病酮癥酸中毒病例報告。因此，建議當(dāng)啟動度拉糖肽治療且減少胰島素劑量時，推薦采用階梯式方法，患者必須自我監(jiān)測血糖，以防血糖控制不佳。臨床已證實度拉糖肽可減輕體重，可降低三酰甘油[17]，因此超重和血三酰甘油升高可能為假陽性信號。

糖尿病性視網(wǎng)膜病變和視力障礙也是新的ADR信號，目前無度拉糖肽致眼部疾病的文獻(xiàn)評估。研究者發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白的迅速降低與糖尿病性視網(wǎng)膜病變的早期惡化有關(guān)[18]，因此，相關(guān)指南建議所有2型糖尿病患者，每1～2年進(jìn)行1次眼科檢查。

甲狀腺疾病相關(guān)ADR信號血降鈣素升高，說明書中也未提及，目前并無大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明度拉糖肽與甲狀腺疾病有顯著關(guān)系[19]，使用該藥過程中可監(jiān)測患者血降鈣素水平，必要時復(fù)查甲狀腺彩超。其他新的安全警戒信號如脾淤血、糖尿病性肌萎縮、進(jìn)食障礙癥等，未有臨床研究報道，臨床應(yīng)用中應(yīng)引起高度關(guān)注，并需要進(jìn)一步長期臨床驗證。

4 小結(jié)

本研究基于FAERS真實世界數(shù)據(jù)填補(bǔ)了度拉糖肽安全警戒信號研究的空白，對挖掘出的ADR信號進(jìn)行系統(tǒng)的分析評價，為其臨床安全用藥提供一定參考依據(jù)。隨著度拉糖肽藥品費用下降，其可及性增加，有關(guān)其不良反應(yīng)報道也逐漸增多。本研究發(fā)現(xiàn)度拉糖肽致嚴(yán)重ADR占比達(dá)8.09%。由此可見，臨床應(yīng)引起高度重視，持續(xù)做好度拉糖肽上市后的藥品再評價。